SPIRIVA RESPIMAT

BOEHRINGER

tiotrópio

Anticolinérgico. Broncodilatador.

Apresentações.

Solução para inalação: frasco com 4 ml (corresponde a 60 doses ou 60 puffs que equivale a 1 mês de tratamento) acompanhado do inalador Respimat.
INALAÇÃO POR VIA ORAL.
USO ADULTO.

Composição.

A dose liberada é de 2,5 mcg de tiotrópio por puff (2 puffs por posologia diária), correspondentes a 3,124 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado.
Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, água purificada, ácido clorídrico para ajuste de pH.

Indicações.

SPIRIVA RESPIMAT é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC - incluindo bronquite crônica e enfisema), para o tratamento da dispnéia associada, melhora do comprometimento da qualidade de vida da DPOC e redução das exacerbações.

Resultados de eficácia.

O programa de fase III incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 12 semanas e dois estudos de 4 semanas randomizados, duplos-cegos, em 2901 pacientes com DPOC (1038 deles recebendo a dose de 5 mg de tiotrópio). O programa de 1 ano consistiu de dois estudos controlados com placebo. Os dois estudos de 12 semanas foram ambos ativos (ipratrópio) e controlado com placebo. Os seis estudos incluíram mensurações da função pulmonar. Além disto, os dois estudos de 1 ano incluíram medidas de desfechos de saúde: medidas da intensidade da dispnéia, qualidade de vida relacionada à saúde e efeito nas exacerbações.
Nesses estudos, SPIRIVA RESPIMAT administrado uma vez ao dia promoveu melhora significante da função pulmonar (volume expiratório forçado em um segundo e capacidade vital forçada) dentro de 30 minutos após a primeira dose, comparativamente ao placebo. A melhora da função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado de equilíbrio.
O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido em uma semana. SPIRIVA RESPIMAT melhorou de forma significante as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PEFR) conforme a avaliação por registros diários do paciente. O uso de SPIRIVA RESPIMAT resultou em redução do uso de broncodilatador de resgate em comparação com o placebo.
Os efeitos broncodilatadores de SPIRIVA RESPIMAT foram mantidos durante o período de 48 semanas da administração sem qualquer evidência de desenvolvimento de tolerância.

* Média ajustada por centro, condição de tabagismo e efeito basal. Um total de, respectivamente, 545 e 434 pacientes nos grupos SPIRIVA e placebo, concluíram as avaliações no dia 337. Os dados dos demais pacientes foram imputados utilizando a metodologia de considerar a última observação ou a menos favorável obtida no estudo.

Respectivamente um total de 155, 142 e 152 pacientes nos grupos SPIRIVA, ATROVENT MDI e placebo, concluíram os exames do Dia 85. Os dados para os demais pacientes foram imputados considerando a última observação ou a menos favorável obtida.

* Médias ajustadas por centro, paciente (em cada centro), período e efeito basal. Os dados para os pacientes que descontinuarem previamente do estudo foram imputados utilizando a metodologia de última observação ou da menos favorável. Os pacientes que concluíram os estudos receberam os três tratamentos.
Uma análise combinada de dois estudos randomizados, controlados com placebo, cruzados, demonstraram que a resposta broncodilatadora de SPIRIVA RESPIMAT (5 mg) foi numericamente superior à obtida com a inalação de Spiriva HandiHaler (18 mg) em pó após 4 semanas do período de tratamento.
Foram demonstrados os seguintes efeitos de desfechos de saúde nos dois estudos de longo prazo, com 1 ano de duração:
(a) SPIRIVA RESPIMAT melhorou de forma significante a dispnéia (segundo avaliação feita com uso do Índice Transicional de Dispnéia). Foi mantida melhora durante todo período de tratamento.
(b) A avaliação da Qualidade de Vida dos pacientes (avaliada utilizando o Questionário Respiratório St. George) mostrou que SPIRIVA RESPIMAT teve efeito positivo nos impactos psicossociais da DPOC, nas atividades afetadas pela DPOC, e no desconforto devido aos sintomas de DPOC. A melhora no índice médio global entre SPIRIVA RESPIMAT comparativamente ao placebo ao final dos dois estudos de 1 ano foi estatisticamente significante e mantido durante todo período de tratamento.
(c) SPIRIVA RESPIMAT reduziu de forma significante o número de exacerbações de DPOC e retardou o tempo até a primeira exacerbação de DPOC.
Em um estudo clínico de um ano, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, 1939 pacientes portadores de DPOC receberam SPIRIVA RESPIMAT e 1953 receberam placebo. Durante o estudo, os pacientes puderam utilizar todas as medicações respiratórias (isto é, beta-agonistas de longa duração e corticosteróides inalatórios) com exceção de anticolinérgios inalatórios. O tratamento com SPIRIVA RESPIMAT resultou em uma redução do risco de exacerbação de DPOC de 31% (IC95%: 23% a 37%; p < 0,0001), uma redução de 27% no risco de hospitalizações por exacerbação de DPOC (IC95%: 10% a 41%; p=0,003), 21% menos exacerbações de DPOC (IC95%: 13% a 28%; p < 0,0001) e 19% menos hospitalizações associadas às exacerbações de DPOC IC(95%: 7% a 30%; p=0,004) em comparação ao placebo.

Caract. farmacológicas.

O brometo de tiotrópio é um agente específico antimuscarínico de longa ação, tipo de medicamento que na prática médica é freqüentemente referido como anticolinérgico. Tem afinidade similar pelos subtipos de receptores muscarínicos M₁ a M₅. Nas vias aéreas, a inibição dos receptores M₃ do músculo liso resulta em relaxamento. A natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada em estudos de receptores de origem humana e animal e em preparações de órgãos. Nos estudos pré-clínicos in vitro assim como em estudos in vivo, os efeitos broncoprotetores foram dependentes da dose e duraram por mais de 24 horas. O efeito de longa duração é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos receptores M₃, apresentando uma meia-vida de dissociação significantemente mais longa do que a observada com ipratrópio. Como um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente seletivo para o brônquio quando administrado por inalação, demonstrando uma faixa terapêutica aceitável antes de dar origem a efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M₂ é mais rápida do que do M₃, o que em estudos funcionais in vitro levou à seletividade (cineticamente controlada) do subtipo de receptor M₃ em relação ao M₂. A elevada potência e baixa dissociação do receptor encontra seu correspondente clínico em uma significante e duradoura broncodilatação em pacientes com DPOC.
A broncodilatação que ocorre após inalação de tiotrópio é primariamente um efeito local (nas vias aéreas) e não um efeito sistêmico.
Farmacocinética
O brometo de tiotrópio é um composto de amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O brometo de tiotrópio está disponível como solução para inalação administrada com o inalador Respimat. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para tratamento.
Absorção: após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. A partir da estrutura química do produto (uma amônia quaternária) espera-se que o brometo de tiotrópio seja pouco absorvido a partir do trato gastrintestinal. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de tiotrópio pelas mesmas razões. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade de 2-3%. As concentrações plasmáticas máximas de brometo de tiotrópio foram observadas 5 minutos após a inalação.
Distribuição: A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas, e demonstra um volume de distribuição de 32 l/kg. No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos do brometo de tiotrópio em pacientes com DPOC foram de 10,5 - 11,7 pg/ml quando medidos 10 minutos após a administração de uma dose de 5 mg aplicada por meio do inalador Respimat e diminuíram rapidamente de modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas de vale no estado de equilíbrio foram de 1,49-1,68 pg/ml. As concentrações locais nos pulmões não são conhecidas, mas a forma de administração sugere concentrações substancialmente mais altas nos pulmões. Foi demonstrado em estudos realizados em ratos que o brometo de tiotrópio não ultrapassa a barreira hemato-encefálica em extensão relevante.
Biotransformação: A extensão da biotransformação é pequena. Isto se evidencia na excreção urinária de 74% de substância inalterada após administração intravenosa a voluntários saudáveis jovens. O brometo de tiotrópio, um éster, é clivado de forma não enzimática para álcool N-metilescopina e ácido dietienilglicólico, ambos não ligantes a receptores muscarínicos.
Experimentações in vitro com microssomos hepáticos e hepatócitos humanos sugerem que algo mais da medicação é metabolizada ( < 20% da dose após administração endovenosa) por oxidação dependente do citocromo P450 e subseqüentemente sofre conjugação glutatiônica para uma variedade de metabólitos fase II. Esta via enzimática pode ser inibida por inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, quinidina, cetoconazol e gestodeno. Assim, CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica que é responsável pela eliminação da menor parte da dose. O brometo de tiotrópio, mesmo em concentrações supraterapêuticas, não inibe as isoenzimas do citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A em microssomos hepáticos humanos.
Eliminação: A meia-vida terminal de eliminação do tiotrópio está entre 5 e 6 dias após a inalação. O clearance total foi de 880 ml/min após uma administração endovenosa em voluntários saudáveis jovens, com uma variabilidade interindivíduos de 22%. A administração endovenosa de brometo de tiotrópio é principalmente excretada de forma inalterada na urina (74%). Após inalação da solução, a excreção urinária é de 20,1 a 29,4% da dose, sendo o restante principalmente medicação não absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes. O clearance renal de brometo de tiotrópio excede o clearance de creatinina, indicando secreção para a urina. Após inalação crônica uma vez ao dia por pacientes com DPOC, a farmacocinética do estado de equilíbrio foi alcançada no dia 7, sem acúmulo a partir de então.
Linearidade/não linearidade: O brometo de tiotrópio apresenta uma farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica após administração endovenosa, inalação de pó seco e inalação da solução.
Pacientes idosos: Como seria esperado com medicações de excreção predominantemente renal, a idade avançada se associou com diminuição do clearance renal de brometo de tiotrópio (326 ml/min em pacientes com DPOC < 58 anos para 163 ml/min em pacientes com DPOC > 70 anos) o que pode ser explicado pelo declínio da função renal. A excreção do brometo de tiotrópio na urina após a inalação diminuiu de 14% (voluntários saudáveis jovens) para cerca de 7% (pacientes com DPOC), entretanto, as concentrações plasmáticas não mudaram de forma significante com o aumento da idade dos pacientes de DPOC quando comparado à variabilidade inter e intra-individual (43% de aumento da AUC_0-4 após inalação de pó seco).
Pacientes com comprometimento renal:
Assim como acontece com outras medicações que passam por excreção predominantemente renal, a insuficiência renal associou-se a aumento das concentrações plasmáticas da medicação e diminuição do clearance renal após tanto infusão endovenosa quanto inalação de pó seco. A insuficiência renal leve (CL_CR 50-80 ml/min), que é freqüentemente observada em pacientes idosos, aumentou ligeiramente as concentrações plasmáticas de brometo de tiotrópio (39% de aumento na AUC_0-4h após infusão endovenosa). Em pacientes com DPOC e insuficiência renal moderada a grave (CL_CR < 50 ml/min), a administração endovenosa de brometo de tiotrópio resultou em duplicação das concentrações plasmáticas (82% de aumento da AUC_0-4h), que foi confirmada por concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.
Pacientes com comprometimento hepático:
Não se espera que a insuficiência hepática tenha uma influência relevante na farmacocinética do brometo de tiotrópio. O brometo de tiotrópio é predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários saudáveis jovens) e clivagem simples não enzimática do éster a produto inativo.

Contraindicações.

SPIRIVA RESPIMAT é contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados, p.ex. ipratrópio ou oxitrópio, ou a qualquer componente que faça parte da sua formulação.
O uso de Spiriva Respimat não foi estudado em crianças devido ao perfil da doença.

Advertências e precauções.

SPIRIVA RESPIMAT é um broncodilatador de manutenção para uso uma vez ao dia, e não deve ser utilizado para o tratamento inicial de episódios agudos de broncoespasmo, isto é, como tratamento de resgate.
Após a administração de SPIRIVA RESPIMAT solução para inalação podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata.
Da mesma forma que com outros medicamentos semelhantes, SPIRIVA RESPIMAT deve ser utilizado com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia da próstata ou obstrução do colo da bexiga.
Medicamentos inalatórios podem provocar o aparecimento de broncoespasmo induzido por inalação.
Em uma análise combinada de três estudos controlados com placebo de duração de 1 ano e de um estudo de duração de 6 meses, com tiotrópio administrado através do inalador RESPIMAT, a taxa de incidência de evento fatal foi de 2,62 casos por 100 pacientes ao ano no grupo com tiotrópio administrado através do RESPIMAT e 1,96 no grupo placebo (taxa de incidência (IC 95%)=1,33 (0,93, 1,92)). O risco aumentado de eventos fatais foi observado em pacientes com já conhecidos distúrbios de condução cardíaca. A contribuição de um distúrbio de condução cardíaca (arritmias) para o desfecho fatal é incerta, e uma relação causal com tiotrópio administrado através do inalador RESPIMAT não foi estabelecida.
Assim como outros medicamentos excretados predominantemente por via renal, a administração de SPIRIVA deve ser acompanhada cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min).
Os pacientes devem ser orientados quanto à administração correta de SPIRIVA RESPIMAT. Deve-se evitar o contato do medicamento com os olhos. Dor ou desconforto nos olhos, visão embaçada, visão com halos ou imagens coloridas em associação com olhos avermelhados decorrentes de congestão conjuntival e edema da córnea podem ser sinais de glaucoma de ângulo fechado. Em caso de aparecimento da combinação de quaisquer destes sintomas, procurar o especialista imediatamente.
Colírios para contrair a pupila, apenas, não são considerados um tratamento eficaz.
Não deve ser utilizado mais do que uma dosagem posológica diária recomendada (ou seja, dois puffs um na seqüência do outro).
O frasco de SPIRIVA deve ser usado somente com o inalador RESPIMAT que acompanha o produto.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos relativos a efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. A ocorrência de tontura ou visão embaçada pode influenciar na habilidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez e lactação
Não há disponibilidade de dados clínicos sobre pacientes expostas a SPIRIVA durante a gravidez. Os estudos pré-clínicos não indicam efeitos perigosos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, durante o parto ou no desenvolvimento pós-natal.
Não há dados clínicos disponíveis sobre mulheres lactantes expostas ao tiotrópio. Com base em estudos realizados em lactação de roedores, uma pequena quantidade de tiotrópio é excretada pelo leite materno. Portanto, SPIRIVA RESPIMAT não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou lactantes, a menos que os benefícios previstos superem os possíveis riscos para o lactente.
O brometo de tiotrópio está classificado na categoria de risco C em relação ao uso durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO.
Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com idade acima de 65 anos, desde que sigam corretamente as precauções e a orientação médica.
Normalmente não ocorre DPOC em crianças. A segurança e eficácia de SPIRIVA em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Interações medicamentosas.

Embora não tenham sido realizados estudos formais de interação medicamentosa, o brometo de tiotrópio tem sido utilizado concomitantemente com outras medicações comumente utilizadas no tratamento da DPOC, inclusive broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas e esteróides orais e inalatórios, sem evidências clínicas de interações medicamentosas.
A administração crônica de brometo de tiotrópio com outras medicações anticolinérgicas não foi estudada. Portanto, não é recomendada a administração crônica de outras medicações anticolinérgicas com SPIRIVA RESPIMAT.

Cuidados de armazenamento.

Manter o medicamento em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Descartar após 3 meses da inserção do frasco no inalador RESPIMAT.

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Vide descrição em INFORMAÇÕES AO PACIENTE no item MODO DE USO.
POSOLOGIA
A posologia diária recomendada de SPIRIVA RESPIMAT é a inalação de duas doses (puffs) uma vez ao dia pelo inalador RESPIMAT, no mesmo horário do dia.
Pacientes idosos podem utilizar SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada.
Pacientes com função renal comprometida podem utilizar SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada. Entretanto, assim como com outros medicamentos excretados predominantemente por via renal, o uso de SPIRIVA RESPIMAT deve ser acompanhado cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal.
Pacientes com função hepática comprometida podem utilizar SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada.
Normalmente não ocorre DPOC em crianças. A segurança e eficácia de SPIRIVA em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Conduta em caso de esquecimento de dose
Se o paciente não tomar uma dose, não deve dobrá-la no dia seguinte de modo a compensar a dose omitida, e sim tomar SPIRIVA RESPIMAT no próximo dia na dose e horários habituais.

Reações adversas.

Muitos dos efeitos indesejáveis podem ser atribuídos às propriedades anticolinérgicas de SPIRIVA RESPIMAT.
Foram identificadas reações adversas medicamentosas a partir dos dados obtidos em estudos clínicos e de relatos espontâneos obtidos após aprovação do uso do medicamento.
A base de dados de estudos clínicos inclui 2.802 pacientes tratados com tiotrópio provenientes de cinco estudos controlados por placebo em períodos de tratamento que variam entre doze semanas e um ano, contribuindo com 2.248 pessoas por ano de exposição ao tiotrópio.
Reações adversas comuns (≥ 1:100 < 1:10)
Distúrbios gastrintestinais: Boca seca, em geral leve.
Reações adversas incomuns (≥ 1:1000 < 1:100)
Distúrbios do Sistema Nervoso: tontura;
Distúrbios do coração: fibrilação atrial, palpitações, taquicardia supraventricular, taquicardia;
Distúrbios respiratórios: disfonia, tosse, faringite, epistaxe;
Distúrbios gastrintestinais: Candidíase orofaríngea, disfagia, constipação;
Alterações do tecido subcutâneo e da pele e distúrbios do sistema imune: prurido, rash;
Distúrbio dos rins e urinários: disúria e retenção urinária (geralmente em homens com fatores predisponentes).
Reações adversas raras (≥ 1:10000 < 1:1000)
Distúrbio dos olhos: pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, visão embaçada;
Distúrbios respiratórios: broncoespasmo, laringite;
Distúrbios gastrintestinais: doença de refluxo gastresofágico (dispepsia), gengivite, glossite e estomatite;
Alterações do tecido subcutâneo e da pele e distúrbios do sistema imune: edema angioneurótico, urticária, infecção e úlcera de pele, pele seca;
Distúrbio dos rins e urinários: infecção do trato urinário.
Freqüência desconhecida
Distúrbios do metabolismo e nutrição: desidratação;
Distúrbios do Sistema Nervoso: insônia;
Distúrbios respiratórios: sinusite;
Distúrbios gastrintestinais: obstrução intestinal inclusive íleo paralítico;
Alterações do tecido subcutâneo e da pele e distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade (inclusive reações imediatas);
Distúrbios do tecido muscoesquelético e conectivo: edema articular.

Superdose.

Doses elevadas de SPIRIVA RESPIMAT podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos.
Não foram observados eventos adversos relevantes, além de boca e garganta seca ou mucosa nasal seca, de forma dependente da dose [10-40 mg ao dia], após 14 dias de administração de inalação de até 40 mg de tiotrópio em sujeitos saudáveis com exceção de uma acentuada redução do fluxo salivar a partir do dia 7. Não foram observados efeitos indesejáveis significantes em seis estudos de longo prazo em pacientes com DPOC quando a dose de 10 mg de solução inalatória de tiotrópio foram administradas por 4-48 semanas.
É improvável intoxicação aguda por ingestão oral inadvertida de solução de tiotrópio para inalação a partir do frasco, devido à baixa biodisponibilidade oral.

Dizeres legais.

MS-1.0367.0137
Para sua segurança, mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.
Venda sob prescrição médica.