RUSOVAS
BRACE PHARMA
rosuvastatina
Hipocolesterolemiante.
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.
Apresentações.
Comprimido revestido de 5 mg. Embalagem contendo 10, 30, 60, 100** e 200* unidades.
Comprimido revestido de 10 mg e 20 mg. Embalagem contendo 10, 20, 30, 60, 90* e 100** unidades.
Comprimido revestido de 40 mg. Embalagem contendo 5, 10, 30, 60, 90, 100** e 200* unidades.
*Embalagem fracionável
**Embalagem hospitalar
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide "indicações")
Composição.
Cada comprimido revestido de 5 mg contém: rosuvastatina cálcica* 5,20 mg, excipiente** q.s.p. 1 com rev
*equivalente a 5 mg de rosuvastatina.
**fosfato de sódio dibásico, celulose microcristalina, crospovidona, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
Cada comprimido revestido de 10 mg contém: rosuvastatina cálcica* 10,40 mg, excipiente** q.s.p. 1 com rev
*equivalente a 10 mg de rosuvastatina.
**fosfato de sódio dibásico, celulose microcristalina, crospovidona, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
Cada comprimido revestido de 20 mg contém: rosuvastatina cálcica* 20,80 mg, excipiente** q.s.p. 1 com rev
*equivalente a 20 mg de rosuvastatina.
**fosfato de sódio dibásico, celulose microcristalina, crospovidona, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
Cada comprimido revestido de 40 mg contém: rosuvastatina cálcica* 41,60 mg, excipiente** q.s.p. 1 com rev *equivalente a 40 mg de rosuvastatina.
** celulose microcristalina, crospovidona, fosfato de sódio dibásico, lactose monoidratada, estearato de magnésio, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, hipromelose e macrogol.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
RUSOVAS® deve ser usado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia rosuvastatina cálcica é indicada para:
- Redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados; aumento do HDL- colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb). A rosuvastatina cálcica também diminui ApoB, não-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, e as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I e aumenta ApoA-I nestas populações.
- Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV).
- Redução do colesterol total e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios (por ex.: aférese de LDL), se tais tratamentos não forem suficientes.
- Retardamento ou redução da progressão da aterosclerose.
Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade.
A rosuvastatina cálcica é indicado para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A rosuvastatina cálcica reduz os níveis elevados de LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides e aumenta o HDL- colesterol. Também reduz a ApoB, o não-HDL-C, o VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (vide Tabelas 1 e 2) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).
A rosuvastatina cálcica reduz ainda as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C).
Uma resposta terapêutica à rosuvastatina cálcica é evidente em 1 semana após o início da terapia e 90% da resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em até 4 semanas e mantida após esse período (Brown W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044- 51).
Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes tratados com rosuvastatina cálcica.
Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, 435 indivíduos foram tratados com rosuvastatina cálcica de 20 mg a 80 mg em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as doses de rosuvastatina cálcica mostraram um efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o LDL-C foi reduzido em 53% (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta a rosuvastatina cálcica 20-40 mg titulado em um intervalo de 6 semanas. Na população geral, a redução média de LDL-C foi de 22%. Nos 27 pacientes com redução de no mínimo 15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a redução média de LDL-C foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13 pacientes com uma redução de LDL-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou tiveram um aumento de LDL-C (Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs 435).
No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da aterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo- controlado, 984 indivíduos com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham < 10% acima de 10 anos) e com LDL-C médio de 154,5 mg/dL, mas com aterosclerose subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima-média das artérias carótidas), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40 mg ou placebo por 2 anos.
A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida comparada com placebo. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da artéria carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados com placebo foi -0,0145 mm/ano (IC 95% - 0,0196, -0,0093; p < 0,0001). A mudança a partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014 mm/ano (IC 95% -0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p=0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo (+0,0131 mm/ano; IC 95% 0,0087, 0,0174; p < 0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex.: regressão) comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo (p=0,0002). A rosuvastatina 40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança estabelecido para rosuvastatina.
A rosuvastatina cálcica é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28), independentemente de raça, sexo ou idade (Martin P et al. J Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116- 21), e em populações especiais como diabéticos (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Blasetto JW et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C- 10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1): A165, Abs 631) ou pacientes com hipercolesterolemia familiar (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os efeitos da rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular), os pacientes tratados com rosuvastatina cálcica 40 mg tiveram uma regressão significativa da aterosclerose para todas as três medidas de ultrassom intravascular (IVUS) avaliadas. No estudo ASTEROID, os pacientes tratados com rosuvastatina cálcica atingiram o nível mais baixo de LDL-C (- 53%) e os maiores níveis do HDL-C (+ 15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual rosuvastatina cálcica pode reduzir a formação e regredir a placa de ateroma (Nissen Steven E et al. Jama 2006; 295: E1-10).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia
Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12 semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose de rosuvastatina, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo diariamente por 12 semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas. Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente.
A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.
No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo 20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL-C menor que 110 mg/dL (2,8 mmol/L).
Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi detectado (vide "Advertências e Precauções").
A rosuvastatina também foi avaliada em um estudo aberto, titulação para dose-alvo em 198 crianças de 6 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (88 do sexo masculino e 110 do sexo feminino. Estágio Tanner < II-V). A dose inicial para todos os pacientes foi de 5 mg de rosuvastatina uma vez ao dia. Pacientes de 6 a 9 anos de idade (n=64) podiam titular uma dose máxima de 10 mg uma vez ao dia e pacientes de 10 a 17 anos de idade (n=134) uma dose máxima de 20 mg uma vez ao dia (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).
Após o tratamento, 74 dos 197 pacientes (37,6%) nesse estudo atingiram a meta de LDL-C de menos de 110 mg/dL (2,8 mmol/L). Todos os grupos etários demonstraram reduções estatisticamente significativas no LDL-C comparando aos dados iniciais (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).
A rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg também alcançaram alterações médias estatisticamente significativas a partir dos dados iniciais para os lipídeos secundários e lipoproteínas variáveis a seguir: HDL-C, TC, não-HDL-C, LDL- C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB,
ApoB/ApoA-1. Cada uma dessas mudanças foi na direção de melhoria de comportamento dos lipídeos e foi mantida por mais de 2 anos (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).
Nenhum efeito no crescimento e na maturação sexual foi detectado após 24 meses de tratamento (Kusters DM et al. Journal of Clinical Lipodology 2013;7(5):408-413).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides. A lipoproteína de baixa densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.
A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras: ela aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo do LDL, e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL.
A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol).
O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL-C e TG altos e HDL-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL-C e TG ou do aumento do HDL-C sobre as taxas de mortalidade e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à redução da razão ApoB/ApoA-I.
Propriedades Farmacocinéticas
A rosuvastatina cálcica é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia- vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida.
A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local primário da síntese de colesterol e da depuração de LDL-C.
Aproximadamente 90% da rosuvastatina ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N- desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina.
Populações especiais
Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina em adultos A exposição em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar aparenta ser similar ou menor que em adultos com dislipidemia.
Raça: estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.
Insuficiência renal: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.
Insuficiência hepática: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.
Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas detectadas em animais com níveis de exposição semelhantes aos níveis clínicos foram as seguintes: Em estudos de toxicidade de dose repetida, alterações histopatológicas no fígado, provavelmente devido à ação farmacológica da rosuvastatina, foram observadas em camundongos e ratos, e em menor grau com efeitos na vesícula biliar em cães, mas não em macacos.
A administração oral diária de 0, 20, 60 e 200 mg/kg/dia durante 13 semanas em camundongos da linhagem B6C3F1 (10 machos e 10 fêmeas por grupo experimental) resultou em aumento do peso do fígado (≥ 60 mg/kg/dia) e hipertrofia centrolobular hepática (≥ 60 mg/kg/dia em machos, 200 mg/kg/dia em fêmeas). A exposição plasmática no Nível Sem Efeito Observado (NOEL) foi de 0,7 (machos) e 1,5 (fêmeas) vez a exposição humana na dose máxima recomendada de 40 mg.
A administração oral diária de 0, 2, 6 e 20 mg/kg/dia por 6 meses em ratos da linhagem Sprague Dawley (20 machos e 20 fêmeas por grupo experimental) resultou em aumento reversível do peso do fígado em fêmeas, hipertrofia e aumento da degeneração gordurosa dos hepatócitos perilobulares, fibrose perilobular e focos de alterações celulares em um ou ambos os sexos na dose de 20 mg/kg/dia. A exposição plasmática no Nível Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL) foi de 0,7 vez a exposição humana na dose máxima recomendada de 40 mg.
A administração oral diária de 0, 1, 3 ou 6 mg/kg/dia durante 12 meses em cães da raça Beagle (4 machos e 4 fêmeas por grupo experimental) resultou em hemorragia discreta e reversível da lâmina própria da mucosa na dose de 6 mg/kg/dia. A exposição plasmática no NOAEL foi 3 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada de 40 mg.
4. CONTRAINDICAÇÕES
RUSOVAS® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à rosuvastatina cálcica ou aos outros componentes da fórmula.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Fígado
Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, rosuvastatina cálcica deve ser usada com cautela em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma história de doença hepática.
Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do início, 12 semanas após o início, no caso de qualquer elevação de dose e periodicamente, conforme indicado clinicamente.
Sistema musculoesquelético
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos musculoesqueléticos, como mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes tratados com rosuvastatina. Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência de rabdomiólise no uso pós- comercialização é maior com as doses mais altas administradas. Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK) medidos. O tratamento com rosuvastatina cálcica deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem notadamente elevados ( > 10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.
Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatinoquinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.
Estatinas podem, em casos raros, induzir ou agravar miastenia gravis ou miastenia ocular (vide seção 9. Reações Adversas), incluindo relatos de recorrência quando a mesma ou uma diferente estatina for administrada. A rosuvastatina cálcica deve ser usada com cautela em pacientes com essas condições e deve ser descontinuada se elas forem induzidas ou agravadas.
Nos estudos com rosuvastatina cálcica não houve evidência de aumento de efeitos musculoesqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia. Entretanto, foi observado um aumento da incidência de miosite e miopatia em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos.
A rosuvastatina cálcica deve ser prescrita com precaução em pacientes com fatores de pré- disposição para miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos (vide "6. Interações Medicamentosas" e "3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas").
O uso de rosuvastatina cálcica deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sépsis; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não-controladas).
Diabetes Mellitus
Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c e de glicose sérica e, em alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes, principalmente em pacientes com alto risco de para o desenvolvimento do diabetes mellitus (vide "9. Reações Adversas").
Raça
Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos comparados com pacientes caucasianos (vide "8. Posologia e Modo de Usar" e "3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas").
Crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade
A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de dois anos (vide "3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas"). Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, vide "8. Posologia e Modo de Usar".
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo de rosuvastatina cálcica. A partir do perfil de segurança, não se espera que rosuvastatina cálcica afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Uso durante a gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Gravidez
O uso de rosuvastatina cálcica não é recomendado em mulheres grávidas. A rosuvastatina cálcica deve ser descontinuada assim que a gestação for identificada. Entretanto, a necessidade de terapia contínua e o benefício-risco individual em pacientes com risco muito alto de eventos cardiovasculares devem ser considerados.
Dados publicados sobre o uso de estatinas em mulheres no primeiro trimestre de gravidez não identificaram risco significante de más-formações congênitas graves associado ao medicamento após ajuste estatístico para corrigir potenciais efeitos causados por fatores de confusão como idade materna, diabetes mellitus, hipertensão, obesidade, uso de tabaco e uso de álcool. As limitações do estudo incluem a dependência da codificação médica para definir a presença de uma malformação, a falta de controle para certos fatores de confusão, como o índice de massa corporal, o uso de dispensação de prescrição como verificação para o uso da estatina e a falta de informações sobre abortos espontâneos. Devido ao mecanismo de ação de rosuvastatina cálcica, existe um risco potencial de reações adversas no feto.
Lactação
A amamentação é contraindicada durante o tratamento com rosuvastatina cálcica. Dados limitados de relatórios publicados indicam que a rosuvastatina cálcica está presente no leite humano. Em decorrência do mecanismo de ação de rosuvastatina cálcica, existe um risco potencial de reações adversas no lactente. Não há informação disponível sobre os efeitos do medicamento no lactente ou na produção de leite.
Dados em Animais
Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em ratas ou coelhas grávidas, que receberam rosuvastatina por via oral durante o período de organogênese, em doses que resultaram em exposições sistêmicas equivalentes às exposições humanas na dose máxima recomendada para humanos (DMRH) de 40 mg/dia, com base em Área Sob a Curva ASC e superfície corporal (mg/m²), respectivamente.
Em ratas fêmeas (Sprague Dawley, 24 animais por grupo) que receberam 5, 15 e 50 mg/kg/dia de rosuvastatina antes do acasalamento até o dia 7 de gestação, observou-se redução no peso corporal fetal (filhotes fêmeas) e atraso na ossificação com a dose de 50 mg/kg/dia (10 vezes a exposição humana na Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 40 mg/dia com base na ASC).
Em ratas grávidas (Sprague Dawley, 24 animais por grupo, acasalamento em tempo controlado) que receberam 2, 10 e 50 mg/kg/dia de rosuvastatina a partir do dia 7 de gestação até o dia 21 de lactação (desmame), foi observado uma diminuição na sobrevivência dos filhotes com a dose de 50 mg/kg/dia (dose equivalente a 12 vezes a DMRH de 40 mg/dia com base na superfície corporal).
Em coelhas grávidas (Japanese White, 17 animais por grupo) que receberam 0,3, 1 e 3 mg/kg/dia, por via oral, de rosuvastatina a partir do dia 6 até o dia 18 de gestação, observou-se redução na viabilidade fetal e aumento da mortalidade materna com a dose de 3 mg/kg/dia (dose equivalente à DMRH de 40 mg/dia com base na superfície corporal). Também foram observados perda de peso materna, hipoatividade, mortalidade e alterações em órgãos como fígado, vesícula biliar, rins, bexiga, estômago, além de músculos como os intercostais e cardíacos. Toxicidades semelhantes foram observadas em um estudo investigativo realizado em coelhos machos com dose de 5 mg/kg/dia (dose aproximadamente equivalente à DMRH de 40 mg/dia, com base na área de superfície corporal).
A rosuvastatina atravessa a placenta em ratos e coelhos, sendo encontrada no tecido fetal e no líquido amniótico em 3% e 20%, respectivamente, da concentração plasmática materna após uma dose única por gavagem oral de 25 mg/kg de rosuvastatina no dia 16 de gestação em ratos. Em coelhos, a distribuição no tecido fetal foi de 25% da concentração plasmática materna após uma dose única por gavagem oral de 1 mg/kg no dia 18 de gestação.
Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos (Sprague Dawley, sendo 50 machos e 50 fêmeas em cada grupo), foram administradas doses de 2, 20, 60 ou 80 mg/kg/dia de rosuvastatina por gavagem oral, foi observado que a incidência de pólipos estrompais uterinos aumentou significativamente em fêmeas que receberam a dosagem de 80 mg/kg/dia, com uma exposição sistêmica 20 vezes maior que a exposição humana na dose de 40 mg/dia de rosuvastatina com base na ASC. O aumento da incidência de pólipos não foi observado em doses mais baixas.
Em um estudo de carcinogenicidade de 107 semanas em camundongos (B6C3F1, sendo 51 machos e 51 fêmeas em cada grupo), aos quais foram administradas doses de 10, 60 ou 200 mg/kg/dia de rosuvastatina por gavagem oral, foi observada uma incidência aumentada de adenoma/carcinoma hepatocelular na dose de 200 mg/kg/dia, com exposições sistêmicas 20 vezes maiores que a exposição humana na dose de 40 mg/dia com base na ASC. O aumento da incidência de tumores hepatocelulares não foi observado em doses mais baixas.
Mutagenicidade
A rosuvastatina não foi mutagênica ou clastogênica, com ou sem ativação metabólica, no teste de Ames realizado com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, no ensaio de linfoma de camundongo, e no ensaio de mutação cromossômica em células pulmonares de hamster chinês. A rosuvastatina foi negativa no teste de micronúcleo in vivo em camundongos.
Toxicidade Reprodutiva
Em estudos de fertilidade em ratos (Sprague Dawley), que receberam doses de 5, 15 e 50 mg/kg/dia administrada por gavagem oral sendo 24 machos e 24 fêmeas em cada grupo), os machos foram tratados por 9 semanas antes e durante o acasalamento, e as fêmeas foram tratadas 2 semanas antes do acasalamento e durante o acasalamento até o dia 7 de gestação. Nenhum efeito adverso na fertilidade foi observado com a administração de 50 mg/kg/dia (exposições sistêmicas até 10 vezes a exposição humana na dose de 40 mg/dia com base na ASC).
Nos testículos de cães tratados com rosuvastatina a 30 mg/kg/dia por um mês, foram observadas células espermáticas gigantes. Células espermáticas gigantes também foram observadas em macacos após 6 meses de tratamento com rosuvastatina a 30 mg/kg/dia, além de vacuolização do epitélio dos túbulos seminíferos. As exposições em cães foram 20 vezes e, em macacos, 10 vezes a exposição humana na dose de 40 mg/dia com base na superfície corporal.
Oriente seu paciente quanto à quantidade do medicamento que deve ser utilizada, pois o uso acima do recomendado na bula pode causar nefropatia aguda e insuficiência renal.
Atenção: contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Para a concentração de 5 mg, 10 mg e 20 mg
Atenção: Contém lactose (tipo de açúcar) abaixo de 0,25g/comprimido revestido.
Para concentração de 40 mg
Atenção: contém 340,48 mg de lactose (tipo de açúcar)/comprimido revestido.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Informe a seu paciente de que a doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com rosuvastatina para hipercolesterolemia familiar, devido ao potencial risco que essa condição de base pode causar ao receptor.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina
Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de RUSOVAS® com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia (vide Tabela 4, "8. Posologia e Modo de Usar" e "5. Advertências e Precauções").
Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina (vide também Tabela 4).
Quando é necessária a coadministração de RUSOVAS® com outros medicamentos que conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de RUSOVAS® deve ser ajustada. É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com RUSOVAS®.
Se for observado que o medicamento aumenta a área sobre a curva (ASC) da rosuvastatina em aproximadamente 2 vezes ou mais, a dose inicial de RUSOVAS® não deve exceder 5 mg uma vez ao dia. A dose máxima diária de RUSOVAS® deve ser ajustada para que a exposição esperada à rosuvastatina não venha a exceder a dose diária de 40 mg de RUSOVAS® administrado sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5 mg de RUSOVAS® com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg de RUSOVAS® com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de RUSOVAS® com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).
Se for observado que o medicamento aumenta a ASC da rosuvastatina em menos de duas vezes, a dose inicial não precisa ser diminuída, mas deve-se ter cuidado ao aumentar a dose de RUSOVAS® acima de 20 mg.
Inibidores de protease: A coadministração de rosuvastatina com certos inibidores de protease ou combinação de inibidores de protease pode aumentar a exposição à rosuvastatina (ASC) em até 7 vezes (consulte a Tabela 4). O ajuste da dose é necessário dependendo do nível de efeito na exposição à rosuvastatina (vide "8. Posologia e Modo de Usar" e "5. Advertências e Precauções"). 
Os seguintes medicamentos/combinações não tiveram um efeito clinicamente significativo na relação ASC da rosuvastatina na coadministração:
aleglitazar 0,3 mg, por 7 dias; fenofibrato 67 mg três vezes ao dia, por 7 dias; fluconazol 200 mg uma vez ao dia, por 11 dias; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 8 dias; cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, por 7 dias; rifampicina 450 mg uma vez ao dia, por 7 dias; silimarina 140 mg três vezes ao dia, por 5 dias.
A modelagem farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) prevê que não há interação medicamentosa clinicamente relevante entre o clopidogrel e a rosuvastatina quando utilizado um regime posológico de clopidogrel com dose de ataque de 300 mg, seguida de dose de manutenção de 75 mg uma vez ao dia.
Interação com outros medicamentos
antiácidos: a administração simultânea de RUSOVAS® com uma suspensão de antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi administrado 2 horas após RUSOVAS®. A relevância clínica desta interação não foi estudada.
ácido fusídico: estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados incluindo rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com rosuvastatina pode ser apropriada.
ticagrelor: Foi demonstrado que o ticagrelor aumenta a área sob a curva (ASC) da rosuvastatina em 2,3 vezes, o que pode resultar em risco aumentado de miopatia. Devem ser considerados os benefícios da prevenção de eventos cardiovasculares adversos maiores através da utilização de rosuvastatina e os riscos associados ao aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina.
Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados
varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração com RUSOVAS®. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a coadministração de RUSOVAS® e varfarina pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K, recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do tratamento com RUSOVAS® ou após ajuste de dose.
fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide "5. Advertências e Precauções").
ciclosporina: a coadministração de rosuvastatina cálcica com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.
outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.
Em estudos clínicos, rosuvastatina cálcica foi coadministrada com agentes anti-hipertensivos, agentes antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos não demonstraram evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que rosuvastatina cálcica em monoterapia não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se rosuvastatina cálcica for administrada concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.
O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
Comprimido revestido de 5 mg: cor salmão, circular e biconvexo.
Comprimido revestido de 10 mg: cor salmão, circular e biconvexo.
Comprimido revestido de 20 mg: cor salmão, circular, biconvexo e liso.
Comprimido revestido de 40 mg: cor salmão, circular, biconvexo e liso.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de Usar
RUSOVAS® deve ser administrada por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a ingestão de alimentos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
A faixa de dose usual é de 10 mg a 40 mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose máxima diária
é de 40 mg. A dose de RUSOVAS® deve ser individualizada de acordo com a meta da terapia e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 2 a 4 semanas.
Adultos:
Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose: a dose inicial habitual é
