RAPAMUNE^®

PFIZER

sirolimo

Imunossupressor.

Apresentações.

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 mL; 1 adaptador para frasco; 30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa.
Cartucho contendo 60 drágeas de 1 mg.
Cartucho contendo 30 drágeas de 2 mg.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO.

Composição.

Solução oral. Substância ativa: sirolimo. Excipientes: polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila). Cada 1 mL de Rapamune^® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo. Drágeas. Substância ativa: sirolimo. Excipientes: lactose monoidratada, macrogol 8.000, estearato de magnésio, talco, macrogol 20.000, álcool denaturado, monooleato de glicerila, solução de goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose (açúcar), água, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol (para drágeas 1 e 2 mg), óxido férrico amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido férrico marrom (para drágeas 2 mg). Cada drágea de 1 mg de Rapamune^® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo. Cada drágea de 2 mg de Rapamune^® (sirolimo) contém 2 mg de sirolimo.

Indicações.

Rapamune^® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune^® (sirolimo) seja usado inicialmente associado a ciclosporina e corticosteróides.
A ciclosporina deve ser descontinuada 2 a 4 meses após o transplante e a dose de Rapamune^® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas recomendadas (ver Posologia). A retirada de ciclosporina não foi estudada em pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Em pacientes de alto risco imunológico (definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%), recomenda-se que Rapamune^® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante (ver Posologia e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes transplantados renais de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.

Resultados de eficácia.

- Farmacodinâmica e Eficácia Clínica
Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Rapamune^® (sirolimo) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Rapamune^® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteróides. O estudo de Rapamune^® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune^® (sirolimo) 2 mg/dia, 274 para Rapamune^® (sirolimo) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Rapamune^® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune^® (sirolimo) 2 mg/dia, 219 para Rapamune^® (sirolimo) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.
As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune^® (sirolimo), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Rapamune^® (sirolimo) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.
As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais co-primários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune^® (sirolimo) e com o tratamento comparador.
No estudo de Rapamune^® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Rapamune^® (sirolimo) 2 mg/dia e menor para Rapamune^® (sirolimo) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Rapamune^® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Rapamune^® (sirolimo) em comparação ao placebo em pacientes negros.

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune^® (sirolimo) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.
A segurança e a eficácia de Rapamune^® (sirolimo) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Rapamune^® (sirolimo) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Rapamune^® (sirolimo) no sangue total (16 a 24 ng/mL até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina ou terapia com Rapamune^® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica ≤ 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).
Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune^® (sirolimo) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune^® (sirolimo) em associação a ciclosporina.
A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Rapamune^® (sirolimo) foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na fase basal (TFG, 20-40 mL/min vs. maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado na fase basal como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos).
Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune^® (sirolimo), com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteróides. Rapamune^® (sirolimo) foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sangue total. O parâmetro final primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os parâmetros finais secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos). Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (Conversão para Rapamune^® (sirolimo), n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à fase basal.

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (conversão para Rapamune^® (sirolimo), n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emergência ocorreram mais freqüentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Rapamune^® (sirolimo). As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.
Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Rapamune^® (sirolimo) em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina > 1 em 1 e 2 anos após conversão para sirolimo. Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ≤ 1 quanto naqueles que apresentaram proteína para razão de creatinina > 1 na fase basal. Mais pacientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram variação de proteinúria nefrótica, definida como taxa de proteinúria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] vs. 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na fase basal foram excluídos. A taxa de variação de proteinúria nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de sirolimo em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na fase basal para razão de creatinina > 1 (13/29 vs. 1/14), excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na fase basal.

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune^® (sirolimo) em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência da variação de proteinúria nefrótica emergente do tratamento após conversão para Rapamune^® (sirolimo). Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.
No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Rapamune^® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Rapamune^® (sirolimo) em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48, p < 0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p < 0,001, para os grupos de conversão para Rapamune^® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente) (ver Precauções). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada (ver Reações Adversas a Medicamentos).
Em dois anos, a taxa de malignidade não-melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Rapamune^® (sirolimo) em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p < 0,001). Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Rapamune^® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente, p < 0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.
Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Rapamune^® (sirolimo) (n = 197) do que o sub-conjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante ou morte foram semelhantes, mas a excreção de proteína urinária aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Rapamune^® (sirolimo) do subconjunto.
Rapamune^® (sirolimo) foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de alto-risco, que foram definidos como pacientes receptores de transplantes negros e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentração controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentração controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteróides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A população com intenção de tratar avaliável (ITT - definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os objetivos co-primários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os parâmetros finais co-primários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.
Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na fase basal em 12 meses (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI. O número de mortes no grupo de conversão para sirolimo foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (especialmente infecções) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Caract. farmacológicas.

Descrição
Rapamune^® (sirolimo) é um agente imunossupressor. O sirolimo é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimo (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34,34a-hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina-1, 5, 11, 28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C₅₁H₇₉NO₁₃, com peso molecular de 914,2.
O sirolimo é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
Farmacologia Clínica
- Mecanismo de Ação
O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo/FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G₁ para a fase S do ciclo celular.
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.
Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
- Farmacocinética
Absorção
Após administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral, o sirolimo é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (t_máx) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal. Após administração de Rapamune^® (sirolimo) drágeas, o t_máx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimo seja de aproximadamente 14% após a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral e 17% após a administração de Rapamune^® (sirolimo) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o t_máx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas.
As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m²após administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral em pacientes transplantados renais estáveis e entre 5 e 40 mg após administração de Rapamune^® (sirolimo) drágeas em indivíduos saudáveis.
Distribuição
A razão média (± DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (± 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (V_EE/F) Rapamune^® (sirolimo) solução oral é de 12 ± 7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%).
No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à a₁-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.
Metabolismo
O sirolimo é um substrato da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp). É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
Eliminação
Após a administração de dose única de [¹⁴C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 ± 16 horas a média ± DP da meia-vida de eliminação terminal (t_1/2) do Rapamune^® (sirolimo) solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis.
Efeitos dos alimentos
Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimo após administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (C_máx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (t_máx) e aumento em média de 35% da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune^® (sirolimo) drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de C_máx, t_máx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune^® (sirolimo) solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento.
Para minimizar a variabilidade, Rapamune^® (sirolimo) solução oral e drágeas devem ser tomados consistentemente com ou sem alimentos. O teste de bioequivalência com base na AUC e na C_máx demonstrou que Rapamune^® (sirolimo) administrado com suco de laranja é equivalente ao diluído em água. Portanto, suco de laranja e água podem ser intercambiáveis para a diluição do Rapamune^® (sirolimo) solução oral. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune^® (sirolimo) (ver Interações Medicamentosas).
Pacientes transplantados renais
A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo administrado diariamente como Rapamune^® (sirolimo) solução oral em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros C_máx, t_máx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária de Rapamune^® (sirolimo) solução oral ou drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se que C_máx, AUC e CL/F não aparentam diferenças; por outro lado, t_máx foi significativamente diferente.
Com administrações repetidas de Rapamune^® (sirolimo) solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Rapamune^® (sirolimo) solução oral ou drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose.
Pacientes de alto risco
Doses médias de Rapamune^® (sirolimo) e concentrações basais do sirolimo no sangue total em drágeas administradas diariamente em combinação com ciclosporina ou tacrolimo, e corticosteróides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) estão resumidos na tabela abaixo.

Os pacientes tratados com a combinação de Rapamune^® (sirolimo) e tacrolimo exigiram doses mais altas de Rapamune^® (sirolimo) para alcançar as concentrações-alvo de sirolimo em comparação aos pacientes tratados com a combinação de Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina.
Os parâmetros farmacocinéticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais após dose múltipla com Rapamune^® (sirolimo) 2 mg drágeas diariamente, em associação a ciclosporina e corticosteróides, estão resumidos na tabela a seguir.

As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUCt_,EE. Com administrações repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. Uma dose de ataque 3 veses mais alta que a dose de manutenção atingiu concentrações próximas do estado de equilíbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.
Pacientes com insuficiência renal
A excreção renal do fármaco inalterado e de seus metabólitos é mínima. A farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pacientes em diálise).
Pacientes com insuficiência hepática
Administrou-se Rapamune^® (sirolimo) (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais altos de AUC e t_1/2 do sirolimo e valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de C_máx e t_máx. A dose de manutenção do Rapamune^® (sirolimo) deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave, baseada na diminuição do clearance (ver Posologia). Nos pacientes com insuficiência hepática, é necessário que os níveis mínimos do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insuficiência hepática grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um longo período de tempo após o ajuste de dose ou dose de ataque devido à demora em alcançar o estado de equilíbrio devido à meia-vida prolongada.
Crianças
Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteróides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias ± DP de 1,75 ± 0,71 mg/dia (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m²). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias ± DP de 2,79 ± 1,25 mg/dia (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m²). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.

A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo Rapamune^® (sirolimo) solução oral.

Idosos
Os estudos clínicos de Rapamune^® (sirolimo) não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens. Após a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral, os dados da concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos de 18 a 65 anos (n = 822).
Sexo
Após a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral, a depuração do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t_1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos, após a administração de Rapamune^® (sirolimo) drágeas foram semelhantes aos observados com Rapamune^® (sirolimo) solução oral quanto à depuração plasmática e t_1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa.
Raça
Em estudos de Fase III de grande porte com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não-negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses de Rapamune^® (sirolimo) 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral.

Contraindicações.

Rapamune^® (sirolimo) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo, seus derivados ou a qualquer componente de sua formulação.

Advertências e precauções.

ADVERTÊNCIAS
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente de pele (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos). A supressão excessiva do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade a infecções oportunistas, sepse e infecções fatais.
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Reações Adversas a Medicamentos).
A segurança e a eficácia de Rapamune^® (sirolimo) como terapia imunossupressora para pacientes submetidos a transplante de fígado ou pulmão ainda não foram estabelecidas. Portanto, sua utilização não é recomendada.
Transplante Hepático - Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria Hepática (TAH): O uso de Rapamune^®(sirolimo) em associação a tacrolimo foi associado a maior mortalidade e perda de enxerto durante um estudo clínico com receptores de transplante hepático de novo. Muitos desses pacientes apresentavam evidências de infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Nesse e em outro estudo com receptores de transplante hepático de novo, foi observado um aumento na ocorrência de trombose da artéria hepática associada ao uso de Rapamune^® (sirolimo) em combinação com ciclosporina ou tacrolimo. A maioria dos casos de trombose da artéria hepática ocorreu no período de 30 dias após o transplante e a maioria resultou em óbito ou perda do enxerto.
Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão a um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático demonstrou um aumento do número de mortes no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Transplante de Pulmão - Deiscência Anastomótica Brônquica: Casos de deiscência anastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes receptores de transplante de pulmão de novo quando Rapamune^® (sirolimo) foi usado como parte do esquema imunossupressor.
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune

UP>® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o metabolismo do sirolimo, aumentando os seus níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seus níveis (ver Interações Medicamentosas).
Gravidez - categoria de risco C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista
PRECAUÇÕES
- Linfocele
Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida no transplante renal, ocorreu em freqüência significantemente maior e de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune^® (sirolimo). Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para minimizar essa complicação.
- Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos
Os inibidores da mTOR como o sirolimo demonstraram in vitro inibir a produção de alguns fatores de crescimento que podem afetar a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a permeabilidade vascular.
Houve relatos de comprometimento ou atraso da cicatrização de ferida em pacientes que receberam o Rapamune^® (sirolimo), incluindo linfocele e deiscência de sutura. Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para minimizar essas complicações. Os pacientes com IMC maior que 30 kg/m²podem correr maior risco de cicatrização anormal com base nos dados da literatura médica (ver Reações Adversas a Medicamentos, Outra experiência clínica).
Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos), em pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo).
- Câncer de pele
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente o de pele. Portanto, os pacientes que tomam Rapamune^® (sirolimo) devem limitar a exposição à luz solar e UV usando roupas protetoras e protetor solar com fator de proteção alto (ver Advertências e Reações Adversas a Medicamentos).
- Hiperlipidemia
O uso do Rapamune^® (sirolimo) pode aumentar o nível sérico de colesterol e triglicérides que podem requerer tratamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto a hiperlipidemia.
- Rabdomiólise
Em estudos clínicos, a administração concomitante de Rapamune^® (sirolimo) com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Durante a terapia com Rapamune^® (sirolimo) com ou sem ciclosporina, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação de lipídios, e pacientes submetidos à administração de inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as informações descritas nas respectivas bulas destes medicamentos.
- Função renal
Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune^® (sirolimo) apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve ser monitorada durante a administração concomitante de Rapamune^® (sirolimo) com ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a administração concomitante de Rapamune^® (sirolimo) com tacrolimo. Deve-se considerar um ajuste conveniente do esquema imunossupressor, incluindo a descontinuação do Rapamune^® (sirolimo) e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.
Em um estudo que comparou um braço com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina com um em que a ciclosporina foi retirada 2-4 meses após o transplante, os pacientes no braço em que a ciclosporina não foi descontinuada apresentaram níveis de creatinina sérica significativamente maiores e taxas de filtração glomerular significativamente mais baixas no 12° mês dentro de 60 meses e sobrevida do enxerto significativamente menor aos 48 meses, quando foi decidido pelo patrocinador descontinuar o braço que recebeu Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, a manutenção da terapia de associação com ciclosporina além de 4 meses após o transplante deve ser considerada apenas quando os benefícios superarem os riscos dessa associação para pacientes individuais (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune^® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal.
- Proteinúria
Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em um estudo avaliando a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune^® (sirolimo) em pacientes transplantados renais de manutenção 6 a 120 meses após o transplante, o aumento da excreção de proteína na urina foi freqüentemente observado do 6° ao 24° mês após a conversão para Rapamune^® (sirolimo) em comparação à manutenção do CNI (23,6% versus 12,8%, respectivamente) (ver Reações Adversas a Medicamentos e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Os pacientes no quartil mais alto de excreção de proteína na urina antes da conversão para Rapamune^® (sirolimo) (taxa de proteína urinária/creatinina ≥ 0,27) foram os com maior aumento da excreção de proteína na urina após a conversão. Nefrose de início recente (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo. A redução do grau de excreção de proteína urinária foi observada em alguns pacientes após a descontinuação do Rapamune^® (sirolimo). Não foi estabelecida a segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo em pacientes transplantados renais em manutenção.
- Conversão para Rapamune^®(sirolimo) em Pacientes com Taxa de Filtração Glomerular < 40 mL/min
Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune^® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção 6-120 meses após o transplante (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) em um estrato do grupo de tratamento com Rapamune^® (sirolimo) com taxa de filtração glomerular calculada < 40 mL/min, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune^® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção não foram estabelecidas.
- Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina
Não está estabelecida a segurança e eficácia do uso de novo de Rapamune^® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes transplantados renais. Em dois estudos multicêntricos, pacientes transplantados renais de novo tratados com Rapamune^® (sirolimo), micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2 apresentaram taxas de rejeição aguda significantemente maiores e taxas de óbitos numericamente maiores comparadas a pacientes tratados com um inibidor da calcineurina, micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2. Um benefício, em termos de melhor função renal, não foi aparente nos braços de tratamento com uso de Rapamune^® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes de novo. Deve-se considerar que um esquema de indução com daclizumabe foi empregado em um dos estudos.
- Síndrome urêmica hemolítica induzida pelo inibidor da calcineurina/Púrpura trombocitopênica trombótica/Microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT)
O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina.
- Uso concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
A administração concomitante do sirolimo e de inibidores da ECA resultou em reações do tipo edema angioneurótico.
- Doença pulmonar intersticial
Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores, incluindo Rapamune^® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune^® (sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração mínima do sirolimo (ver Reações Adversas a Medicamentos, Doença Pulmonar Intersticial).
- Infecção Viral Latente
Pacientes tratados com imunossupressores, incluindo Rapamune^® (sirolimo), terão risco aumentado para infecções oportunistas, incluindo ativação de infecções virais latentes. Dentre essas circunstâncias estão o vírus BK que foi associado à nefropatia e o vírus JC associado à leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML). Estas infecções são frequentemente relacionadas a uma carga imunosupressiva total elevada e que pode conduzir a resultados sérios ou fatais, incluindo a perda de enxerto. Os médicos devem considerar infecções virais latentes no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com deterioração da função renal ou sintomas neurológicos (veja Reações Adversas a Medicamentos, infecções virais latentes).
- Profilaxia antimicrobiana
Deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de infecção por CMV.
- Contracepção
É necessário usar um método contraceptivo eficaz antes do início, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune^® (sirolimo).
- Uso em pacientes de alto risco
A segurança e a eficácia da retirada da ciclosporina em pacientes transplantados renais de alto risco não foram adequadamente estudadas e, portanto, esse uso não é recomendado. Isso inclui pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos e os pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (ver Indicações).
GRAVIDEZ: Não há estudos do uso do Rapamune^® (sirolimo) em mulheres grávidas. Em estudos em animais, a toxicidade embrio/fetal manifestou-se como mortalidade e redução do peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto).
Rapamune^® (sirolimo) pode ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial à mãe compensar o risco potencial ao embrião/feto.
[Necessidade de contracepção eficaz: ver item Contracepção acima].
LACTAÇÃO: O sirolimo é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimo é excretado no leite humano. Deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação ou do Rapamune^® (sirolimo).
EFEITOS SOBRE AS ATIVIDADES QUE REQUEREM CONCENTRAÇÃO: Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune^® (sirolimo) devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas.
ABUSO E DEPENDÊNCIA: Rapamune^®(sirolimo) não tem potencial de abuso. Não há evidências de dependência com Rapamune^® (sirolimo).
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
USO PEDIÁTRICO: Ainda não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia do Rapamune^® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos. Recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total se o medicamento for usado em pacientes pediátricos com menos de 13 anos.
A dose inicial de ataque deve ser de 3 mg/m²em pacientes com 13 anos ou mais que pesam menos de 40 kg. Deve-se ajustar a dose de manutenção, de acordo com a área de superfície corpórea, para 1 mg/m²/dia.
USO GERIÁTRICO: Os estudos clínicos com Rapamune^® (sirolimo) não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se há diferenças de segurança e eficácia em relação à população de pacientes mais jovens. Os dados de concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos entre 18 e 65 anos (n = 822) (ver Posologia).

Interações medicamentosas.

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-P (P-gp)
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune^® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P-gp). Conseqüentemente, a absorção e a subseqüente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e Pgp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4.
Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
- Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.
- Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.
- Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
- Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
- Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease do HIV (p.ex., ritonavir, indinavir).
- Suco de pomelo.
Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
- Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
- Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
- Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).
A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:
diltiazem
O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.
A administração oral simultânea de 10 mg do Rapamune^® (sirolimo) solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 indivíduos saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimo. A C_máx, o t_máx e a AUC do sirolimo aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. O sirolimo não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
verapamil
O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do verapamil e do Rapamune^® (sirolimo) solução oral compromete significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da C_máx, do t_máx e da AUC do sirolimo no sangue total de 2,3; 1,1 e 2,2 vezes, respectivamente. Tanto a C_máx como a AUC plasmáticas do S-(-) verapamil aumentaram 1,5 vez e o t_máx diminuiu 24%.
eritromicina
A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do etilsuccinato de eritromicina e do Rapamune^® (sirolimo) solução oral aumentou significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da C_máx, do t_máx e da AUC do sirolimo no sangue total de 4,4; 1,4 e 4,2 vezes, respectivamente. A C_máx, o t_máx e a AUC da eritromicina base plasmática aumentaram 1,6; 1,3 e 1,7 vez, respectivamente.
cetoconazol
O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune^® (sirolimo) com cetoconazol não é recomendada.
A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão de absorção e a exposição ao sirolimo após administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral, conforme refletido pelos aumentos de C_máx, t_máx e AUC do sirolimo de 4,4; 1,4 e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t_1/2 terminal do sirolimo. A dose única do Rapamune^® (sirolimo) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.
rifampicina
A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune^® (sirolimo) com rifampicina não é recomendada.
O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina (600 mg/dia por 14 dias), seguidas de dose única de 20 mg do Rapamune^® (sirolimo) solução oral aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimo em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da C_máx de cerca de 82% e 71%, respectivamente.
Ausência de Interações Medicamentosas
Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina
A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.
Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Recomenda-se que o Rapamune^® (sirolimo) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 10 mg de Rapamune^® (sirolimo) solução oral simultaneamente ou 4 horas após uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a C_máx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente.
Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune^® (sirolimo) foi administrado como uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a C_máx e a AUC médias foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máx e a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente.
Após a administração de doses múltiplas de Rapamune^® (sirolimo) por solução oral administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações pretendidas da ciclosporina.
Rapamune^® (sirolimo) solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg de Rapamune^® (sirolimo) simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a C_máx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune^® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máx e a AUC de sirolimo não foram alteradas.
ciclosporina solução oral
Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se Rapamune^® (sirolimo) solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m²/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do Rapamune^® (sirolimo) sem a ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do Rapamune^® (sirolimo) sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores.
Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos
Os pacientes que recebem Rapamune^® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
Inibidores da Calcineurina
Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Vacinação
Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune^® (sirolimo), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune^® (sirolimo). Entre os exemplos desse tipo de vacina estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide atenuada.
Alimentação
A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral ou drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune^® (sirolimo) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.
O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Este suco não deve ser administrado com Rapamune^® (sirolimo) drágeas ou solução oral ou ser usado na diluição da solução oral (ver Posologia).

Cuidados de armazenamento.

Rapamune^® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz.
Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C). As seringas devem ser descartadas após o uso.
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente.
Rapamune^® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Rapamune^® (sirolimo) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico.
Rapamune^® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz.
Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C). As seringas devem ser descartadas após o uso.
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente.
Rapamune^® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.
POSOLOGIA
A biodisponibilidade das drágeas não foi determinada após terem sido quebradas, mastigadas ou divididas, e assim estes procedimentos não são recomendados. Pacientes incapazes de tomar as drágeas devem utilizar Rapamune^® (sirolimo) solução oral e serem instruídos ao seu uso.
Dois miligramas (2 mg) de Rapamune^® (sirolimo) solução oral têm demonstrado ser clinicamente equivalente a 2 mg de Rapamune^® (sirolimo) drágeas; portanto, são intercambiáveis na base mg para mg. No entanto, não se sabe se altas doses de Rapamune^® (sirolimo) solução oral são clinicamente equivalentes a altas doses de Rapamune^® (sirolimo) drágeas na base mg para mg.
Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes receptores de transplantes de órgãos devem prescrever Rapamune^® (sirolimo).
O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos médicos de suporte e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Pacientes com risco imunológico baixo a moderado
Terapia com Rapamune^®(sirolimo) Combinado à ciclosporina:
Em receptores de transplante de novo, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune^® (sirolimo) correspondente a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose de manutenção diária de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar da dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos da solução oral e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de Rapamune^® (sirolimo) solução oral apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia de Rapamune^® (sirolimo) solução oral.
Recomenda-se que Rapamune^® (sirolimo) solução oral e drágeas seja utilizado inicialmente em associação a ciclosporina e corticosteróides. A ciclosporina deve ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune^® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sangüíneas recomendadas. A retirada da ciclosporina ainda não foi estudada em pacientes com rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (ver Indicações e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Rapamune^® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina (referido como Esquema de Manutenção de Rapamune^® (sirolimo), EMR):
Inicialmente, os pacientes devem receber terapia de Rapamune^® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Entre 2 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve ser progressivamente descontinuada entre a 4ª e 8ª semana e a dose de Rapamune^® (sirolimo) deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total variando de 16 a 24 ng/mL (método cromatográfico) no primeiro ano após o transplante. Após este ano, as concentrações pretendidas do sirolimo devem ser de 12 a 20 ng/mL (método cromatográfico). As observações reais nos Anos 1 e 5 (ver a seguir) ficaram próximas desses intervalos (ver também Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total, a seguir). A monitoração terapêutica da droga não deve ser o único critério para ajuste da terapia com Rapamune^® (sirolimo). Atenção cuidadosa deve ser dada aos sinais/sintomas clínicos, biópsias e parâmetros laboratoriais. A ciclosporina inibe o metabolismo e o transporte do sirolimo e, conseqüentemente, as concentrações de sirolimo diminuirão quando a ciclosporina for descontinuada, a menos que a dose de Rapamune^® (sirolimo) seja aumentada. A dose de Rapamune^® (sirolimo) necessitará ser aproximadamente 4 vezes maior para responder pela ausência da interação farmacocinética (aumento aproximado de 2 vezes) e a necessidade aumentada de imunossupressão na ausência de ciclosporina (aumentada em, aproximadamente, 2 vezes).
Pacientes de alto risco imunológico
Terapia com Rapamune^®(sirolimo) em Associação: Recomenda-se que Rapamune^® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco imunológico (definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos [PRA; nível máximo de PRA > 80%]) (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.
Para pacientes que recebem Rapamune^® (sirolimo) com tacrolimo, a terapia com Rapamune^® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos Dias 1 e 2 após o transplante. Com início no Dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune^® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/mL.
Para pacientes que recebem Rapamune^® (sirolimo) com ciclosporina, a terapia com Rapamune^® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no Dia 1 após o transplante. Com início no Dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune^® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/mL.
A dose inicial do tacrolimo deve ser de até 0,2 mg/kg/dia, administrada em doses divididas, e a dose deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 10-15 ng/mL por 14 dias, 5-10 ng/mL do Dia 15 ao final da Semana 26 e 3-5 ng/mL da Semana 27 ao final da Semana 52. A prednisona deve ser administrada na dose de no mínimo 5 mg/dia.
A dose inicial da ciclosporina deve ser de até 7 mg/kg/dia em doses divididas e a dose deve ser subseqüentemente ajustada para atingir as concentrações mínimas no sangue total de 200-300 ng/mL por 14 dias, 150-200 ng/mL do Dia 15 ao final da Semana 26 e 100-150 ng/mL da Semana 27 ao final da Semana 52. A prednisona deve ser administrada em dose de no mínimo 5 mg/dia.
Pode-se utilizar terapia de indução com anticorpos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Uso de Rapamune^®(sirolimo) em todos os receptores de aloenxerto renal:
A dose inicial do Rapamune^® (sirolimo) deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante. Como a meia-vida do sirolimo é longa, ajustes freqüentes da dose de Rapamune^® (sirolimo) baseados nas concentrações fora do estado de equilíbrio do sirolimo podem levar a superdosagem ou subdosagem. Uma vez ajustada a dose de manutenção de Rapamune^® (sirolimo), os pacientes devem ser mantidos na nova dose de manutenção por, pelo menos, 7 a 14 dias antes de ajuste adicional da dosagem a partir da monitoração da concentração. Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados em proporção simples: nova dose de Rapamune^® (sirolimo) = dose atual x (concentração pretendida/concentração atual). Deve-se considerar uma dose de ataque além da nova dose de manutenção quando for necessário aumentar de modo considerável as concentrações mínimas de sirolimo: dose de ataque de Rapamune^® (sirolimo) = 3 x (nova dose de manutenção - dose atual de manutenção). A dose máxima diária de Rapamune^® (sirolimo) não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada excede 40 mg devido à adição de uma dose de ataque, a dose de ataque deve ser administrada em 2 dias. As concentrações mínimas de sirolimo devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após a(s) dose(s) de ataque.
Rapamune^® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Portanto, suco de pomelo (grapefruit) não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune^® (sirolimo).
Recomenda-se que Rapamune^® (sirolimo) seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] (ver Interações Medicamentosas).
- Uso pediátrico
Ainda não se estabeleceu a segurança e a eficácia do Rapamune^® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos (ver Precauções, Uso Pediátrico).
As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores pediátricos e adolescentes ( < 18 anos de idade) de transplante renal considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do Rapamune^® (sirolimo) solução oral ou drágeas combinado a inibidores da calcineurina e corticosteróides, devido ao risco aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função renal associada a esses esquemas imunossupressores, sem aumento do benefício em termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente (ver Características, Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
A segurança e a eficácia do Rapamune^® (sirolimo) solução oral e drágeas foram estudadas em crianças com 13 anos ou mais consideradas como de risco imunológico baixo a moderado. O uso de Rapamune^® (sirolimo) solução oral e drágeas nessa subpopulação de crianças de 13 ou mais é confirmada pelas evidências de estudos adequados e bem-controlados de Rapamune^® (sirolimo) solução oral em adultos com dados farmacocinéticos adicionais em receptores pediátricos de transplante renal (ver Características, Farmacocinética).
- Uso em idosos
Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos (ver Precauções).
- Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se redução da dose de manutenção do Rapamune^® (sirolimo) em aproximadamente de um terço até a metade. Não é necessário modificar a dose de ataque do Rapamune^® (sirolimo).
Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total.
- Pacientes com insuficiência renal
De acordo com os dados de farmacocinética clínica, a dose do Rapamune^® (sirolimo) não precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência renal.
Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total
Os níveis sanguíneos mínimos do sirolimo devem ser monitorados em pacientes tratados com concentração controlada de Rapamune^® (sirolimo), em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de inibidores e indutores da CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp) e se a dose da ciclosporina for reduzida consideravelmente ou descontinuada.
A monitoração terapêutica do medicamento não deve ser o critério único para ajuste da terapia com o sirolimo. Deve-se prestar at

enção especial aos sinais/sintomas clínicos, biópsias e parâmetros laboratoriais.
Recomenda-se que pacientes que estão trocando do Rapamune^® (sirolimo) solução oral para as drágeas com base de mg por mg sejam submetidos à determinação da concentração mínima em 1 ou 2 semanas após a troca de formulação para confirmar que a concentração mínima esteja dentro do intervalo pretendido recomendado.
Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total até o Mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/mL [intervalo de 3,6 -11 ng/mL (10° a 90° percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/mL [intervalo de 8,0 - 22 ng/mL (10° a 90° percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219); os valores foram obtidos por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio cromatográfico, usando uma tendenciosidade de + 20% para o imunoensaio).
No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, foram de 8,6 ng/mL [intervalo de 5,0 - 12,7 ng/mL (10° a 90°percentis)] no grupo de tratamento concomitante com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina (n = 205) e foram de 18,6 ng/mL [intervalo de 13,6 -22,4 ng/mL (10° a 90°percentis)] no grupo de tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No Mês 60, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento concomitante com Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina (n = 71) em 9,1 ng/mL [intervalo de 5,4 a 13,9 ng/mL (10° a 90°percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no Mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 16,3 ng/mL [intervalo de 11,2 a 21,9 ng/mL (10° a 90°percentis)].
Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os Meses 9 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7 ng/mL [intervalo de 5,6 - 15,1 ng/mL (10° a 90°percentis)] (n=117), e as concentrações mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/mL [intervalo de 3,0 - 8,6 ng/mL (10° a 90°percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/mL [intervalo de 6,8 - 15,9 ng/mL (10° a 90°percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no sangue total foram de 133 ng/mL [intervalo de 54 - 215 ng/mL (10° a 90°percentis)].
- Metodologia de ensaio
Os intervalos de concentração mínima de 24 horas recomendados para o sirolimo baseiam-se nos métodos cromatográficos. Várias metodologias de ensaio foram usadas para medir as concentrações do sirolimo no sangue total. Atualmente, na prática clínica, as concentrações do sirolimo no sangue total são medidas por métodos cromatográficos e de imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por essas diferentes metodologias não são intercambiáveis. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar a concentração mínima do sirolimo. Como os resultados do ensaio também são dependentes do laboratório, o ajuste no intervalo terapêutico pretendido deve ser feito com conhecimento detalhado do ensaio específico do centro utilizado.
Orientações para Diluição e Administração de Rapamune^®(sirolimo) Solução Oral
Rapamune^® (sirolimo) deve ser administrado exclusivamente por via oral.
Rapamune^® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da absorção do medicamento.
Rapamune^® (sirolimo) solução oral deve ser diluído apenas em água ou suco de laranja, somente em copos de plástico ou vidro. Não usar suco de pomelo (grapefruit) ou qualquer outro líquido para diluir o Rapamune^® (sirolimo) solução oral (ver Interações Medicamentosas).
Rapamune^® (sirolimo) solução oral contém polissorbato 80, que reconhecidamente aumenta a taxa de extração de di-(2etilexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser considerado durante o preparo e a administração de Rapamune^® (sirolimo) solução oral. É importante que as recomendações indicadas no item Posologia sejam rigorosamente seguidas.
- Manuseio e descarte
Como o Rapamune^® (sirolimo) não é absorvido pela pele, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente.
- Frascos
A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita de Rapamune^® (sirolimo) solução oral do frasco. Transferir a quantidade correta de Rapamune^® (sirolimo) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 mL (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional [mínimo de 120 mL (1/2 copo)] de água ou suco de laranja, agitar bem e beber imediatamente.
Rapamune^® (sirolimo) solução oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado, a presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação.

Reações adversas.

A freqüência de reações adversas mostrada na Tabela a seguir inclui reações relatadas em pacientes tratados com Rapamune^® (sirolimo) em associação a ciclosporina e corticosteróides.
Em geral, os eventos adversos relacionados à administração de Rapamune^® (sirolimo) foram dependentes da dose/concentração.
As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a freqüência do CIOMS:
Muito Comum: ≥10%
Comum: ≥1% e < 10%
Incomum: ≥0,1% e < 1%
Rara: ≥0,01% e < 0,1%
Muito Rara: < 0,01%
Sistema Corpóreo. Reação Adversa
Corpo como um todo
Muito comum: Linfocele; edema periférico; febre, cefaléia, dor
Comum: Cicatrização de ferida anormal; edema; infecções fúngicas, virais e bacterianas (como infecções por micobactéria, incluindo tuberculose, vírus Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes simplex; sepse
Rara: Linfedema
Cardiovascular
Muito comum: Hipertensão
Comum: Taquicardia; tromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda)
Incomum: Derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos)
Digestivo
Muito comum: Dor abdominal; diarréia, constipação, náusea
Comum: Estomatite, ascite
Incomum: Pancreatite
Hematológico/Linfático
Muito comum: Particularmente em altas doses: anemia; trombocitopenia
Comum: Leucopenia; neutropenia; púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome urêmica hemolítica
Incomum: Linfoma/distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, pancitopenia
Imunológico
Rara: Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Advertências)
Metabólico / Nutricional
Muito comum: Hipertrigliceridemia (hiperlipemia); hipercolesterolemia; hipofosfatemia; hiperglicemia; hipocalemia; aumento da desidrogenase láctica (DHL); aumento da creatinina
Comum: Alterações nas provas de função hepática; aumento da TGO, aumento da TGP, acúmulo de líquidos
Músculo-esquelético
Muito comum: Artralgia
Comum: Necrose óssea
Respiratório (vide também texto a seguir)
Comum: Epistaxe; derrame pleural; pneumonia; pneumonite
Incomum: Hemorragia pulmonar
Rara: Proteinose alveolar
Pele
Muito comum: Acne
Comum: Erupção cutânea, carcinoma de células escamosas, carcinoma de
células basais
Incomum: Melanoma
Rara: Dermatite exfoliativa (ver Advertências)
Genitourinário
Muito comum: Infecção do trato urinário
Comum: Pielonefrite, proteinúria
Incomum: Síndrome nefrótica
Reações adversas cuja freqüência é desconhecida: Glomeruloesclerose segmentar focal
Rapamune^® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi determinada durante 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado no qual 215 pacientes transplantados renais receberam Rapamune^® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina e 215 pacientes receberam Rapamune^® (sirolimo) com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com corticosteróides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos de Rapamune^® (sirolimo) 2 mg nos estudos de Rapamune^® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses), os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático, hipocalemia, trombocitopenia, cicatrização anormal, acne, íleo e distúrbio articular. Em contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema, hiperuricemia, gota e hiperplasia gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina.
Após a retirada da ciclosporina (aos 60 meses), a incidência de infecção por Herpes zoster foi significativamente menor em pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina em comparação aos pacientes que continuaram a receber Rapamune^® (sirolimo) e ciclosporina.
A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma/doença linfoproliferativa foi semelhante em todos os grupos de tratamento. A incidência global de neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos pacientes que receberam Rapamune^® (sirolimo) em associação à ciclosporina (10,7% versus 15,8%, respectivamente).

Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não-cutâneas (linfoma/doença linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo que retirou a ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele, o tempo mediano para primeira ocorrência foi significativamente retardado (491 vs. 1.126 dias) e, quando se levou em consideração que um paciente poderia apresentar múltiplos cânceres de pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo que continuou a ciclosporina.
A segurança foi avaliada em um estudo controlado (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) em 448 pacientes que receberam no mínimo uma dose do medicamento em estudo (população de segurança): 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com o tacrolimo e 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com a ciclosporina. De modo geral, a incidência e a natureza dos eventos adversos foi semelhante às observadas nos estudos anteriores de associação com o Rapamune^® (sirolimo). Diarréia e herpes simples ocorreram com freqüência significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo; enquanto hipertensão, cardiomegalia, linfocele, aumento da creatinina, acne, distúrbio do trato urinário, cisto ovariano e a toxicidade do inibidor da calcineurina ocorreram em uma taxa significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de doença maligna foi baixa (1,3% em cada grupo).
A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos ( < 18 anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). O uso de Rapamune^® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário.
A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune^® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida. Em um estudo em andamento que avalia a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune^® (sirolimo) (níveis pretendidos do sirolimo de 12-20 ng/mL por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da Fase Basal menor que 40 mL/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com Rapamune^® (sirolimo) (n = 60, mediana do tempo pós-transplante de 36 meses).
O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune^® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal (ver Precauções, Função Renal).
- Doença pulmonar intersticial
Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores incluindo Rapamune^® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune^® (sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração sanguínea de sirolimo (ver Precauções, Doença Pulmonar Intersticial).
- Infecção viral latente
A infecção pelo vírus BK associada à nefropatia e à leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML) tem sido observadas em pacientes que recebem imunossupressores, incluindo Rapamune^®. Estas infecções podem ser associadas com os resultados sérios ou fatais, incluindo a perda de enxerto renal (veja Precauções, infecções virais latentes).
- Hepatotoxicidade
Tem sido relatada hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal, com níveis sanguíneos mínimos de sirolimo elevados (ou seja, maiores que os níveis terapêuticos).
- Cicatrização anormal
Tem sido relatada cicatrização anormal após transplantes, incluindo deiscência de fáscias, hérnia incisional e rupturas de anastomoses (p.ex.: ferida cirúrgica, vascular, vias respiratórias, ureteral, biliar).
- Outra experiência clínica
Tem sido relatada azospermia com o uso do Rapamune^® (sirolimo), que é reversível com a descontinuação do medicamento em muitos casos.
Tem sido relatada enterocolite por Clostridium difficile em pacientes recebendo sirolimo.

Superdose.

A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas a Medicamentos. Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante. Em camundongos e ratos, a DL₅₀ oral aguda foi superior a 800 mg/kg.

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS -1.2110.0117

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