REXULTI

LUNDBECK

brexpiprazol

Antidepressivo.

Apresentações.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS
USO ADULTO
ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL
REXULTI^® comprimidos revestidos 0,5 mg ou 1 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 10 ou 30 comprimidos.
REXULTI^® comprimidos revestidos de 2 mg e 3 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 30 comprimidos.

Composição.

REXULTI^® 0,5 mg: contém 0,5 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo.
REXULTI^® 1 mg: contém 1 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
REXULTI^® 2 mg: contém 2 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (II, III)/óxido de ferro preto.
REXULTI^® 3 mg: contém 3 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido férrico (II, III)/óxido de ferro preto.

Informações técnicas.

1.INDICAÇÃO
O REXULTI^® é indicado como tratamento adjuvante aos antidepressivos no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) em pacientes adultos.

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA
2.1. SEGURANÇA PRÉ CLÍNICA
Abuso/propensão: o brexpiprazol não mostrou potencial para produzir dependência física em ratos nem um efeito de reforço em macacos rhesus. Em um estudo de propensão ao abuso do medicamento em ratos, não houve evidência de sinais de abstinência sugestivos de dependência física. Não se considera que o brexpiprazol tenha potencial de produzir dependência física.
2.1.1. Carcinogenicidade, mutagênese e comprometimento da fertilidade
O potencial carcinogênico de brexpiprazol ao longo da vida foi avaliado em um estudo de dois anos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. Brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) durante dois anos a camundongos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (0,9 a 6,1 vezes a dose máxima recomendada a humanos [DMRH] de 4 mg por via oral para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). Não houve aumento na incidência de tumores em machos em qualquer grupo de dose. Em camundongos fêmeas, houve aumento na incidência de adenocarcinoma das glândulas mamárias e carcinoma adenoescamoso e adenoma pars distalis [da parte distal] da hipófise. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) por dois anos a ratos em doses de 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos machos ou 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos fêmeas (para machos, 2,4 a 24,3 vezes e para fêmeas, 7,3 a 72,9 vezes a DMRH oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). A administração em longo prazo de brexpiprazol a ratos não induziu lesões neoplásicas.
Foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipófise de roedores após a administração crônica de antipsicóticos e que são consideradas mediadas pela prolactina. O potencial de brexpiprazol em aumentar o nível sérico de prolactina foi demonstrado tanto em camundongos quanto em ratos. Desconhece-se a relevância do risco em humanos relativos aos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores.
O potencial mutagênico do brexpiprazol foi testado no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de mutação gênica direta precoce in vitro em células de linfoma de camundongo, no ensaio de aberração cromossômica in vitro em células do ovário de hamster chinês (CHO), no ensaio em micronúcleos in vivo em ratos e no ensaio de síntese não programada de DNA em ratos. O brexpiprazol foi mutagênico e clastogênico nos ensaios in vitro com células de mamíferos, mas isso ocorreu em doses que induziram a citotoxicidade. Não foi observada mutagenicidade ou genotoxicidade em outros estudos. Com base na suficiência das provas, não se considera que brexpiprazol apresente um risco genotóxico a humanos em doses e exposições terapêuticas.
O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos fêmeas em doses de 0, 0,3, 3 ou 30 mg/kg/dia antes do acasalamento com machos não tratados e continuando até a concepção e implantação. Observou-se ciclo estral prolongado e fertilidade reduzida em 3 e 30 mg/kg/dia. em 30 mg/kg/dia, observou-se um leve prolongamento da fase de acasalamento e perdas pré-implantação significativamente elevadas. O nível sem efeito adverso observado com o brexpiprazol foi 0,3 mg/kg/dia (0,7 vez a DMRH oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal).
O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos machos em 0, 3, 10 ou 100 mg/kg/dia. Após 63 dias de administração, os machos tratados foram colocados no mesmo espaço para convivência com fêmeas não tratadas por, no máximo, 14 dias. Não foram observadas diferenças perceptíveis na duração do acasalamento ou índices de fertilidade em nenhum grupo tratado com o brexpiprazol.
2.1.2. Efeitos teratogênicos
O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de toxicidade de desenvolvimento nos quais ratos e coelhos prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese em doses de até 30 mg/kg/dia (73 vezes e 146 vezes para ratos e coelhos, respectivamente, a DMRH oral de 4 mg/dia para um paciente de 60 kg com base na área de superfície corporal, com as respectivas exposições em ratos e coelhos (área sob a curva plasmática ou AUC plasmática) de 3,3 vezes e 5,9 vezes a exposição clínica na DMRH de 4 mg/dia).
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos (a 150 mg/kg/dia, uma dose que induziu toxicidade materna), observou-se redução do peso corporal, ossificação retardada e incidência elevada de variações viscerais e esqueléticas nos fetos.
2.1.3. Toxicidade cardiovascular
Observou-se pressão arterial reduzida e intervalo QT e QTc prolongado em cães conscientes no estudo de segurança farmacológica, no estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em macacos e no estudo de toxicidade juvenil com cães. Foi sugerido que o efeito de brexpiprazol sobre a redução da pressão arterial era devido a um bloqueio de adrenoceptores a1 nos vasos sanguíneos periféricos, o que é compatível com o perfil farmacológico para este composto.
2.2. ESTUDOS EM HUMANOS
2.2.1. Transtorno Depressivo Maior
A eficácia do brexpiprazol no tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior (TDM) foi demonstrada em três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, de doses fixas e em um estudo clínico de doses flexíveis com uma referência ativa, em pacientes adultos que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para TDM, com ou sem sintomas de ansiedade, que tiveram uma resposta inadequada à terapia anterior com antidepressivos (1 a 3 cursos) no episódio atual e que também demonstraram uma resposta inadequada ao longo das 8 semanas de tratamento prospectivo com antidepressivos (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberação controlada, sertralina, duloxetina de liberação retardada ou venlafaxina de liberação prolongada). A resposta inadequada durante a fase de tratamento prospectivo com antidepressivos (AD) foi definida como a apresentação de sintomas persistentes sem melhora substancial ao longo de todo o curso de tratamento.
A medida de eficácia primária foi a alteração desde o início até a semana 6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens aplicada por um clínico, utilizada para avaliar o grau da sintomatologia depressiva (tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldade de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas). A principal medida de eficácia secundária foi a Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), um instrumento de autoavaliação de 3 itens utilizado para avaliar o impacto da depressão em três domínios de funcionalidade (trabalho/escola, vida social e vida familiar) com cada item podendo ser pontuado de 0 (de nenhuma forma) a 10 (extremo).
Na randomização, a pontuação total média na MADRS foi 27. Nos três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD demonstraram eficácia sobre placebo +AD na redução das pontuações totais médias na MADRS. O brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD também demonstraram eficácia sobre o placebo +AD na melhora da funcionalidade de acordo com a pontuação média na SDS. No estudo de doses flexíveis, o brexpiprazol 2 a 3 mg/dia +AD também mostrou melhorar de forma estatisticamente significativa a pontuação total na MADRS em relação a placebo + AD. Os resultados das medidas de eficácia primária e secundária principal tanto para os estudos de doses fixas quanto para o de doses flexíveis são mostrados a seguir. Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada da taxa de resposta corroborou a eficácia de brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia + AD. A taxa de resposta foi mais alta no grupo de brexpiprazol 2 e 3 mg/dia + AD (28%) em comparação a placebo + AD (21,1%).
Um exame dos subgrupos populacionais não revelou evidência de resposta diferencial com base na idade, sexo, raça ou escolha do antidepressivo prospectivo.

Referências:
• Thase ME et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1224-1231.
• Thase ME et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1232-1240.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
3.1. Farmacodinâmica
O brexpiprazol tem alta afinidade (Ki < 5 nM) para múltiplos receptores monoaminérgicos o que inclui os receptores serotoninérgicos 5- HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT₇, os receptores dopaminérgicos D₂ e D₃, e os receptores noradrenérgicos a_1A, a_1B, a_1D e a_2C. O brexpiprazol age como agonista parcial dos receptores 5-HT_1A, D₂,e D₃ e como um antagonista dos receptores 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, a_1A, a_1B, a_1D, e a_2C.O brexpiprazol apresenta afinidade moderada para o receptor histamínico H1 (19 nM) e uma afinidade muito fraca para o receptor muscarínico M1 (67% de inibição a 10 mM). A ocupação dose-resposta e a relação de exposição cérebro/plasma foram determinadas in vivo ou ex vivo, em estudos pré-clínicos, para os receptores D₂/D₃, 5-HT_2A, 5-HT_1A, 5-HT₆, e 5-HT₇ bem como para os transportadores 5-HT. Estes resultados são consistentes com as afinidades relativas de ligação in vitro e indicam que o brexpiprazol apresenta atividade potente em vários alvos no sistema nervoso central (SNC) em exposição plasmática relevante.
Apesar da baixa atividade intrínseca no receptor D₂ e do potente efeito antipsicótico, o brexpiprazol demonstrou pouca suscetibilidade para catalepsia (modelo animal para efeitos adversos extrapiramidais) e para indução de discinesia tardia (indicador de aumento da sensibilidade pós-sináptica dos receptores D₂). O potencial desses efeitos foi similar ou menor que o de outros agentes antipsicóticos. O brexpiprazol demonstrou uma tendência muito fraca para induzir ptose (modelo animal para sedação) e sua relativamente baixa afinidade de ligação ao receptor H1 comparada à afinidade para o receptor D₂ sugeriria ainda um baixo potencial de efeito sedativo relacionado ao receptor H₁.
O brexpiprazol não prolongou QTcI ou QTcF médios na faixa de dose clínica (4 mg) ou supra terapêutica (12 mg), e não foi observada correlação entre as concentrações de brexpiprazol e o prolongamento de QTcI ou QTcF. Não foram observadas alterações categóricas aparentes dose-dependentes no QTc e na dose do brexpiprazol.
3.1.1. Mecanismo de ação
O brexpiprazol é um modulador da atividade serotoninérgica-dopaminérgica.
O brexpiprazol liga-se com alta afinidade a múltiplos receptores de serotonina, dopamina e receptores noradrenérgicos. Embora o mecanismo de ação preciso do brexpiprazol no tratamento de transtornos psiquiátricos seja desconhecido, acredita-se que a farmacologia do brexpiprazol seja mediada por uma combinação de alta afinidade de ligação e atividades funcionais em múltiplos receptores monoaminérgicos. Ele apresenta uma atividade moduladora nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico que combina uma atividade agonista parcial nos receptores serotoninérgico 5-HT_1a e dopaminérgico D₂ com uma atividade antagonista nos receptores serotoninérgicos 5-HT_2a, com altas afinidades semelhantes em todos esses receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). O brexpiprazol também apresenta atividade antagonista no sistema noradrenérgico a_1b/2c com uma afinidade na mesma faixa de Ki subnanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM). A atividade agonista parcial 5 HT_1a/D₂ em combinação com o antagonismo dos receptores 5-HT_2a e a_1b/2c do brexpiprazol pode contribuir para a sua eficácia antipsicótica e antidepressiva.
3.2. FARMACOCINÉTICA
3.2.1. Absorção
O brexpiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com pico de concentração plasmática cerca de 4 horas após a administração de uma dose única e, biodisponibilidade oral absoluta do comprimido de 95,1%. As concentrações de brexpiprazol no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 10-12 dias após a administração. O brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração da dose de 4 mg do brexpiprazol com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou significativamente a concentração máxima (C_máx) ou a AUC do brexpiprazol. Após administração única diária e múltiplas administrações uma vez ao dia, a exposição ao brexpiprazol (C_máx e AUC) aumenta em proporção à dose administrada. Estudos in vitro de brexpiprazol não indicam que o brexpiprazol seja um substrato de transportadores de efluxo, como MDRI (glicoproteína-P) e BCRP.
3.2.2. Distribuição
O volume de distribuição do brexpiprazol após administração intravenosa é alto (1.56±0.418 L/kg), indicando uma distribuição extravascular. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (maior que 99%), à albumina sérica e à glicoproteína a1-ácida, e sua ligação às proteínas não é afetada por insuficiência renal ou hepática. Com base nos resultados de estudos in vitro, a ligação do brexpiprazol às proteínas não é afetada pela varfarina, diazepam e digitoxina.
3.2.3. Metabolismo e eliminação
Com base nos estudos de metabolismo in vitro do brexpiprazol usando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), demostrou-se que o metabolismo do brexpiprazol é mediado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6. Também foi avaliado o potencial inibitório in vitro do brexpiprazol sobre MDR1 (glicoproteína-P), OAT1, OAT3, OCT2, transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1; o brexpiprazol foi identificado somente como um possível inibidor do transportador de efluxo BCRP, mas não foi considerado um inibidor dos outros transportadores testados.
In vivo, o brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6. Após administrações de doses únicas e múltiplas, o brexpiprazol e um metabólito principal, DM 3411, são as porções predominantes do fármaco na circulação sistêmica. Em estado de equilíbrio, DM-3411 representa 23,1-47,7% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Deve-se observar que estudos pré-clínicos in vivo demonstraram que em exposições plasmáticas ao brexpiprazol clinicamente relevantes, as exposições cerebrais a DM-3411 estavam abaixo do limite de detecção. Portanto, considera-se que DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol.
Com base nos resultados dos dados in vitro, o brexpiprazol demonstrou pouca a nenhuma inibição das isoenzimas do CYP450.
Após uma única dose oral de brexpiprazol radiomarcado com [14C], aproximadamente 24,6% e 46% da radioatividade administrada foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente. Menos de 1% de brexpiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 14% da dose oral foram recuperados na forma inalterada nas fezes. O clearance oral aparente do comprimido de brexpiprazol após uma única administração diária é de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Após múltiplas administrações uma vez ao dia do brexpiprazol, a meia-vida de eliminação terminal dele e de seu principal metabólito, DM-3411, é de 91,4 horas e 85,7 horas, respectivamente.
3.2.4. Populações Especiais
Idade/ Gênero
Após administração de dose única do brexpiprazol (2 mg), indivíduos idosos (com idade superior a 65 anos) apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) similar à observada em comparação com indivíduos adultos (18-45 anos) e indivíduos do sexo feminino apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) aproximadamente 40-50% maior à observada em comparação com indivíduos do sexo masculino. A avaliação farmacocinética da população identificou idade e sexo feminino como covariáveis estatisticamente significativas que afetam a farmacocinética do brexpiprazol, mas os efeitos na farmacocinética não foram considerados clinicamente relevantes.
Raça
Embora nenhum estudo farmacocinético específico tenha sido conduzido para investigar os efeitos da raça na disposição do brexpiprazol, a avaliação farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas à raça na farmacocinética do brexpiprazol.
Metabolizadores pobres CYP2D6
Aproximadamente 8% dos brancos e 3-8% dos negros/afro-americanos não têm capacidade para metabolizar os substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores pobres (PM), enquanto os outros são considerados metabolizadores extensivos (EM). A avaliação farmacocinética da população mostra que os PM de CYP2D6 têm exposição 47% maior ao brexpiprazol em comparação à observada nos EMs.
Tabagismo
Com base em estudos que utilizam enzimas hepáticas humanas in vitro, o brexpiprazol não é um substrato para CYP1A2. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados na seção "COMPOSIÇÃO". As reações incluíram erupção cutânea (rash), inchaço facial, urticária e anafilaxia.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DE USO
5.1. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
5.1.1 Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte em comparação aos tratados com o placebo. As análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em pacientes com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina), revelaram risco de morte em pacientes tratados com fármaco entre 1,6 a 1,7 vezes maior que o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um teste típico controlado de 10 semanas, a taxa de morte em pacientes tratados com antipsicóticos foi cerca de 4,5%, em comparação a uma taxa de cerca de 2,6% no grupo que recebeu placebo.
Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes parece ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
5.1.2 Pensamentos e Comportamentos Suicidas em Crianças, Adolescentes e Adultos Jovens
Na análise dos estudos controlados por placebo sobre antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina - ISRS - e outras classes de antidepressivos) que incluíram aproximadamente 77.000 pacientes adultos e mais de 4.400 pacientes pediátricos, a incidência de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes com 24 anos ou menos foi maior em pacientes tratados com antidepressivos do que nos pacientes que receberam placebo. As diferenças no número de casos de pensamentos e comportamentos suicidas, entre os pacientes que receberam o placebo e os que receberam o medicamento, por 1000 pacientes tratados são apresentadas na Tabela 2.
Não houve suicídio em nenhum dos estudos pediátricos. Houve suicídios nos estudos com adultos, mas o número não foi suficiente para se chegar a uma conclusão sobre o efeito dos antidepressivos sobre o suicídio.

Não se sabe se o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens se estende ao uso em longo prazo, isto é, mais de quatro meses. No entanto, há evidências substanciais nos estudos de manutenção em adultos com TDM controlados por placebo de que os antidepressivos retardam a recorrência da depressão.
Recomenda-se o monitoramento de todos os pacientes tratados com antidepressivos quanto à piora clínica e surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa e na alteração de dose. Os familiares ou cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a monitorar mudanças de comportamento e alertar o médico. Deve ser considerada a possibilidade de mudar o regime terapêutico, incluindo a possível interrupção do REXULTI^®, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam apresentando pensamentos ou comportamentos suicidas emergentes.
5.1.3 Reações Adversas Cerebrovasculares Incluindo Acidente Vascular Cerebral em Pacientes com Psicose Relacionada à Demência
Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência, os pacientes que foram randomizados para risperidona, aripiprazol e olanzapina apresentaram Acidente Vascular Cerebral (AVC) e Ataques Isquémicos Transitórios (AIT), incluindo AVCs fatais. O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
5.1.4 Síndrome Neuroléptica Maligna
Um complexo de sintomas potencialmente fatal, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação com a administração de quaisquer fármacos antipsicóticos, incluindo o brexpiprazol. As manifestações clínicas da SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autônoma (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diafosere e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
Se um doente apresentar sinais e sintomas de SNM, ou apresentação de febre não explicável sem outras manifestações clínicas de SNM, interrompa o uso de todos os medicamentos antipsicóticos incluindo o REXULTI^® e providencie monitoramento e tratamento sintomático intensivo. Se um paciente requere tratamento com medicamentos antipsicóticos depois a recuperação de SNM, a potencial reintrodução da terapêutica medicamentosa deverá ser considerada com cautela.
5.1.5 Discinesia Tardia
Discinesia tardia, uma síndrome caracterizada por movimentos potencialmente irreversíveis, involuntários e discinéticos pode se desenvolver em pacientes tratados com antipsicóticos. O risco parece ser maior entre os idosos, especialmente em mulheres idosas, mas não é possível predizer no início do tratamento, quais pacientes irão desenvolver a síndrome.
Não se sabe se os antipsicóticos diferem em seu potencial para causar discinesia tardia.
O risco de discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível aumentam com a duração do tratamento e com a dose cumulativa. A síndrome pode se desenvolver após um período de tratamento relativamente breve, mesmo em doses baixas. Também pode ocorrer após a descontinuação do tratamento.
Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa remitir, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for descontinuado. O tratamento antipsicótico em si, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome, possivelmente mascarando o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática tem sobre o curso em longo prazo da síndrome é desconhecido.
Com base nessas considerações, o brexpiprazol deve ser prescrito da melhor forma para reduzir o risco de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes: (1) que sofrem de uma doença crônica que é conhecida por responder a drogas antipsicóticas; e (2) para os pacientes cujos tratamentos alternativos, efetivos, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou não são apropriados. Em pacientes que necessitam de tratamento crônico, use a dose mais baixa e a menor duração do tratamento necessária para produzir uma resposta clínica satisfatória. Periodicamente deve ser reavaliada a necessidade de continuidade do tratamento.
Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso do brexpiprazol, deve-se considerar a descontinuação do tratamento. No entanto, alguns pacientes podem precisar do tratamento com o brexpiprazol apesar de apresentarem a síndrome.
5.1.6 Alterações Metabólicas
Os antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar alterações metabólicas, tais como hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora até hoje todos os medicamentos desta classe tenham provocado alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus
A hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose, coma hiperosmolar ou à morte, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com o brexpiprazol (veja "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Recomenda-se avaliar a glicemia em jejum antes ou logo após o início do uso de antipsicóticos e fazer um monitoramento periódico durante um tratamento de longa duração.
Nos estudos clínicos de 6 semanas, de doses fixas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, as proporções de pacientes com alterações na glicemia em jejum de normal ( < 100 mg / dl) para alta (≥126 mg / dl) e limítrofe (≥100 e < 126 mg / dL) para alta foram semelhantes nos pacientes tratados com brexpiprazol e nos que receberam placebo.
Dislipidemia
Os antipsicóticos atípicos podem causar alterações nos lipídeos. Antes ou logo após o início do uso da medicação antipsicótica, deve-se avaliar o perfil lipídico inicial, que deve ser monitorado periodicamente durante o tratamento.
Aumento de Peso
Foi observado aumento de peso em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol. O peso deve ser monitorado no início, bem como frequentemente durante o tratamento.
Para maiores informações sobre alterações metabólicas e ganho de peso veja a seção 9. "REAÇÕES ADVERSAS".
5.1.7 Compulsão por Jogo e Outros Comportamentos Compulsivos
Relatos de caso pós-comercialização sugerem que os pacientes em uso de antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem experimentar impulsos intensos, particularmente para jogar, e uma incapacidade de controlar esses impulsos. Outros impulsos compulsivos, relatados com menos frequência, incluem: impulsos sexuais, compras, alimentação ou compulsão alimentar e outros comportamentos impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que os médicos perguntem especificamente aos pacientes ou aos seus cuidadores sobre o desenvolvimento ou intensificação da compulsão por jogo, compulsão sexual, compulsão por compras, compulsão alimentar ou outros impulsos durante o tratamento com o brexpiprazol. Em alguns casos, embora nem todos, os impulsos foram relatados como interrompidos quando a dose foi reduzida ou a medicação foi descontinuada. Comportamentos compulsivos podem resultar em danos ao paciente e outros, se não forem reconhecidos. Considere reduzir a dose ou interromper a medicação se um paciente desenvolver tais impulsos.
5.1.8 Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose
Leucopenia e neutropenia foram relatadas durante o tratamento com agentes antipsicóticos. A agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes desta classe.
Os possíveis fatores de risco para leucopenia e neutropenia incluem baixa na contagem de leucócitos (WBC) ou na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pré-existentes e história de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos. Em pacientes com baixa WBC ou ANC pré-existentes ou histórico de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos, deve-se pedir hemograma completo frequentemente durante os primeiros meses de tratamento. Nesses pacientes, considere a descontinuação do brexpiprazol no primeiro sinal de um declínio clinicamente significativo na WBC na ausência de outros fatores causais.
Monitorar pacientes com neutropenia clinicamente significativa para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratar imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Descontinuar o brexpiprazol em pacientes com contagem absoluta de neutrófilos < 1000/mm3 e acompanhar a WBC até a recuperação.
5.1.9 Hipotensão Ortostática e Síncope
Os antipsicóticos atípicos podem causar hipotensão ortostática e síncope. Geralmente o risco é maior durante a titulação da inicial da dose e quando há aumento da dose. Nos estudos clínicos de curto prazo, controlados por placebo, no TDM, a incidência de reações adversas relacionadas com hipotensão ortostática nos pacientes tratados com brexpiprazol + AD em comparação àqueles que receberam placebo + AD incluiu: tonturas (2% vs. 2%) e hipotensão ortostática (0,1% vs. 0%).
Os sinais vitais ortostáticos devem ser monitorados em pacientes que são vulneráveis à hipotensão (por exemplo, pacientes idosos, pacientes com desidratação, hipovolemia, em tratamento concomitante com medicação anti-hipertensiva), pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades na condução cardíaca) e pacientes com doença cerebrovascular. O brexpiprazol não foi avaliado em doentes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardiovascular instável. Esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos de pré-comercialização
5.1.10 Quedas
Os antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, deve-se realizar avaliação completa do risco de queda no início do tratamento antipsicótico e, depois,realizar avaliações frequentes nos pacientes em tratamento antipsicótico de longa duração.
5.1.11 Convulsões
Como outros medicamentos antipsicóticos, o brexpiprazol pode causar convulsões. Este risco é maior em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que diminuem o limiar convulsivo. Condições que diminuem o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes em pacientes idosos.
5.1.12 Regulação da Temperatura Corporal
Os antipsicóticos atípicos podem perturbar a capacidade do corpo em reduzir a temperatura corporal. Exercícios extenuantes, exposição ao calor extremo, desidratação e medicamentos anticolinérgicos podem contribuir para uma elevação da temperatura corporal; utilize o brexpiprazol com precaução em pacientes que possam apresentar estas condições.
5.1.13 Disfagia
Alterações de motilidade esofágica e aspiração têm sido associadas ao uso de antipsicóticos. Antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, devem ser utilizados com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.
5.1.14 Potencial de Comprometimento Cognitivo e Motor
O brexpiprazol, tal como acontece com outros antipsicóticos, tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Nos estudos clínicos de 6 semanas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, foi relatada sonolência (incluindo sedação e hipersonia) em 4% dos pacientes tratados com brexpiprazol + AD, em comparação com 1% dos pacientes que receberam placebo + AD.
Os pacientes devem ser advertidos sobre o manuseio de máquinas potencialmente perigosas, o que inclui a direção de veículos motorizados, até estarem razoavelmente certos de que a terapia com o brexpiprazol não os afeta negativamente.
5.2 POPULAÇÕES ESPECIAIS
5.2.1 Gravidez
Categoria de Risco C: Os estudos em animais revelaram algum risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas
Resumo do risco
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com o brexpiprazol em mulheres grávidas para determinar os riscos associados ao medicamento. No entanto, recém-nascidos cujas mães são expostas a medicamentos antipsicóticos, como o brexpiprazol, durante o terceiro trimestre de gestação, correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ ou de abstinência. Em estudos de reprodução animal, não se observou teratogenicidade com a administração oral do brexpiprazol à ratazanas e coelhos durante a organogênese em doses até 73 e 146 vezes, respectivamente, da dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 4 mg/ dia numa base de mg/ m2. No entanto, quando ratas prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese através da lactação, o número de mortes perinatais de filhotes foi aumentado em 73 vezes a DMRH (ver Dados). O risco de antecedentes de defeitos congênitos relevantes e abortamentos para a(s) população(s) indicada(s) é desconhecido.
Considerações Clínicas
Reações Adversas Fetais/Neonatais
Sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência, incluindo agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e distúrbio alimentar foram relatados em recém-nascidos cujas mães foram expostas a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre da gravidez. Esses sintomas variam em gravidade. Alguns neonatos se recuperaram em poucas horas ou dias sem tratamento específico; outros necessitaram de hospitalização prolongada. Monitore neonatos para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência e controle adequadamente os sintomas.
Dados
Dados de Estudos em Animais
Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a DMRH em mg/ m2) do brexpiprazol durante o período de organogênese. O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 73 vezes a DMRH.
Coelhas prenhes foram tratados com doses orais de 10, 30 e 150 mg/ kg/ dia (49, 146 e 730 vezes a DMRH) de brexpiprazol durante o período de organogênese. O Brexpiprazole não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 146 vezes a DMRH. Achados de diminuição do peso corporal, ossificação retardada e aumento da incidência de variações viscerais e esqueléticas foram observados em fetos com 730 vezes a DMRH, uma dose que induz a toxicidade materna.
Em um estudo no qual ratas prenhes receberam doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a DMRH) durante o período de organogênese e durante a lactação, o número de filhotes nascidos vivos foi diminuído e as mortes pós-natal aumentaram com uma dose 73 vezes maior do que a DMRH. Comprometimento dos cuidados maternos, bem como baixo peso ao nascer e diminuição do ganho de peso corporal nos filhotes foram observados em 73 vezes, mas não em 24 vezes, a DMRH.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA
5.2.2 Lactação
Resumo do risco
Não foram realizados estudos durante lactação para avaliar a presença de brexpiprazol no leite humano, os efeitos do brexpiprazol no lactente amamentado ou os efeitos do brexpiprazol na produção do leite. O brexpiprazol está presente no leite de ratos. O desenvolvimento e os benefícios na saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de utilizar o brexpiprazol e quaisquer potenciais efeitos adversos do brexpiprazol no lactente amamentado ou da condição materna subjacente.
5.2.3. Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram sistematicamente avaliadas. Antidepressivos podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes pediátricos [ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES (5.1.2) ].
ESTE MEDICAMENTO NÃO É RECOMENDADO EM CRIANÇAS
5.2.4. Uso Geriátrico
Os estudos clínicos de eficácia do brexpiprazol não incluíram pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a escolha da dose para um paciente idoso demanda cautela e deve começar pela menor dose do intervalo de dose recomendado, em função de uma maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardíaca, de doenças concomitantes e do uso de outras terapias medicamentosas.
Com base nos resultados de um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK), a administração oral de brexpiprazol uma vez ao dia (até 3 mg/dia durante 14 dias), como terapia adjuvante no tratamento de indivíduos idosos (70 a 85 anos, n = 11) com TDM foi comparável a dos indivíduos adultos

Dizeres legais.

Reg. MS n°:
1.0475.0053.003-5
1.0475.0053.004-3
1.0475.0053.005-1
1.0475.0053.006-1
1.0475.0053.007-8
1.0475.0053.008-6
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.