QTERN

ASTRAZENECA

saxagliptina + dapagliflozina

Hipoglicemiante.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 5mg/10 mg em embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 5mg/10 mg em embalagens com 7 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

QTERN 5mg/10 mg: cada comprimido revestido contém 5,95 mg de cloridrato de saxagliptina equivalente a 5 mg e 12,3 mg de dapagliflozina propanodiol monohidratada equivalente a 10 mg de dapagliflozina.
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, dióxido de silício, álcool polivinílico, macrogol 3350, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, goma laca, laca de alumínio índigo carmim.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
QTERN é indicado em associação à metformina como adjuvante à dieta e ao exercício físico para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2, ou quando o tratamento com metformina em associação a um dos componentes de QTERN (saxagliptina ou dapagliflozina) não proporcionam controle glicêmico adequado, ou em pacientes adequadamente controlados com saxagliptina, dapagliflozina e metformina administradas concomitantemente na mesma dose da associação, mas com comprimidos separados.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica e segurança
O tratamento com saxagliptina e dapagliflozina (em combinação ou em terapia de adição sequencial) em todas as doses produziu melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na HbA1c, comparativamente aos braços do estudo comparador ativo ou placebo.
Controle glicêmico
Terapia de Combinação com Saxagliptina 5 mg e Dapagliflozina 10 mg em Pacientes Inadequadamente Controlados com Metformina
Um total de 534 pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com metformina isolada (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%) participaram de um estudo de superioridade de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por comparador ativo que avaliou a associação de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionada concomitantemente à metformina, versus saxagliptina (inibidor da DPP4) ou dapagliflozina (inibidor de SGLT2) isoladas adicionadas à metformina. Os pacientes foram randomizados para um de três grupos de tratamento duplo-cego para receber saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionadas à metformina XR; saxagliptina 5 mg e placebo adicionados à metformina XR; ou dapagliflozina 10 mg e placebo adicionados à metformina XR.
O grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg atingiu reduções estatisticamente significantes na HbA1c versus o grupo saxagliptina ou o grupo dapagliflozina em 24 semanas (ver Tabela 1 e Figura 1).


N é o número de pacientes randomizados com pelo menos uma dose do medicamento duplo-cego durante o tratamento duplo-cego de curto prazo. A média se refere à variação média em relação ao basal em um modelo misto com tratamento, valor basal, semana, interação semana-por-tratamento, e interação semana-por-basal como variáveis independentes. As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação média ajustada em relação ao basal. O gráfico usa os valores dos pacientes do estudo antes do resgate.
A maioria dos pacientes neste estudo tinha uma HbA1c basal > 8% (Tabela 2). A combinação de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionadas ao tratamento com metformina demonstrou, de forma consistente, reduções maiores na HbA1c independente do HbA1c basal comparado com a saxagliptina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg isoladas adicionadas à metformina. Em uma análise pré-especificada estratificada por subgrupo, as reduções médias em relação ao basal na HbA1c foram, no geral, maiores para os pacientes com valores basais mais altos de HbA1c.

Proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7%
Quarenta e um vírgula quatro por cento (41,4%) (IC 95% [34,5, 48,2]) dos pacientes (CV181169) no grupo de saxagliptina 5mg e dapagliflozina 10 mg em combinação atingiram níveis de HbA1c inferiores a 7% em comparação com 18,3% (IC 95% [13,0, 23,5]) pacientes no grupo saxagliptina 5 mg e 22,2% (IC 95% [16,1, 28,3]) pacientes no grupo dapagliflozina 10 mg na semana 24.
Proporção de pacientes que atingiu HB1Ac < 7% baseado na HbA1c basal
Um número maior de respondedores foi relatado no grupo saxagliptina 5 mg mais dapagliflozina 10 mg mais metformina comparado com saxagliptina 5 mg mais metformina ou dapagliflozina 10 mg mais metformina (Tabela 3).

Terapia Concomitante de Saxagliptina 5 mg e Dapagliflozina 10 mg em comparação à Glimepirida em Pacientes Inadequadamente Controlados com Metformina
Estudo de 52 semanas, randomizado, duplo-cego, controle ativo e de grupos paralelos, com extensão cega de 104 semanas, comparou saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg, co-administrados oralmente uma vez por dia em associação com metformina à glimepirida uma vez ao dia (uma sulfonilureia) titulado de 1-6 mg mais placebo com metformina (≥ 1500 mg por dia) em pacientes com DMT2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 10,5%) apenas com metformina. Os pacientes que receberam dose de glimepirida/placebo foram titulados a partir de 1 mg por dia, durante 12 semanas, para obter um efeito glicêmico ideal (FPG < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou foram titulados com a dose mais alta tolerável durante as primeiras 12 semanas. Posteriormente, a dose de glimepirida/placebo foi mantida constante, exceto pela titulação para evitar hipoglicemia.
Saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina tiveram uma redução média da HbA1c em relação ao basal estatisticamente maior, na semana 52, em comparação a glimepirida mais metformina, demonstrando superioridade (Tabela 4).
Ocorreram menos eventos de intensificação do tratamento no grupo da saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina (n = 3) em comparação com o grupo glimepirida mais metformina (n = 19). Um total de 3 indivíduos (1,3%) no grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina e 18 indivíduos (8,3%) no grupo glimepirida mais metformina foram resgatados durante o período de tratamento. O tratamento de resgate mais comum foi insulina (2 indivíduos [0,9%] no grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina e 11 indivíduos [5,1%] no grupo glimepirida mais metformina).

Proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7%
A proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7,0% na semana 52 foi maior no grupo da saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina (44,3% IC 95% [37,45, 51,32) em comparação ao grupo glimepirida mais metformina (34,3% IC 95% [27,87, 41,33] p = 0,044).
Pressão arterial sistólica
A diminuição da pressão arterial sistólica (PAS) na semana 52 foi maior no grupo da saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina (-2,6 mmHg IC 95% [-4,4, -0,8]) do que no grupo glimepirida mais metformina (1,0 mmHg IC 95% [-0,9, 2,9]). A diferença na PAS média entre os grupos de tratamento foi de 3,6 mmHg (IC 95% [-6,3, -1,0] p = 0,007).
Peso corporal
O tratamento com saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina resultou em diferença significativa na alteração do peso corporal médio na semana 52 em comparação com glimepirida mais metformina. A variação média ajustada do basal foi de -3,11 kg (IC 95% [-3,65, -2,57]) para o grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina e 0,95 kg (IC 95% [0,38, 1,51]) para o grupo glimepirida mais metformina. A diferença no peso corporal médio entre os grupos de tratamento foi de -4,06 kg (IC 95% [-4,84, -3,28] p < 0,001).
Terapia de Adição de Dapagliflozina em Pacientes Inadequadamente Controlados com Saxagliptina mais Metformina
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 24 semanas com a adição sequencial de 10 mg de dapagliflozina a 5 mg de saxagliptina e metformina comparado com a adição de placebo a 5 mg de saxagliptina (inibidor da DDP4) e metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10,5% na Semana -2). Um total de 818 pacientes foi incluído antes do período aberto do estudo, 483 pacientes entraram no período aberto (349 no grupo A e 134 no grupo B). O Grupo A consistiu de pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 8,0% e ≤ 11,5%) na visita de triagem (Semanas -18 a -17) em uso estável de terapia isolada com metformina (≥ 1500 mg por dia). O Grupo B consistiu de pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 10,5%) na visita de triagem em uso de uma dose máxima de um inibidor da DPP4 por pelo menos 8 semanas antes da visita de triagem (Semana-10) em adição a uma terapia estável com metformina (≥ 1500 mg por dia). Os pacientes com uma ~HbA1c ≥ 7,5% e < 9% na Semana -2 no período aberto foram trocados para saxagliptina 5 mg mais o múltiplo mais próximo de um comprimido de 500 mg de metformina. Oitenta e três por cento (83%) [402/483 pacientes] completaram o período aberto, dos quais 320 pacientes (79,6%) foram randomizados igualmente no grupo de tratamento com dapagliflozina 10 mg adicionada à saxagliptina 5 mg mais metformina ou para o grupo de tratamento com placebo mais saxagliptina mais metformina para o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas, com 92,5% e 95,6% completando em seus respectivos grupos. A duração média do diabetes era de 7,6 anos na randomização basal. Os pacientes que completaram o período inicial do estudo de 24 semanas eram elegíveis para entrar no estudo de extensão de longo prazo de 28 semanas controlado (52 semanas). O perfil de segurança da dapagliflozina 10 mg adicionada à saxagliptina 5 mg mais metformina no período de tratamento de longo prazo foi consistente com aquele previamente observado na experiência do estudo clínico para o estudo de terapia concomitante, e aquele observado no período de tratamento de 24 semanas neste estudo.
O grupo da dapagliflozina 10 mg sequencialmente adicionada à saxagliptina 5 mg e metformina atingiu reduções estatisticamente significantes maiores (valor de p < 0,0001) na HbA1c versus o grupo com placebo adicionado sequencialmente à saxagliptina 5 mg mais metformina em 24 semanas (ver Tabela 6). O efeito na HbA1c observado na Semana 24 foi mantido na Semana 52. A variação média ajustada desde o basal na HbA1c foi de -0,74% (IC 95% [-0,90, -0,57]) para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais saxagliptina 5 mg com metformina versus 0,07% (IC 95% [-0,13, 0,27]) para os pacientes tratados com saxagliptina 5mg com metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais excluindo os dados após o resgate.
Terapia de Adição de Saxagliptina em Pacientes Inadequadamente Controlados com Dapagliflozina mais Metformina
Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo com a adição sequencial de saxagliptina 5 mg à dapagliflozina 10 mg e metformina comparado com a adição de placebo à dapagliflozina 10 mg e metformina em pacientes com DMT2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10,5%) em uso de metformina e dapagliflozina 10 mg. Um total de 857 pacientes foi incluído antes do período aberto no estudo com uma HbA1c ≥ 8% a ≤ 11,5% com dose estável de metformina ≥ 1500 mg por dia nas Semanas -18 a - 17. Quatrocentos e oitenta e quatro pacientes no período aberto foram trocados para dapagliflozina 10 mg mais o múltiplo mais próximo de metformina em comprimidos de 500 mg (Semana -10) com uma HbA1c ≥ 7% a ≤ 10,5% na Semana -2. Oitenta e nove vírgula quatro por cento (89,4%) [431/482 pacientes] completaram o período aberto dos quais 153 pacientes (48,6%) foram randomizados para o grupo de tratamento saxagliptina adicionada à dapagliflozina mais metformina, e 162 (51,4%) pacientes foram randomizados para o grupo de tratamento placebo adicionado à dapagliflozina mais metformina para o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas, com 92,8% e 96,3% completando os respectivos grupos. A duração média do diabetes foi de 7,7 anos no basal randomizado. Os pacientes que completaram o período inicial do estudo de 24 semanas eram elegíveis para entrar no estudo de extensão de longo prazo de 28 semanas controlado (52 semanas). O perfil de segurança da saxagliptina adicionada à dapagliflozina mais metformina no período de tratamento de longo prazo foi consistente com aquele previamente observado na experiência do estudo clínico do estudo de terapia concomitante, e aquele observado no período de tratamento de 24 semanas neste estudo. Este tratamento de adição foi, de modo geral, bem tolerado ao longo das 52 semanas de tratamento sem qualquer sinal novo ou maior de segurança que não tivesse sido relatado previamente para cada medicação como monoterapia.
O grupo com saxagliptina 5 mg sequencialmente adicionada à dapagliflozina 10 mg e metformina atingiu reduções estatisticamente significativas maiores (valor de p < 0,0001) na HbA1c versus o grupo com placebo adicionado sequencialmente à dapagliflozina 10 mg mais metformina em 24 semanas (ver Tabela 5). O efeito na HbA1c observado na Semana 24 foi mantido até a Semana 52. Na semana 52, a diferença na variação média ajustada da HbA1c em relação ao basal entre os dois grupos de tratamento foi de -0,42% (IC 95% [-0,64, -0,20]).

Proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7%
A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7,0% na Semana 24 foi maior no grupo saxagliptina 5 mg mais dapagliflozina 10 mg mais metformina 36,1% (IC 95% [29,1, 43,2]), comparado com o grupo placebo mais saxagliptina mais metformina 11,6% (95% [6,3,17,0]). O efeito na HbA1c observado na Semana 24 foi mantido na Semana 52. A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7,0% na Semana 52 foi de 29,4% (IC 95% [22,7, 36,2]) no grupo dapagliflozina 10 mg mais saxagliptina 5 mg mais metformina, comparado com 12,6% (IC 95% [7,4, 17,9]) no grupo placebo mais saxagliptina mais metformina. A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7% na Semana 24 foi maior no grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina, 35,3% (IC 95% [28,2, 42,2]) comparado com o grupo placebo mais dapagliflozina mais metformina, 23,1% (IC 95% [16,9, 29,3]). O efeito na HbA1c observado na Semana 24 foi mantido na Semana 52. A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7,0% na Semana 52 foi de 29,3% (IC 95% [22,5, 36,1]) no grupo saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina, comparado com 13,1% (IC 95% [8,1, 18,2]) no grupo placebo mais dapagliflozina 10 mg mais metformina.
Peso corporal
No estudo de adição da saxagliptina, ambos os grupos de tratamento tiveram variações médias pequenas semelhantes no peso corporal na Semana 24 em relação ao basal: -0,69 kg (IC 95% [-1,23, -0,16]) para o grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina e -0,56 kg (IC 95% [-1,01, -0,12]) para o grupo placebo mais dapagliflozina mais metformina. No estudo de adição da dapagliflozina, a variação média ajustada em relação ao basal na Semana 24, no peso corporal foram -1,91 kg (IC 95% [-2,34, -1,48]) no grupo dapagliflozina mais saxagliptina mais metformina e -0,41 kg (IC 95% [-0,86, 0,04]) no grupo placebo mais saxagliptina mais metformina. O efeito no peso corporal observado na Semana 24 foi mantido na Semana 52. A variação média ajustada desde o basal no peso corporal foi de -2,13 kg (IC 95% [-2,70, -1,56]) para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais saxagliptina com metformina versus -0,37 kg (IC 95% [-1,01, 0,26]) para os pacientes tratados com saxagliptina com metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais excluindo os dados após o resgate.
Pressão arterial
Consistente com seu leve efeito diurético, a análise pré-especificada de tratamentos contendo dapagliflozina nos três estudos foi associada com redução em relação ao basal na pressão arterial sistólica e diastólica. O tratamento com saxagliptina 5 mg/dapagliflozina 10 mg em combinação resultou em uma variação em relação ao basal para a pressão arterial sistólica que variou de -1,3 a -2,2 mmHg e para a pressão arterial diastólica que variou de -0,5 a -1,2 mmHg. Os efeitos modestos de redução na PA foram consistentes ao longo do tempo e um número semelhante de pacientes apresentou PA sistólica < 130 mmHg ou PA diastólica < 80 mmHg na Semana 24 entre os grupos de tratamento.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rosenstock J, Mathieu C, Chen H, Garcia-Sanchez R, Saraiva L. Dapagliflozin versus saxagliptin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Arch Endocrinol Metab 2018;62(4):424-430
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
As características farmacológicas descritas a seguir se referem aos componentes individuais, já que esta informação não foi gerada para a combinação.
Mecanismo de Ação
Combinação Saxagliptina/Dapagliflozina:
QTERN combina saxagliptina e dapagliflozina com mecanismos de ação distintos e complementares para melhorar o controle glicêmico. Saxagliptina, através da inibição seletiva da dipeptil peptidase 4 (DPP4), aumenta a secreção de insulina mediada pela glicose (efeito incretina). A dapagliflozina, um inibidor seletivo do co-transportador sódio-glicose 2 (SGLT2), inibe a reabsorção renal de glicose independentemente da insulina. As ações de ambos os medicamentos são reguladas pelos níveis de glicemia. A combinação dos dois agentes resulta em reduções clinicamente significativas na HbA1c para um controle glicêmico melhor em pacientes com DMT2.
Saxagliptina:
A saxagliptina é um inibidor de DPP-4 altamente potente, seletivo, reversível, competitivo. A saxagliptina demonstra seletividade para a DPP4 versus outras enzimas DPP, incluindo a DPP8 e a DPP9. A saxagliptina tem ligação prolongada ao sítio ativo da DPP4, estendendo sua inibição da DPP4. A saxagliptina exerce sua ação em pacientes com diabetes tipo 2 ao retardar a inativação dos hormônios incretina, incluindo o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP). As concentrações desses hormônios incretina ativos intactos são aumentadas pela saxagliptina, elevando e prolongando assim sua ação.
Os hormônios incretina são liberados pelo intestino ao longo de todo o dia, e suas concentrações são aumentadas em resposta à alimentação. Esses hormônios são rapidamente inativados pela enzima DPP4. As incretinas fazem parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostasia da glicose. Quando as concentrações de glicose no sangue estão elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese de insulina e a liberação a partir das células beta do pâncreas. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa do pâncreas, levando a uma redução na produção hepática de glicose.
As concentrações de GLP-1 estão reduzidas em pacientes com diabetes tipo 2, mas a saxagliptina aumenta o GLP-1 e GIP ativos, potencializando esses mecanismos. Ao aumentar e prolongar as concentrações de incretina ativa, a saxagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui as concentrações de glucagon na circulação de maneira dependente da glicose.
A saxagliptina melhora o controle glicêmico através da redução das concentrações da glicemia de jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2 por meio da melhora na função das células alfa e beta conforme refletido pelas ações descritas abaixo.
Secreção de insulina dependente da glicemia de jejum: a saxagliptina aumenta a responsividade da célula beta do pâncreas à glicose no estado de jejum e leva a um aumento da secreção de insulina e utilização da glicose na presença de concentrações elevadas de glicose.
Secreção de insulina dependente da glicemia pós-prandial: a saxagliptina aumenta a responsividade da célula beta do pâncreas à glicose no estado pós-alimentação e aumenta a secreção de insulina pós-prandial e utilização da glicose.
Secreção de glucagon pós-prandial: No diabetes tipo 2, aumentos paradoxais na secreção de glucagon a partir das células alfa após as refeições estimulam a produção hepática de glicose e contribuem para a desregulação glicêmica. A saxagliptina modera a secreção de glucagon e reduz as concentrações pós-prandiais de glucagon.
Dapagliflozina:
A dapagliflozina é um inibidor altamente potente, seletivo e reversível do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 através da redução da reabsorção renal de glicose, levando à excreção urinária do excesso de glicose (glicosúria).
O SGLT2 se expressa seletivamente nos rins, sem expressão detectada em mais de 70 outros tecidos incluindo o fígado, músculo esquelético, tecido adiposo, mama, bexiga e cérebro. O SGLT2 é o transportador predominante responsável pela reabsorção da glicose a partir do filtrado glomerular de volta à circulação. Apesar da presença da hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2, a reabsorção da glicose filtrada continua. A dapagliflozina reduz o transporte tubular máximo de glicose em 55% e reduz a reabsorção renal de glicose de modo que a glicose aparece na urina em níveis normais de glicemia. Portanto, a dapagliflozina melhora tanto os níveis de glicemia de jejum quanto os níveis de glicemia pós-prandial mediante redução da reabsorção renal de glicose levando à excreção urinária do excesso de glicose. Esta excreção de glicose (efeito glicosúrico) é observada depois da primeira dose, é contínua ao longo do intervalo de 24 horas, e é mantida durante o tempo do tratamento. A quantidade de glicose removida pelos rins através deste mecanismo é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Desta forma, em voluntários sadios com glicemia normal, a dapagliflozina tem baixa propensão de causar hipoglicemia. A dapagliflozina não diminui a produção endógena de glicose em resposta à hipoglicemia. A dapagliflozina age independentemente da secreção de insulina e da ação da insulina. A melhora na função da célula beta (HOMA-2) tem sido observada ao longo do tempo nos estudos clínicos com dapagliflozina.
A excreção urinária de glicose (glicosúria) induzida pela dapagliflozina está associada com perda calórica e redução do peso. A maior parte da redução do peso é perda de gordura corporal, incluindo a gordura visceral, ao invés da massa magra, ou perda de líquido, conforme demonstrado por absortometria de raio-x de dupla energia (DXA) e imagem por ressonância magnética. A inibição do co-transporte de glicose e sódio pela dapagliflozina está associada com leve diurese e natriurese transitória.
A dapagliflozina não inibe outros transportadores da glicose importantes para o transporte de glicose nos tecidos periféricos, e é mais de 1400 vezes mais seletiva para o SGLT2 versus SGLT1, o principal transportador no intestino responsável pela absorção da glicose.
Propriedades farmacodinâmicas
Saxagliptina
Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de saxagliptina inibiu a atividade da enzima DPP-4 durante um período de 24 horas. A inibição da atividade plasmática da DPP-4 pela saxagliptina por no mínimo 24 horas após a administração oral de saxagliptina é devido à alta potência, alta afinidade e ligação prolongada ao sítio ativo. Após uma carga oral de glicose, isto produziu um aumento de 2 a 3 vezes dos níveis circulantes do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), diminuiu as concentrações de glucagon e aumentou a responsividade das células-beta, resultando em maiores concentrações de insulina e de peptídeo C. O aumento da insulina a partir das células-beta pancreáticas e a diminuição do glucagon das células-alfa pancreáticas foram associados a menores concentrações de glicose em jejum e redução da excursão de glicose após uma carga oral de glicose ou uma refeição.
Dapagliflozina
Aumentos na quantidade de glicose excretada na urina foram observados em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após a administração de dapagliflozina. Aproximadamente 70 g de glicose foram excretados na urina por dia (correspondendo a 280 kcal/dia) com uma dose de 10 mg/dia de dapagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 12 semanas. Essa taxa de eliminação de glicose aproximou-se da excreção máxima de glicose observada na dose de 20 mg/dia de dapagliflozina. Evidências de excreção contínua de glicose foi observada em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam dapagliflozina 10 mg/dia por até 2 anos.
Esta excreção urinária de glicose com dapagliflozina também resulta em diurese osmótica e aumento do volume urinário. O aumento do volume urinário em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com 10 mg de dapagliflozina foi mantido por 12 semanas e atingiu aproximadamente 375 ml/dia. O aumento do volume urinário foi associado a um pequeno e transitório aumento na excreção urinária de sódio que não foi associada a alterações nas concentrações séricas de sódio.
A excreção urinária de ácido úrico também foi aumentada transitoriamente (por 3-7 dias) e acompanhada por uma redução na concentração sérica de ácido úrico. Em 24 semanas, as concentrações de ácido úrico sérico variaram de -48,3 a -18,3 micromols/l (-0,87 a -0,33 mg/dl).
Propriedades farmacocinéticas
Combinação saxagliptina/dapagliflozina:
A bioequivalência foi confirmada entre o comprimido de QTERN 5 mg/10 mg e os comprimidos individuais de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg após a administração de dose única no estado de jejum em voluntários sadios.
A administração de QTERN com uma refeição rica em gorduras diminui a C_max da dapagliflozina em até 35% e prolonga a T_max em aproximadamente 1,5 hora, mas não altera a AUC quando comparado com o estado de jejum. Essas alterações não são consideradas como clinicamente significativas. Não foi observado efeito da alimentação para a saxagliptina. QTERN pode ser administrado com ou sem alimentos.
Saxagliptina:
A farmacocinética da saxagliptina foi amplamente caracterizada em voluntários sadios e pacientes com diabetes tipo 2. A saxagliptina foi rapidamente absorvida após administração oral, com concentrações plasmáticas (C_max) máximas geralmente atingidas dentro de duas horas após a administração no estado de jejum. Os valores de C_max e da AUC aumentaram proporcionalmente à elevação da dose de saxagliptina. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina a voluntários sadios, os valores da média da AUC (inf) no plasma para a saxagliptina e seu principal metabólito foram 78 ng·h/ml e 214 ng·h/ml, respectivamente. Os valores correspondentes da C_max no plasma foram de 24 ng/ml e 47 ng/ml, respectivamente. Os coeficientes de variação intrasujeito para a C_max e AUC da saxagliptina foram inferiores a 12%.
Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina a voluntários sadios, a meia-vida terminal média no plasma (t1/2) da saxagliptina foi de 2,5 horas e o valor médio da t1/2 para a inibição plasmática da DPP4 foi de 27 horas. A inibição da atividade plasmática da DPP4 pela saxagliptina por pelo menos 24 horas depois da administração oral de saxagliptina deve-se à alta potência, alta afinidade e ligação prolongada ao sítio ativo. Nenhum acúmulo considerável foi observado com a administração repetida uma vez ao dia, em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência da dose e tempo foi observada na depuração da saxagliptina e seu principal metabólito ao longo de 14 dias da administração uma vez ao dia com doses de saxagliptina variando de 2,5 mg a 400 mg. Os resultados do modelo de exposição baseada na população sugere que a farmacocinética da saxagliptina e seu principal metabólito foram semelhantes nos voluntários sadios e nos pacientes com diabetes tipo 2.
Absorção
Saxagliptina:
A quantidade de saxagliptina absorvida após uma dose oral é de pelo menos 75%. A alimentação teve efeitos relativamente modestos sobre a farmacocinética da saxagliptina em voluntários sadios. A administração com uma refeição rica em gorduras não resultou em qualquer mudança na Cmax da saxagliptina e em um aumento de 27% na AUC comparados com o estado de jejum. O tempo para a saxagliptina atingir a C_max (T_max) aumentou em aproximadamente 0,5 horas com o alimento comparado com jejum. Essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.
Dapagliflozina:
A dapagliflozina é rapidamente e bem absorvida após administração oral e pode ser administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas máximas (C_max) são normalmente atingidas no prazo de 2 horas após a administração no estado de jejum. Os valores da C_max e AUC aumentam proporcionalmente à elevação da dose de dapagliflozina. A biodisponibilidade oral absoluta da dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%. O alimento tem efeitos relativamente moderados sobre a farmacocinética da dapagliflozina em voluntários sadios. A administração com uma refeição rica em gorduras diminui a C_max da dapagliflozina em até 50% e prolongou a T_max em aproximadamente 1 hora, mas não altera a AUC quando comparado com o estado pós-alimentação. Essas alterações não são consideradas clinicamente significativas.
Distribuição
Saxagliptina:
A ligação às proteínas in vitro de saxagliptina e seus principais metabolitos no soro humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Portanto, não é esperado que as alterações nos níveis de proteínas no sangue em diversos estados de doenças (p.ex., insuficiência renal ou hepática) alterem a disposição da saxagliptina.
Dapagliflozina:
A dapagliflozina está ligada a proteínas em aproximadamente 91%. A ligação a proteínas não é alterada em diversos estados de doenças (p.ex., insuficiência renal ou hepática).
Metabolismo
Saxagliptina:
O metabolismo da saxagliptina é mediado principalmente pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O principal metabólito da saxagliptina também é um inibidor seletivo, reversível, competitivo da DPP4, com metade da potência da saxagliptina.
Dapagliflozina:
A dapagliflozina é um glicosídeo ligado ao C, o que significa que um componente aglicona está ligado à glicose por uma ponte carbono-carbono, conferindo assim estabilidade contra as enzimas glicosidases. A média da meia-vida terminal no plasma (t_1/2) para a dapagliflozina é de 12,9 horas após uma dose oral única da dapagliflozina 10 mg em voluntários sadios. A dapagliflozina é amplamente metabolizada, principalmente para produzir a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo, que é um metabólito inativo. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo representou 61% de uma dose de 50 mg [14C]-dapagliflozina, e é o componente relacionado ao medicamento predominante no plasma humano, representando 42% (com base na AUC [0-12 horas]) da radioatividade plasmática total, semelhante à 39% da contribuição do composto original. Com base na AUC, nenhum outro metabólito é responsável por > 5% da radioatividade plasmática total. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo ou outros metabólitos não contribuem para os efeitos de redução da glicose. A formação da dapagliflozina 3-O-glicuronídeo é mediada pela UGT1A9, uma enzima presente no fígado e rim, e o metabolismo mediado pela CYP é uma via de depuração menor em humanos.
Excreção
Saxagliptina:
A saxagliptina é eliminada tanto por via renal quanto hepática. Após uma dose única de 50 mg de 14C saxagliptina, 24%, 36%, e 75% da dose foi excretada na urina como saxagliptina, seu principal metabólito, e radioatividade total, respectivamente. A depuração renal média da saxagliptina (~230 ml/min) foi maior do que a média da taxa de filtração glomerular estimada (~120 ml/min), sugerindo alguma excreção renal ativa. Para o metabólito principal, os valores da depuração renal foram comparáveis à taxa de filtração glomerular estimada. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes, representando a fração da dose de saxagliptina excretada na bile e/ou como fármaco não absorvido pelo trato gastrointestinal.
Dapagliflozina:
A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são eliminados principalmente via excreção urinária, da qual menos de 2% é dapagliflozina inalterada. Após a administração de uma dose de 50 mg 14C-dapagliflozina, 96% foi recuperado; 75% na urina e 21% nas fezes. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose foi excretada como fármaco original.
Farmacocinética do principal metabólito
Saxagliptina:
Os valores da C_max e AUC do metabólito principal da saxagliptina aumentou proporcionalmente à elevação da dose de saxagliptina. Após doses orais únicas de 2,5 mg a 400 mg de saxagliptina nos estados pós-alimentação ou jejum, a média dos valores da AUC para o metabólito principal foram de 2 a 7 vezes maiores que as exposições à saxagliptina original em uma base molar. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina no estado pós-alimentação, a média do valor para a meia-vida terminal (t1/2) do metabólito principal foi 3,1 horas, e nenhum acúmulo considerável foi observado após a administração repetida uma vez ao dia para qualquer dose.
Populações especiais
Insuficiência renal
Combinação de saxagliptina/dapagliflozina:
(Ver Seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.)
Saxagliptina:
Um estudo de dose única, aberto foi realizado para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (dose de 10 mg) em pacientes com graus variados de insuficiência renal crônica comparado a pacientes com função renal normal.
O grau de insuficiência renal não afetou a C_max da saxagliptina ou seu metabólito principal.
Nos pacientes com ClCr > 50 ml/min (correspondente a TFGe ≥ 45 ml/min/1.73m2), os valores da AUC da saxagliptina e seu metabólito principal foram 1,2 e 1,7 vezes maiores, respectivamente, do que os valores da AUC em pacientes com função renal normal. Tais aumentos não são clinicamente relevantes, assim, não é recomendado ajuste de dose nos pacientes com TFGe ≥ 45 ml/min/1.73m2.
Em pacientes com insuficiência renal com CrCL≤ 50 ml/min (correspondente a TFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m2) ou em pacientes com DRT em hemodiálise, os valores da AUC da saxagliptina e seu metabólito principal foram de 2,1 a 4,5 vezes maiores, respectivamente, do que os valores da AUC em pacientes com função renal normal.
A saxagliptina é removida por hemodiálise.
Dapagliflozina:
Dapagliflozina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (TFGe persistentemente < 45 ml/min/1,73m² ou ClCr persistentemente < 60 ml/min). No estado de equilíbrio (20 mg de dapagliflozina uma vez ao dia por 7 dias), os pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal leve, moderada ou grave (determinado pela depuração de iohexol) tiveram exposições sistêmicas médias da dapagliflozina que foram 32%, 60%, e 87% maiores, respectivamente, que aquelas em pacientes com diabetes tipo 2 e função renal normal. Com dapagliflozina 20 mg uma vez ao dia, exposições sistêmicas maiores à dapagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal não resultaram correspondentemente em maior depuração renal de glicose ou excreção de glicose em 24 horas. A depuração renal de glicose e a excreção de glicose em 24 horas foram menores nos pacientes com insuficiência renal moderada ou grave quando comparado aos pacientes com função renal normal ou insuficiência leve. A excreção urinária de glicose em 24 horas, no estado de equilíbrio, foi muito dependente da função renal, e 85, 52, 18, e 11 g de glicose/dia foi excretada por pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e função renal normal, ou insuficiência renal leve, moderada ou grave, respectivamente. Não houve diferença na ligação da dapagliflozina às proteínas entre os grupos de insuficiência renal ou comparado com voluntários sadios. O impacto da hemodiálise na exposição à dapagliflozina não é conhecido.
Insuficiência hepática
Combinação saxagliptina/dapagliflozina
(Ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Insuficiência Hepática)
Saxagliptina:
Nos pacientes com insuficiência hepática (Classes A, B e C de Child-Pugh), a média da C_max e AUC da saxagliptina foi de até 8% e 77% mais alta, respectivamente, comparadas com controles sadios pareados após a administração de uma dose única de 10 mg de saxagliptina. A C_max e AUC correspondentes do principal metabólito foram de até 59% e 33% menores, respectivamente, comparadas aos controles sadios pareados. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
Dapagliflozina:
Um estudo de farmacologia clínica com uma dose única (10 mg) de dapagliflozina foi realizado em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Classes A, B e C de Child-Pugh, respectivamente) e controles sadios pareados para comparar as características farmacocinéticas da dapagliflozina entre essas populações. Não houve diferença da dapagliflozina na ligação às proteínas entre os pacientes com insuficiência hepática comparados com os voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a média da C_max e AUC da dapagliflozina foi de até 12% e 36% maior, respectivamente, comparadas com os voluntários controle sadios pareados. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh), a média da C_max e AUC da dapagliflozina foi de até 40% e 67% maior do que nos controles sadios pareados, respectivamente. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática grave. No entanto, o risco-benefício para o uso da dapagliflozina em pacientes com insuficiência hepática deve ser avaliado individualmente, pois a segurança e a eficácia da dapagliflozina não foram estudadas especificamente nesta população.
Índice de massa corporal
Saxagliptina:
Nenhum ajuste de dose é recomendado com base no índice de massa corporal. O IMC não foi identificado como uma covariável significativa na depuração aparente da saxagliptina ou seu metabólito principal em uma análise de modelo de exposição.

de fabricação e prazo de validade: vide embalagem.
Não use medicamentos com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
QTERN 5 mg/10 mg é um comprimido de cor marrom claro a marrom, biconvexo, redondo com 0,8 cm, revestido, com 5/10 impresso de um lado e 1122 impresso do outro, em tinta azul.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todos os medicamentos devem ser mantidos fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO
Posologia
A dose recomendada de QTERN é de um comprimido 5 mg de saxagliptina/10 mg de dapagliflozina ao dia, em qualquer horário, com ou sem alimentação. O comprimido deve ser engolido por inteiro.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
A dose máxima diária de QTERN é de 5 mg/10mg/dia, ou seja, 1 comprimido ao dia.
Populações Especiais
Pacientes com insuficiência renal:
QTERN pode ser usado por pacientes com insuficiência renal leve (definida como TFGe > 60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr > 60 ml/min).
A eficácia da dapagliflozina é dependente da função renal. A função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com QTERN e periodicamente após o início do tratamento. QTERN não deve ser usado por pacientes com insuficiência renal moderada a grave (definida como TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr < 60 ml/min) ou por pacientes com doença renal terminal (DRT) (Ver Seções 4. CONTRAINDICAÇÕES, 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Pacientes com insuficiência hepática:
QTERN pode ser usado por pacientes com insuficiência hepática. A segurança e eficácia de QTERN não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Ver Seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não é recomendada a utilização de Qtern em pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes pediátricos e adolescentes:
A segurança e a eficácia de QTERN em pacientes pediátricos e adolescentes ( < 18 anos de idade) não foram estabelecidas.
Pacientes Idosos:
Pelo fato de os pacientes idosos estarem mais propensos à diminuição da função renal, deve-se ter cuidado com idosos com base em sua função renal (Ver Seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes sob risco de depleção de volume:
Em pacientes com depleção de volume, é recomendada a correção desta condição antes do início do tratamento com QTERN (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Potentes inibidores da enzima CYP3A4/5:
Não coadministre QTERN com inibidores potentes do citocromo P450 3A /5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).

9. REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
Perfil de segurança da combinação saxagliptina/dapagliflozina
A segurança do uso combinado de 5 mg de saxagliptina e 10 mg de dapagliflozina foi avaliada em 1.169 pacientes adultos com diabetes tipo 2 (DMT2) em um conjunto integrado de segurança de três estudos clínicos de fase 3 com controle ativo/placebo até por 52 semanas (Ver Seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). As análises agrupadas de segurança são citadas neste documento como a análise de segurança agrupada dos 1.169 adultos: saxagliptina e dapagliflozina mais metformina (492 pacientes; dados agrupados dos estudos CV181169, CV181168 e MB102129); saxagliptina mais metformina (336 pacientes, dados agrupados dos estudos CV181169 e MB102129); e dapagliflozina + metformina (341 pacientes; dados agrupados dos estudos CV181169 and CV181168).
Lista das reações adversas para a combinação saxagliptina/dapagliflozina:
As reações adversas são apresentadas na Tabela 6 e estão listadas por frequência:

A cetoacidose diabética foi identificada com uma frequência rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000), com base na taxa anual, em um grande estudo de resultados cardiovasculares com dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2.
Estudos clínicos adicionais de até 52 semanas em indivíduos adultos compararam a terapia de combinação de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina a comparadores ativos/placebo de insulina basal, sitagliptina, 1-6 mg de glimepirida (uma sulfonilureia), com todos os braços comparadores com um histórico de ≥ 1.500 mg de metformina. Os resultados de segurança destes estudos continuam a demonstrar que a associação de saxagliptina e dapagliflozina mais metformina é bem tolerada e é consistente com os perfis de segurança conhecidos para o conjunto de três estudos da combinação de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg mais metformina e seus monocomponentes.
Infecções genitais
Os eventos adversos relatados de vulvovaginite, balanite e infecções genitais relacionadas a partir da análise agrupada refletiram o perfil de segurança com dapagliflozina. Os EAs de infecção genital foram relatados em 3,0% dos pacientes no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 0,9% no grupo saxagliptina mais metformina e 5,9% dos pacientes no grupo dapagliflozina mais metformina. A maior parte das infecções genitais foi relatada em mulheres (84% dos pacientes com uma infecção genital), e foram de intensidade leve ou moderada, ocorrência única; e a maioria dos pacientes continuou com a terapia.
Infecções do Trato Urinário
Na análise de segurança agrupada, as ITUs foram equilibradas entre os três grupos de tratamento: 5,7% no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 7,4% no grupo saxagliptina mais metformina e 5,6% no grupo dapagliflozina mais metformina. A maioria dos eventos adversos de infecção do trato urinário foi relatada em mulheres (81% das pacientes com ITU), e foram de intensidade leve ou moderada; e a maioria dos pacientes continuou com a terapia.
Cetoacidose diabética (CAD)
Em um grande estudo sobre resultados cardiovasculares com dapaglifozina em pacientes com diabetes tipo 2, em que 8574 pacientes receberam dapagliflozina 10 mg e 8569 pacientes receberam placebo, com um tempo médio de exposição de 48 meses, eventos de CAD foram relatados em 27 pacientes no grupo que recebeu dapagliflozina 10 mg e 12 pacientes no grupo placebo. Os eventos ocorreram uniformemente distribuídos ao longo do período do estudo. Dos 27 pacientes com eventos de CAD no grupo dapagliflozina, 22 tinham tratamento concomitante com insulina no momento do evento. Os fatores precipitantes para a CAD ocorreram conforme o esperado em uma população com diabetes mellitus tipo 2 (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Hipoglicemia
A incidência geral de hipoglicemia (todos os eventos notificados incluindo aqueles de laboratório central GJ ≤ 3,9 mmol/1 [70mg/dl] foi baixa (2,0%) em pacientes tratados com saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg (terapia de combinação) com metformina de base, 0,6 % no grupo saxagliptina mais metformina, e 2,3 % no grupo dapagliflozina mais metformina. Nenhum episódio de hipoglicemia importante (definido como um episódio sintomático com glicose sérica < 3,0 mmol/l [54mg/dl] que requer assistência externa) foi relatado, e nenhum paciente descontinuou o tratamento em estudo devido à hipoglicemia.
A terapia de combinação mais metformina apresentou menores taxas de incidência de hipoglicemia comparativamente à insulina ou SU. As taxas de incidência global de hipoglicemia para um estudo de 24 semanas foram de 12,7% para a terapia combinada mais metformina versus 33,1% para a insulina mais metformina sem SU. As taxas de incidência global de hipoglicemia para dois estudos de 52 semanas comparando a terapia combinada mais metformina à glimepirida (SU) foram: para o 1° estudo) 4,2% para a terapia combinada mais metformina versus 27,9% para glimepirida mais metformina e 2,9% para dapagliflozina mais metformina; para o 2° estudo, 18,5% para a terapia combinada com metformina versus 43,1% para a glimepirida mais metformina.
Não foram reportados episódios de hipoglicemia grave em estudos com a terapia combinada mais metformina e nenhum indivíduo descontinuou o tratamento em estudo devido à hipoglicemia
Depleção de Volume
Os eventos relacionados à depleção de volume (hipotensão, desidratação e hipovolemia) refletiram os eventos adversos com a dapagliflozina e foram relatados em dois pacientes (0,4%) no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina (EAS de síncope e um EA de diminuição do débito urinário), e 3 pacientes (0,9%) no grupo dapagliflozina mais metformina (2 EAs de síncope e 1 de hipotensão).
Eventos Relacionados à Função Renal Diminuída
Na análise de segurança agrupada, a incidência de EAs relacionados à diminuição da função renal foi de 2,0% dos pacientes no grupo saxagliptina e dapagliflozina mais metformina, 1,8% dos pacientes no grupo saxagliptina mais metformina, e 0,6% dos pacientes no grupo dapagliflozina + metformina. Os pacientes com EAs de insuficiência renal tinham valores médios mais baixos de TFGe no basal de 61,8 ml/min/1,73m² comparado com 93,6 ml/min/1,73m2 na população geral. A maioria dos eventos foi considerada não séria, de intensidade leve ou moderada e resolvida.
A variação na TFGe média desde o basal na Semana 24 foi -1,17 ml/min/1,73 m² no grupo saxagliptina e dapagliflozina mais metformina, -0,46 ml/min/1,73 m² no grupo saxagliptina mais metformina, e 0,81 ml/min/1,73 m2 no grupo dapagliflozina mais metformina.
Segurança Cardiovascular
Os eventos CV que foram avaliados e confirmados como eventos CV foram relatados em um total de 1,0% dos pacientes no grupo saxagliptina e dapagliflozina mais metformina; 0,6% no grupo saxagliptina + metformina; e 0,9% no grupo dapagliflozina mais metformina.
Malignidades
Combinação saxagliptina/dapagliflozina
Neoplasias malignas e não especificadas foram relatadas em três pacientes inclusos nos dados agrupados de segurança. Esses incluíram eventos adversos de neoplasia gástrica, câncer pancreático com metástases hepáticas, e carcinoma de mama ductal invasivo no grupo saxagliptina e dapagliflozina mais metformina. Considerando a curta latência entre a primeira exposição ao medicamento e o diagnóstico do tumor, uma relação causal a qualquer tipo específico de tumor é considerada improvável.
Dapagliflozina:
No agrupamento de 21 estudos, com controle ativo e placebo, a proporção geral de pacientes com tumores malignos ou não especificados foi semelhante entre aqueles tratados com dapagliflozina (1,50%) e placebo/comparador (1,50%), e não houve sinal de carcinogenicidade ou mutagenicidade nos dados em animais (Ver Seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). Ao considerar os casos de tumores que ocorreram em diferentes sistemas de órgãos, o risco relativo associado com dapagliflozina ficou acima de 1 para alguns tumores (p.ex., bexiga e mama) e abaixo de 1 para outros (p.ex., sangue e linfático, ovário, e trato renal). Nem o aumento nem a diminuição no risco foram estatisticamente significativos em qualquer um dos sistemas de órgãos. Considerando a falta de achados de tumores nos estudos pré-clínicos, assim como a curta latência entre a primeira exposição ao medicamento e o diagnóstico do tumor, uma relação causal a qualquer tipo específico de tumor é considerada improvável.
Sinais vitais
A variação média em relação ao basal nas frequências cardíacas entre os três grupos de tratamento foi semelhante. Consistentemente com seus efeitos diuréticos leves, os tratamentos que contêm dapagliflozina foram associados a reduções maiores na pressão arterial sistólica e diastólica. Os pequenos efeitos na pressão arterial foram consistentes com o passar do tempo. Uma proporção semelhante de pacientes em cada um dos três grupos de tratamento atingiu pressão arterial sistólica < 130 mmHg e pressão arterial diastólica < 80 mmHg.
Achados Laboratoriais
Diminuição na contagem de linfócitos
Saxagliptina:
No conjunto de cinco estudos controlados com placebo, uma pequena redução na média da contagem absoluta de linfócitos foi observada, aproximadamente 100 células/microL em relação ao placebo. A média da contagem de linfócitos absolutos se manteve estável com a administração diária por até 102 semanas de duração. A diminuição média na contagem absoluta de linfócitos não foi associada com reações adversas clinicamente relevantes.
Lipídios
Os dados dos braços de tratamento com saxagliptina e dapagliflozina mais metformina dos três estudos de Fase 3, demonstraram tendência de aumentos na média percentual em relação ao basal no C-Total (variando de 0,4% a 3,8%), C-LDL (variando de 2,1 a 6,9 %) e C-HDL (variando de 2,3 a 5,2%) junto com reduções na média percentual em relação ao basal nos triglicerídeos (variando de -3,0% a -10,8%).
Hematócrito
Dapagliflozina:
No grupo de 13 estudos, controlados por placebo, foram observadas elevações nos valores médios de hematócrito em relação ao basal nos pacientes tratados com dapagliflozina, iniciando-se na semana 1 e continuando até a semana 16, quando foi observada a máxima diferença média em relação ao valor basal. Na semana 24, as alterações médias em relação ao valor basal no hematócrito foram de 2,30% no grupo dapagliflozina 10 mg vs. -0,33% no grupo placebo. Na semana 102, as alterações médias foram de 2,68% vs. -0,46%, respectivamente. Na semana 24, valores de hematócrito > 55% foram relatados em 1,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg vs. 0,4% dos pacientes que receberam placebo. Os resultados foram similares durante a fase de curto prazo mais longo prazo (a maioria dos pacientes foi exposta ao tratamento por mais de um ano).
Fósforo inorgânico sérico
No grupo de 13 estudos, controlados por placebo foram relatadas elevações nos níveis sérico médios de fósforo em relação ao basal na semana 24 nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg em comparação com pacientes tratados com placebo (elevações médias de 0,13 mg/dL vs. -0,04 mg/dL, respectivamente). Foram observados resultados similares na semana 102. Foram relatadas proporções mais altas de pacientes com anormalidades laboratoriais marcantes de hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg/dL se idade 17 - 65 ou ≥ 5,1 mg/dL se idade ≥ 66) no grupo que recebeu dapagliflozina 10 mg vs. placebo na semana 24 (1,7% vs. 0,9%, respectivamente) e durante a fase de curto prazo mais longo prazo (3,0% vs. 1,6%, respectivamente). A relevância clínica desses achados é desconhecida.
Experiência Pós-comercialização:
Saxagliptina:
Durante a experiência pós-comercialização, foram relatadas as seguintes reações adversas com o uso da saxagliptina: pancreatite aguda, artralgia, penfigóide bolhoso e reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, e urticária. Pelo fato dessas reações serem relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de modo confiável suas frequências.
Dapagliflozina:
Durante a experiência pós-comercialização, as reações adversas a seguir foram reportadas com o uso da dapagliflozina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSAGEM
Não existem informações disponíveis sobre a superdosagem de QTERN. Em caso de uma superdosagem, o tratamento apropriado de suporte deve ser iniciado conforme indicado pela condição clínica do paciente. A saxagliptina e seu metabólito principal são removidos por hemodiálise (23% da dose em quatro horas). A remoção da dapagliflozina pela hemodiálise não foi estudada.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientação.

Dizeres legais.

MS - 1.1618.0273
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 05/06/2020.