REMSIMA
CELLTRION
infliximabe
Anti-reumático. Anticorpo monoclonal.
Apresentações.
Pó liofilizado para solução concentrada para infusão em embalagem com 1 frasco-ampola de uso único com 100 mg de infliximabe.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE
Composição.
REMSIMA® 100 mg:
Cada frasco-ampola de REMSIMA® contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com 10 mL de água para injetáveis e, posteriormente, diluído em cloreto de sódio 0,9% para infusão.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, polissorbato 80 e sacarose.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Artrite Reumatoide
REMSIMA® é uma "Terapia Antirreumática Controladora da Doença" (DCART - Disease- Controlling Anti-Rheumatic Therapy) indicada para:
.• redução de sinais e sintomas;
• prevenção de lesão articular estrutural (erosões e estreitamento do espaço articular);
• melhora na função física;
em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatoide estabelecida) e com doença ativa ainda não tratados com metotrexato (artrite reumatoide inicial).
Espondilite Anquilosante
REMSIMA® é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas;
• melhora na função física;
em pacientes com doença ativa.
Artrite Psoriásica
REMSIMA® é indicado para:
Tratamento da artrite psoriásica ativa e progressiva em adultos, que tiveram resposta inadequada às drogas modificadoras da doença (DMARDs).
REMSIMA® deve ser administrado:
• em associação com metotrexato;
• ou em monoterapia em pacientes que demonstraram intolerância ao metotrexato ou aqueles para os quais o metotrexato é contraindicado.
O infliximabe demonstrou melhorar a função física e inibir a progressão da lesão estrutural da artrite ativa, de acordo com a avaliação de radiografias dos pacientes com artrite psoriásica.
Psoríase em placa
REMSIMA® é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas da psoríase em placa;
• melhora na qualidade de vida;
no tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa grave candidatos à terapia sistêmica, e para aqueles com psoríase moderada em que a fototerapia é inadequada ou imprópria.
Doença de Crohn adulto e pediátrico
REMSIMA® é indicado para:
• redução de sinais e sintomas;
• indução e manutenção da remissão clínica;
• indução da cicatrização da mucosa em adultos;
• melhora da qualidade de vida;
em pacientes adultos com doença de Crohn de moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada às terapias convencionais. A terapia com REMSIMA® permite a redução ou suspensão do uso de corticosteroides pelos pacientes.
Doença de Crohn Fistulizante
REMSIMA® é indicado para:
• redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístulas retovaginais e manutenção da fístula cicatrizada;
• redução dos sinais e sintomas;
• melhora na qualidade de vida;
em pacientes com doença de Crohn fistulizante.
Colite ou Retocolite Ulcerativa adulto e pediátrico
REMSIMA® é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas;
• indução e manutenção de remissão clínica;
• indução e manutenção de cicatrização da mucosa;
• melhora na qualidade de vida em adultos;
• redução ou descontinuação do uso de corticosteroides;
• redução da hospitalização relacionada à colite ou retocolite ulcerativa em adultos;
• redução da incidência de colectomia em adultos;
em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais.
REMSIMA® é também indicado para a redução da incidência de colectomia em pacientes adultos com colite ou retocolite ulcerativa moderada ou gravemente ativa, refratária a corticosteroides intravenosos.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
REMSIMA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre REMSIMA® e o medicamento comparador (Remicade®).
• Um estudo central de Fase 1 de Equivalência Farmacocinética, realizado em 250 pacientes com espondilite anquilosante (EA), 125 dos quais randomizaram-se para REMSIMA®.
• Um estudo central de Fase 3 de Equivalência de Eficácia e Segurança, realizado em 606 pacientes com artrite reumatoide (AR), 302 pacientes dos quais randomizaram-se para REMSIMA®.
Artrite reumatoide
A segurança e a eficácia do infliximabe (Remicade®) foram avaliadas em 2 estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cego: ATTRACT (Estudo AR I) e ASPIRE (Estudo AR II). Foi permitido uso concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteroides orais (≤ 10 mg/dia) e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).
O Estudo AR I foi um estudo controlado com placebo em 428 pacientes com artrite reumatoide ativa, apesar do tratamento com metotrexato (MTX). Os pacientes incluídos no estudo tinham uma idade mediana de 54 anos, duração mediana da doença de 8,4 anos, mediana de articulações dolorosas e edemaciadas de 20 e 31, respectivamente, e estavam sob tratamento com dose mediana de metotrexato de 15 mg por semana. Os pacientes receberam tanto placebo + metotrexato ou uma de 4 doses/esquemas de tratamento com o infliximabe (Remicade®) + MTX: 3 mg/kg ou 10 mg/kg do infliximabe (Remicade®) por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 6, seguidas por infusões adicionais a cada 4 ou 8 semanas, em combinação com metotrexato.
O Estudo AR II foi um estudo controlado com placebo, de 3 braços ativos, em 1.004 pacientes com artrite reumatoide ativa com duração mediana da doença de 3 anos ou menos, virgens de tratamento com metotrexato. Os pacientes incluídos tinham idade mediana de 51 anos com mediana de duração da doença de 0,6 anos e mediana de contagem de articulações dolorosas e edemaciadas de 19 e 31, respectivamente. Mais de 80% dos pacientes tinham erosões articulares no nível basal. Durante a randomização, todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado com 20 mg/semana, até a semana 8) e também placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg do infliximabe (Remicade®) nas semanas 0, 2 e 6; e depois a cada 8 semanas.
Os dados do uso do infliximabe (Remicade®) sem uso concomitante com metotrexato são limitados.
O estudo central de Equivalência de Eficácia e Segurança comparando REMSIMA® e o comparador Remicade® foi um estudo prospectivo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que não tiveram resposta adequada ao metotrexato isoladamente.
Não houve diferenças relevantes entre REMSIMA® e o medicamento comparador. Com relação ao desfecho primário, uma proporção similar de pacientes no grupo REMSIMA® [60,9% (184/302)] e no grupo Remicade® [58,9% (179/304)] atingiu uma resposta clínica de 20% de melhora (ACR20) na Semana 30, de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) em toda a população randomizada, com intervalos de confiança de 95% para a diferença entre REMSIMA® e Remicade® na faixa de -6% a 10%.
- Resposta clínica:
No Estudo AR I todas as doses/esquemas do infliximabe (Remicade®) + MTX resultaram em uma melhora nos sinais e sintomas, conforme medido pelo critério de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20), com uma maior porcentagem dos pacientes alcançando respostas ACR 20, 50 e 70 comparado com placebo + MTX (Tabela 1). Esta melhora foi observada na semana 2 e foi mantida até a semana 102. Foram observados maiores efeitos em cada componente do ACR 20 em todos os pacientes tratados com infliximabe (Remicade®) + MTX, comparado com placebo + MTX (Tabela 2). Mais pacientes tratados com infliximabe (Remicade®) alcançaram maior resposta clínica do que os pacientes tratados com placebo (Tabela 1).
No Estudo AR II, após 54 semanas de tratamento, ambas as doses do infliximabe (Remicade®) + MTX resultaram em maior resposta estatisticamente significativa nos sinais e sintomas, quando comparado com MTX em monoterapia, conforme medido pela proporção de pacientes que alcançaram respostas ACR 20, 50 e 70 (Tabela 1). Mais pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) alcançaram uma resposta clínica melhor do que os pacientes tratados com placebo (Tabela 1).
- Resposta radiográfica
O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado radiograficamente na semana 54, pela alteração em relação ao nível basal na pontuação total van der Heidje modificado por Sharp (vdH-S), uma pontuação composta para dano estrutural que mede o número e tamanho de articulações com erosão, bem como o grau de estreitamento no espaço articular nas mãos/punhos e pés.
No Estudo AR I, aproximadamente 80% dos pacientes tiveram dados pareados de Raio-X combinados nas 54 semanas e aproximadamente 70% nas 102 semanas. A inibição na progressão do dano estrutural foi observada na semana 54 (Tabela 3) e mantida pelas 102 semanas.
No Estudo AR II, > 90% dos pacientes tinham ao menos 2 avaliações de Raio-X. A inibição na progressão do dano estrutural foi observada na semana 30 e na semana 54 (Tabela 3) nos grupos do infliximabe (Remicade®) + MTX, comparado com MTX em monoterapia. Os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) + MTX demonstraram menor progressão no dano estrutural comparado com MTX em monoterapia, quando os níveis basais de proteínas de fase aguda (Proteína C reativa (PCR) e Velocidade de hemossedimentação (VHS) estavam normais ou elevados: os pacientes com níveis basais elevados proteínas de fase aguda tratados com MTX em monoterapia demonstraram uma progressão média na pontuação total vdH-S de 4,2 unidades comparado com pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) + MTX, que apresentaram 0,5 unidade de progressão. Pacientes com níveis basais normais de PCR tratados com MTX em monoterapia demonstraram progressão média na pontuação total vdH-S de 1,80 unidades, comparado com o infliximabe (Remicade®) + MTX que apresentaram 0,2 unidades de progressão. Dos pacientes recebendo o infliximabe (Remicade®) + MTX, 59% não tiveram progressão (pontuação total vdH-S ≤ 0 unidades) no dano estrutural comparado a 45% dos pacientes recebendo MTX em monoterapia. Em um subgrupo de pacientes que iniciaram o estudo sem erosões articulares, os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) + MTX mantiveram o estado de "sem erosão articular" no primeiro ano em uma maior proporção de pacientes, do que no grupo de MTX em monoterapia, 79% (77/98) vs. 58% (23/40), respectivamente (p < 0,01). Menos pacientes nos grupos o infliximabe (Remicade®) + MTX (47%) desenvolveram erosões nas articulações não comprometidas, comparado ao MTX em monoterapia (59%).
- Resposta na função física
A função física e incapacidade foram avaliadas usando o Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) e o questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36.
No Estudo AR I todas as doses/esquemas do infliximabe (Remicade®) + MTX apresentaram melhora significativamente maior em relação ao nível basal no HAQ-DI e na pontuação do componente físico resumido SF-36 observado ao longo do tempo até a semana 54 comparado ao placebo + MTX. Não houve piora nas pontuações do componente mental resumido. A mediana (faixa interquartil) de melhora em relação ao nível basal até a semana 54 no HAQ-DI foi 0,1 (-0,1; 0,5) para o grupo placebo + MTX e 0,4 (0,1; 0,9) para o infliximabe (Remicade®) + MTX (p < 0,001). Os efeitos em ambos HAQ-DI e SF-36 foram mantidos até a semana 102. Aproximadamente 80 % dos pacientes em todas as doses/esquemas do infliximabe (Remicade®) + MTX permaneceram no estudo até a semana 102.
No Estudo AR II ambos os grupos do infliximabe (Remicade®) demonstraram maior melhora no HAQ-DI em relação aos níveis basais, observado ao longo do tempo até a semana 54, comparado ao MTX em monoterapia; 0,7 para o infliximabe (Remicade®) + MTX vs. 0,6 para MTX em monoterapia (p < 0,001). Não foi observada piora na pontuação do componente mental resumido SF-36.
Espondilite anquilosante
A segurança e a eficácia do infliximabe (Remicade®) foram avaliadas em um estudo controlado com placebo, duplo-cego, multicêntrico, randomizado em 279 pacientes com espondilite anquilosante ativa: ASSERT (Estudo EA II). Os pacientes tinham entre 18 e 74 anos de idade e tinham espondilite anquilosante, conforme definido pelo critério modificado New York para Espondilite Anquilosante. Os pacientes tinham que ter doença ativa, conforme evidenciado pela pontuação no Índice de Atividade da Doença de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥ 4 (faixa possível de 0-10 mg/kg) e dor espinhal ≥ 4 [Escala Visual Analógica (VAS) de 0-10]. Os pacientes com anquilose completa da coluna foram excluídos do estudo e foi proibido o uso de drogas modificadoras da doença (DMARDs) e corticosteroides de uso sistêmico. As doses do infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg ou placebo foram administradas por via intravenosa nas semanas 0, 2, 6, 12 e 18.
Em 24 semanas, foi observada melhora nos sinais e sintomas da espondilite anquilosante em 61% dos pacientes do grupo tratado com o infliximabe (Remicade®) vs. 19% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,001), conforme medido pela proporção de pacientes alcançando uma melhora de 20% no critério de resposta ASAS (ASAS 20). A diferença entre os grupos do infliximabe (Remicade®) e de placebo foi observada na semana 2 e mantida até a semana 24 (Figura 1 e Tabela 4).
Em 24 semanas, a proporção de pacientes alcançando uma melhora nos sinais e sintomas de espondilite anquilosante de 50 % e 70%, conforme medido pelo critério de resposta ASAS (ASAS 50 e ASAS 70, respectivamente), foi de 44% e 28%, respectivamente, para os pacientes recebendo o infliximabe (Remicade®), comparado com 9% e 4%, respectivamente, para pacientes recebendo placebo (p < 0,001, o infliximabe (Remicade®) vs. placebo). Um menor nível de atividade da doença [definido como um valor < 20 (na escala de 0-100 mm) em cada um dos 4 parâmetros de resposta ASAS) foi alcançado em 22% dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) vs. 1% nos pacientes tratados com placebo (p < 0,001).
A melhora mediana em relação ao nível basal na pontuação do componente físico resumido no questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36 na semana 24 foi de 10,2 para o grupo de tratamento com o infliximabe (Remicade®) vs. 0,8 para o grupo placebo (p < 0,001). Não houve alteração na pontuação do componente mental resumido tanto para o grupo do infliximabe (Remicade®) como para o grupo placebo.
Os resultados deste estudo foram semelhantes àqueles observados em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo em 70 pacientes com espondilite anquilosante.
A segurança e a eficácia de REMSIMA® foram avaliadas em um estudo prospectivo de Fase 1, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com infusão intravenosa (i.v.) em dose única, realizado basicamente para demonstrar a equivalência farmacocinética de REMSIMA® e o produto comparador Remicade® em pacientes com espondilite anquilosante.
Os resultados da eficácia do REMSIMA® foram comparáveis aos do produto comparador Remicade®. A proporção de pacientes que obtiveram a resposta clínica de acordo com a critéria de ASAS20 nas Semanas 14, 30 e 54 foi semelhante entre os grupos do tratamento com REMSIMA® (72 [62,6%] pacientes, 79 [70,5%] pacientes e 71 (67,0%) pacientes nas semanas 14, 30 e 54, respectivamente) e com Remicade® (79 [64,8% pacientes, 84 [72,4%] pacientes e 75 [69,4%] pacientes nas semanas 14, 30 e 54, respectivamente). Os resultados da análise indicaram que nenhuma diferença entre REMSIMA® e Remicade® na Semana 14 (odds ratio 0,91; CI 95% [0,53, 1,54]), a Semana 30 (odds ratio 0,91; CI 95% [0,51, 1,62]), e semana 54 (odds ratio 0,89; CI 95% [0,50, 1,59]). As variações médias em relação ao basal na pontuação no Índice de Atividade da Doença de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI), a pontuação no Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) e a pontuação no índice métrico de bath para a espondilite anquilosante. (BASMI), bem como na expansão torácica no grupo de tratamento com REMSIMA® foram comparáveis às variações médias no grupo de tratamento com Remicade®. As alterações no questionário de QoL SF-36 (Medica Outcomes Study Short-term Health Survey [SF-36]) também foram similares.
Artrite psoriásica
A segurança e a eficácia do infliximabe (Remicade®) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo em 200 pacientes adultos com artrite psoriásica ativa, apesar do tratamento com DMARDs ou AINE (≥ 5 articulações edemaciadas e ≥ 5 articulações dolorosas), com 1 ou mais dos seguintes subtipos: artrite acometendo articulações interfalangianas distais (DIP) (n= 49), artrite mutilante (n = 3), artrite periférica assimétrica (n = 40), artrite poliarticular (n = 100) e espondilite com artrite periférica (n = 8). Os pacientes também tinham psoríase em placa com uma lesão alvo de qualificação de diâmetro ≥ 2 cm. Quarenta e seis porcento dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (≤ 25 mg/semana). Durante a fase duplo-cega de 24 semanas, os pacientes receberam tanto 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) ou placebo nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo). Na semana 16, os pacientes com < 10% de melhora em relação aos níveis basais, em ambas contagens de articulações edemaciadas e articulações dolorosas, passaram a receber indução com o infliximabe (Remicade®) (escape precoce). Na semana 24, todos os pacientes do grupo placebo passaram a receber indução com o infliximabe (Remicade®). A administração continuou para todos os pacientes até a semana 46.
- Resposta clínica
O tratamento com o infliximabe (Remicade®) resultou em melhora nos sinais e sintomas, conforme avaliado pelo critério ACR, com 58% dos pacientes do grupo tratado com o infliximabe (Remicade®) alcançando ACR 20 na semana 14, comparado com 11% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,001). A resposta foi semelhante, independente do uso concomitante de metotrexato. Foi observada melhora no início da semana 2. Em 6 meses, as respostas ACR 20/50/70 foram alcançadas por 54%, 41% e 27%, respectivamente, dos pacientes recebendo o infliximabe (Remicade®) comparado com 16%, 4% e 2%, respectivamente, dos pacientes recebendo placebo. Respostas semelhantes foram observadas em pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, entretanto, poucos pacientes com os subtipos artrite mutilante e espondilite com artrite periférica foram incluídos.
Quando comparado ao placebo, o tratamento com o infliximabe (Remicade®) resultou em melhora nos componentes do critério de resposta ACR, assim como em dactilites e entesopatia (Tabela 5). A resposta clínica foi mantida ao longo das 54 semanas. Respostas semelhantes foram observadas na fase inicial do estudo randomizado, controlado com placebo em 104 pacientes com artrite psoriásica e as respostas foram mantidas ao longo de 98 semanas na fase de extensão aberta.
A melhora no Índice de Gravidade e Área de Psoríase (PASI) em pacientes com artrite psoriásica com área de superfície corporal (BSA) ≥ 3 (placebo n = 87, infliximabe (Remicade®) n = 83) foi alcançada na semana 14, independente do uso concomitante de metotrexato, com 64% dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) alcançando 75% de melhora em relação aos níveis basais vs. 2% dos pacientes tratados com placebo. Uma melhora foi observada em alguns pacientes no início da semana 2. Em 6 meses, as respostas PASI 75 e PASI 90 foram alcançadas por 60% e 39%, respectivamente, para os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) comparado a 1% e 0%, respectivamente, dos pacientes recebendo placebo. A resposta PASI foi em geral mantida até a semana 54.
- Respostas radiográficas
O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado radiograficamente pela alteração em relação aos níveis basais na pontuação total modificada vdH-S incluindo articulações DIP. A pontuação total modificada vdH-S é uma pontuação composta de dano estrutural que mede o número e extensão das erosões nas articulações e o grau de estreitamento do espaço articular (JSN) nas mãos e pés. Na semana 24, os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) tiveram menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados com placebo (alteração média de -0,70 vs. 0,82; p < 0,001). Os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) também tiveram menos progressão em suas pontuações de erosão (-0,56 vs. 0,51) e pontuações JSN (-0,14 vs. 0,31). Os pacientes no grupo do infliximabe (Remicade®) apresentaram inibição contínua no dano estrutural na semana 54. A maioria dos pacientes demonstrou pequena ou nenhuma alteração na pontuação vdH-S durante os 12 meses de estudo (alteração mediana de 0 em ambos pacientes que inicialmente receberam o infliximabe (Remicade®) ou placebo). Mais pacientes do grupo placebo (12%) tiveram progressão aparente imediata, comparada ao grupo do infliximabe (Remicade®) (3%).
- Função física
O status da função física foi avaliado usando o Índice de Incapacidade HAQ (HAQ-DI) e o questionário de saúde SF-36. Os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) tiveram melhora significativa na função física, conforme avaliado pelo HAQ-DI (porcentagem mediana de melhora na pontuação HAQ-DI em relação aos níveis basais na semana 14 e 24 de 43% dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) vs. 0% dos pacientes tratados com placebo).
Durante a fase duplo-cega do estudo, controlada com placebo (24 semanas), 54% dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) alcançaram melhora clinicamente significativa no HAQ-DI (diminuição de ≥ 0,3 unidades) comparado com 22% dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) também demonstraram maior melhora nas pontuações dos componentes mental e físico resumidos SF-36, do que os pacientes tratados com placebo. As respostas foram mantidas por até 2 anos na fase de extensão aberta do estudo.
Psoríase em placa
A segurança e a eficácia do infliximabe (Remicade®) foram avaliadas em 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em pacientes com 18 anos ou mais, com psoríase em placa crônica estável acometendo ≥ 10% BSA, uma pontuação PASI mínima de 12 e que eram candidatos para terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, pustular ou eritrodérmica foram excluídos destes estudos. Nenhuma terapia antipsoriásica foi permitida durante o estudo, com exceção de corticosteroides tópicos de baixa potência na face e virilha após a semana 10 do início do estudo.
O Estudo I (EXPRESS) avaliou 378 pacientes que receberam placebo ou infliximabe (Remicade®) na dose de 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 (terapia de indução), seguida por terapia de manutenção a cada 8 semanas. Na semana 24, o grupo placebo passou a receber terapia de indução com o infliximabe (Remicade®) (5 mg/kg), seguida pela terapia de manutenção a cada 8 semanas. Os pacientes originalmente randomizados para infliximabe (Remicade®) continuaram a receber infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg a cada 8 semanas até a semana 46. Entre todos os grupos de tratamento, a pontuação PASI mediana no nível basal foi de 21 e a pontuação da Avaliação Médica Global Estática (sPGA) no nível basal variou de moderada (52% dos pacientes) para intensa (36%), para grave (2%). Em adição, 75% dos pacientes tiveram um BSA > 20%. Setenta e um porcento dos pacientes previamente receberam tratamento sistêmico e 82% dos pacientes receberam fototerapia.
O Estudo II (EXPRESS II) avaliou 835 pacientes que receberam placebo ou infliximabe (Remicade®) nas doses de 3 mg/kg ou 5 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6 (terapia de indução). Na semana 14, dentro de cada grupo de dose de infliximabe (Remicade®), os pacientes foram randomizados para ambos os esquemas de tratamento (a cada 8 semanas), ou tratamento de manutenção conforme necessário (PRN) até a semana 46. Na semana 16, o grupo placebo passou a receber terapia de indução de infliximabe (Remicade®) (5 mg/kg), seguido de terapia de manutenção a cada 8 semanas.
Entre todos os grupos de tratamento, a mediana na pontuação PASI basal foi 18 e 63% dos pacientes tiveram uma BSA > 20%. Cinquenta e cinco porcento dos pacientes previamente receberam terapia sistêmica e 64% receberam uma fototerapia.
Um Estudo III (SPIRIT) avaliou 249 pacientes que tinham recebido previamente tanto tratamento com psoraleno + ultravioleta A (PUVA), ou outra terapia sistêmica para psoríase. Estes pacientes foram randomizados para receber tanto placebo ou infliximabe (Remicade®) nas doses 3 mg/kg ou 5 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6. Na semana 26, os pacientes com pontuação sPGA moderada ou pior (maior que ou igual a 3 em uma escala de 0 a 5) receberam uma dose adicional do tratamento randomizado. Entre todos os grupos de tratamento, a pontuação PASI mediana no nível basal foi de 19 e a pontuação sPGA no nível basal variou de moderada (62% dos pacientes) para intensa (22%), para grave (3%). Em adição, 75% dos pacientes tiveram um BSA > 20%. Dos pacientes incluídos, 114 (46%) receberam dose adicional na semana 26.
Nos Estudos I, II e III, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma redução na pontuação PASI de ao menos 75% (PASI 75) em relação ao nível basal, na semana 10. No Estudo I e Estudo III, outro fator avaliado incluiu a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação de sPGA "clareamento completo" ou "doença mínima". A escala sPGA é uma escala de 6 categorias, variando de "5 = doença grave" a "0 = clareamento completo", que indica a avaliação global do médico da gravidade da psoríase, com foco na infiltração, eritema e descamação. O sucesso do tratamento, definido como "clareamento completo" ou "doença mínima", consistiu de nenhuma ou mínima elevação da placa, com eritema de coloração até vermelho claro e nenhuma ou mínima descamação fina de < 5% da superfície da placa.
O Estudo II também avaliou a proporção de pacientes que alcançou uma pontuação de "clareamento completo" ou "excelente" pela Avaliação Global Médica relativa (rPGA). O rPGA é uma escala de 6 categorias que varia de "6 = piora" a "1 = clareamento completo" que foi avaliada em relação ao nível basal. As lesões globais foram classificadas conforme a porcentagem de acometimento corporal, bem como a infiltração global, descamação e eritema. O sucesso do tratamento, definido como "clareamento completo" ou "excelente", consistiu em alguma mudança de coloração residual rosada ou pigmentação, para melhora acentuada (textura da pele próxima do normal. Algum eritema pode estar presente). Os resultados destes estudos estão apresentados na Tabela 6.
No Estudo I, no subgrupo de pacientes com maior extensão da psoríase que tinham recebido fototerapia prévia, 85% dos pacientes do regime de 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) alcançou PASI 75 na semana 10, comparado a 4% dos pacientes do grupo placebo.
No Estudo II, no subgrupo de pacientes com maior extensão da psoríase que tinham recebido fototerapia prévia, 72% e 77% dos pacientes no regime de 3 mg/kg do infliximabe (Remicade®) e 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) alcançou PASI 75 na semana 10, respectivamente, comparado a 1% no grupo placebo. No Estudo II, entre os pacientes com maior extensão da psoríase que falharam ou eram intolerantes à fototerapia, 70% e 78% dos pacientes no regime de 3 mg/kg do infliximabe (Remicade®) e 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) alcançou PASI 75 na semana 10, respectivamente, comparado a 2% no grupo placebo.
A manutenção da resposta foi estudada em subgrupos de 292 e 297 pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) nos grupos de 5 mg/kg e 3 mg/kg, respectivamente, no Estudo II. No início da semana 14, com base nas respostas estratificadas por PASI na semana 10 e por centro de pesquisa, os pacientes dos grupos ativos foram randomizados novamente para ambos os regimes de dose ou para o tratamento de manutenção necessário (PRN).
Os grupos que receberam a dose de manutenção a cada 8 semanas parecem ter tido maior porcentagem de sustentação do PASI 75 até a semana 50, quando comparado com aqueles pacientes que receberam doses conforme necessário ou PRN, e a melhor resposta foi mantida para a dose de 5 mg/kg a cada 8 semanas. Estes resultados são apresentados na Figura 2. Na semana 46, quando as concentrações séricas do infliximabe (Remicade®) estavam no vale no grupo de dose a cada 8 semanas, 54% dos pacientes do grupo de 5 mg/kg alcançou PASI 75 comparado com 36% no grupo de 3 mg/kg. A menor porcentagem de respondedores PASI 75 no grupo de dose 3 mg/kg a cada 8 semanas, comparado ao grupo de 5 mg/kg foi associada a menor porcentagem de pacientes com níveis séricos (vale) de infliximabe (Remicade®) detectável. Isto pode estar relacionado em parte com as maiores taxas de anticorpos. Além disso, no subgrupo de pacientes que alcançaram uma resposta na semana 10, a manutenção da resposta parece ser maior nos pacientes que receberam o infliximabe (Remicade®) a cada 8 semanas na dose de 5 mg/kg. Independente se as doses de manutenção são PRN ou a cada 8 semanas, há uma diminuição na resposta da subpopulação de pacientes em cada grupo ao longo do tempo. Os resultados do Estudo I até a semana 50 nos grupos de regime de dose de manutenção de 5 mg/kg a cada 8 semanas, foram semelhantes aos resultados obtidos no Estudo II.
A eficácia e segurança do tratamento do infliximabe (Remicade®) além de 50 semanas não foram avaliadas em pacientes com psoríase em placa.
Doença de Crohn ativa
A segurança e eficácia de doses únicas e múltiplas do infliximabe (Remicade®) foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, em 653 pacientes com doença de Crohn gravemente ativa [Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 e ≤ 400] com resposta inadequada para terapias convencionais prévias. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores e 92% dos pacientes continuaram a receber ao menos uma dose destas medicações.
No estudo de dose única com 108 pacientes, 16% (4/25) dos pacientes do grupo placebo alcançaram uma resposta clínica (diminuição no CDAI ≥ 70 pontos) na semana 4 vs. 81% (22/27) dos pacientes recebendo 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) (p < 0,001, Teste Exato de Fisher, 2 x 2). Adicionalmente, 4% (1/25) dos pacientes do grupo placebo e 48% (13/27) dos pacientes recebendo 5 mg/kg do infliximabe (Remicade®) alcançaram remissão clínica (CDAI < 150) na semana 4.
Em um estudo de multidose [ACCENT 1 (Estudo de Crohn I)], 545 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e então foram randomizados para um de três grupos de tratamento. O grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6 e depois, a cada 8 semanas. O grupo de manutenção com 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois, a cada 8 semanas. O grupo de manutenção com 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois, 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não responderam nesta semana. Após a semana 6, a retirada gradual de corticosteroides foi permitida.
Na semana 2, 57% (311/545) dos pacientes estavam em resposta clínica. Na semana 30, uma proporção significativamente maior destes pacientes nos grupos de manutenção com 5 mg/kg e 10 mg/kg alcançou remissão clínica, comparado aos pacientes no grupo de manutenção com placebo (Tabela 7).
Adicionalmente, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção com o infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg e 10 mg/kg estavam em remissão clínica e aptos para interromper o uso de corticosteroides, quando comparado aos pacientes do grupo de manutenção com placebo, na semana 54 (Tabela 7).
Os pacientes nos grupos de manutenção com o infliximabe (Remicade®) (5 mg/kg e 10 mg/kg) tiveram um maior tempo para perder resposta do que os pacientes que estavam no grupo de manutenção com placebo (Figura 3). Na semana 30 e 54, uma melhora significativa em relação ao nível basal foi observada entre os grupos tratados com o infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg e 10 mg/kg, comparado com o grupo tratado com placebo, no questionário específico para doença inflamatória intestinal (IBQD), particularmente nos componentes sistêmicos e intestinais e na pontuação dos componentes físicos resumidos do questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36.
Em um subgrupo de 78 pacientes que tinham ulceração da mucosa no nível basal e que participaram de um subestudo de endoscopia, 13 de 43 pacientes do grupo de manutenção com o infliximabe (Remicade®) tinham evidência de cicatrização da mucosa, quando comparado com 1 de 28 pacientes tratados com o grupo placebo, na semana 10. Dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) que apresentavam cicatrização da mucosa na semana 10, 9 de 12 pacientes apresentaram cicatrização da mucosa na semana 54.
Os pacientes que alcançaram uma resposta e subsequentemente perderam, foram elegíveis ao tratamento com o infliximabe (Remicade®) de forma episódica em uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para a qual foram randomizados. A maioria destes pacientes respondeu a uma maior dose. Entre os pacientes que não tinham resposta na semana 2, dos que receberam doses de manutenção do infliximabe (Remicade®), 59% (92/157) responderam até a semana 14 comparado a 51% (39/77) do grupo de manutenção com placebo. Entre os pacientes que não apresentaram resposta até a semana 14, a administração de tratamento adicional não resultou em aumento significativo de respostas.
Doença de Crohn fistulizante
A segurança e a eficácia do infliximabe (Remicade®) em pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístula(s) que tinham ao menos 3 meses de duração, foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de corticosteroides, 5-aminossalicilatos, antibióticos, metotrexato (MTX), 6-mercaptopurina (6-MP) e/ou azatioprina (AZA).
No primeiro estudo, 94 pacientes receberam 3 doses de placebo ou infliximabe (Remicade®) nas semanas 0, 2 e 6. A resposta da fístula (≥ 50% da redução no número de fístulas de drenagem enterocutâneas por compressão leve, em ao menos 2 visitas consecutivas sem aumento de medicação ou cirurgia para doença de Crohn) foi observada em 68% (21/31) dos pacientes do grupo tratado com o infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg (p = 0,002) e 56% (18/32) dos
pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) 10 mg/kg (p=0,021) vs. 26% (8/31) dos pacientes do braço do placebo. A mediana para o tempo do início da resposta e a mediana da duração da resposta nos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) foi de 2 e 12 semanas, respectivamente. O fechamento de todas as fístulas foi alcançado em 52% dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) comparado com 13% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,001).
No segundo estudo [ACCENT II (Estudo de Crohn II)], os pacientes que foram incluídos tiveram que ter ao menos 1 fístula de drenagem enterocutânea (perianal e abdominal). Todos os pacientes receberam o infliximabe (Remicade®) nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram randomizados para manutenção com placebo ou infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg na semana 14. Os pacientes receberam as doses de manutenção na semana 14 e depois a cada 8 semanas, até a semana 46. Os pacientes que tinham resposta da fístula (resposta da fístula foi definida da mesma forma que no primeiro estudo) nas semanas 10 e 14 foram randomizados separadamente daqueles que não tinham resposta. O desfecho primário foi o tempo para a perda da resposta a partir da randomização entre os pacientes que tinham resposta da fístula.
Entre os pacientes randomizados (273 dos 296 pacientes inicialmente incluídos), 87% tinham fístulas perianais e 14% tinham fístulas abdominais. Oito porcento também tinham fístulas retovaginais. Mais de 90% dos pacientes tinham recebido tratamento prévio com imunossupressores ou antibióticos.
Na semana 14, 65% (177/273) os pacientes tinham respostas da fístula. Os pacientes randomizados para o tratamento de manutenção com o infliximabe (Remicade®) tinham maior tempo para a perda da resposta da fístula comparado com o grupo de manutenção com placebo (Figura 4). Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com o infliximabe (Remicade®) não tinham drenagem de fístulas, comparado com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,02). Quando comparado ao grupo de manutenção com placebo, os pacientes em tratamento com o infliximabe (Remicade®) tiveram tendência para menos episódios de hospitalização.
Os pacientes que alcançaram uma resposta de fístula e subsequentemente perderam a resposta foram elegíveis para receber tratamento de manutenção com o infliximabe (Remicade®) a uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para qual foram randomizados. Dos pacientes do grupo de manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam ao infliximabe (Remicade®) 5 mg/kg e 57% (12/21) dos pacientes do grupo de manutenção com o infliximabe (Remicade®) responderam a 10 mg/kg.
Os pacientes que não alcançaram uma resposta até a semana 14 provavelmente não responderiam a doses adicionais do infliximabe (Remicade®).
Proporções semelhantes de pacientes de ambos os grupos desenvolveram novas fístulas (total de 17%) e um número sem