PRALUENT

SANOFI MEDLEY

alirocumabe

Hipocolesterolemiante.

Apresentações.

Caneta preenchida de uso único 75 mg/mL: embalagem com 1 ou 2.
USO SUBCUTÂNEO. USO ADULTO.

Composição.

PRALUENT 75 mg/mL:
Cada mL de PRALUENT solução para injeção subcutânea contém 75 mg de alirocumabe.
Excipientes: histidina, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
PRALUENT é indicado em adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) ou dislipidemia mista, como adjuvante à dieta:
-em pacientes incapazes de atingir os níveis alvos predefinidos da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) com o máximo de dose de estatina tolerada, em combinação à estatina ou à estatina associada a outras terapias hipolipemiantes ou,
-em pacientes intolerantes a estatina, seja como monoterapia ou em associação a outra terapia hipolipemiante.
O efeito de PRALUENT sobre a morbidade e mortalidade cardiovascular não foi determinado.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
• Resumo do Programa de Estudos Clínicos de Fase 3
A eficácia do alirocumabe foi investigada em dez estudos clínicos fase 3 (cinco estudos controlados com placebo e cinco estudos controlados com ezetimiba), envolvendo a randomização de 5296 pacientes com hipercolesterolemia (não familiar e familiar heterozigótica) ou dislipidemia mista, com 3188 pacientes randomizados para alirocumabe. Três dos dez estudos foram conduzidos exclusivamente em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). A maioria dos pacientes no programa de fase 3 estava já sendo tratada com estatina na dose máxima tolerada, associada ou não a outros hipolipemiantes, e apresentava risco cardiovascular (CV) alto ou muito alto. Dois estudos foram conduzidos exclusivamente com pacientes que não estavam sendo tratados concomitantemente com uma estatina, incluindo um estudo em pacientes com intolerância documentada à estatina.
Dois estudos (LONG TERM e HIGH FH), envolvendo um total de 2416 pacientes, foram realizados com a dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas apenas. Oito estudos testaram a dose de 75 mg uma vez a cada duas semanas com titulação para 150 mg uma vez a cada duas semanas na semana 12 nos pacientes que não atingiram seus alvos predefinidos de LDLC com base no seu risco CV na semana 8.
As características demográficas basais foram similares entre os braços alirocumabe e controle. A idade dos pacientes estudados variou de 18 a 89 anos (idade média de 60 anos); 38% eram mulheres; a maioria dos pacientes era caucasiana (90%), 5% eram negros, 2% asiáticos; o índice de massa corpórea (IMC) médio foi 30 kg/m²; 31% dos pacientes eram portadores de diabetes mellitus tipo 2 e 64% dos pacientes apresentavam histórico de doença coronariana.
O desfecho primário de eficácia em todos os estudos de fase 3 foi a porcentagem média de redução de LDL-C na semana 24 a partir do basal, em comparação ao placebo ou ezetimiba. Todos os estudos atingiram o desfecho primário.
Em geral, a administração de alirocumabe também resultou em uma maior redução percentual estatisticamente significativa do colesterol total, do colesterol não-HDL, da ApoB e da Lp(a), em comparação ao placebo/ezetimiba, sendo os pacientes tratados ou não concomitantemente com uma estatina. O alirocumabe também reduziu os triglicérides, e aumentou HDL-C e Apo A-1 em comparação ao placebo. Para resultados detalhados ver as tabelas a seguir.
A redução de LDL-C foi verificada independentemente de idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC), raça, níveis basais de LDL-C, e diagnóstico de HFHe, dislipidemia mista ou diabetes mellitus. A redução de LDL-C foi consistente independentemente do uso concomitante de estatinas em diferentes doses.
Uma proporção significativamente maior de pacientes atingiu níveis de LDL-C < 70 mg/dL no grupo alirocumabe em comparação ao grupo placebo ou ezetimiba na semana 12 e semana 24.
Em estudos utilizando o regime de titulação progressiva baseada em critérios, a maioria dos pacientes alcançou o alvo predefinido de LDL-C (com base em seu nível de risco CV) com dosagem de 75 mg uma vez a cada duas semanas e a maioria dos pacientes mantiveram o tratamento nessa dosagem.
O efeito hipolipemiante do alirocumabe foi observado dentro de 15 dias após a primeira dose, alcançando efeito máximo em aproximadamente 4 semanas. A eficácia foi mantida ao longo da duração do tratamento do estudo (até 78 semanas no estudo LONG TERM).
Após a interrupção do alirocumabe, não se observou efeito rebote nos níveis de LDL-C, e os níveis de LDL-C retornaram gradualmente aos níveis basais.
As tabelas a seguir resumem a variação percentual média a partir do LDL-C basal com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) e na semana 24 (desfecho primário) com base em análises conjuntas de todos os estudos de fase 3.

^a Baseado em análises ITT - população com intenção de tratar. Inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independente da aderência ao tratamento do estudo.
^b A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 228 (34,5%) pacientes a partir da semana 12 de tratamento..
O LDL-C basal médio na análise conjunta de estudos de titulação (COMBO I, FH I e FH II) foi 129,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 129,9 md/dL no grupo placebo. O LDL-C basal médio na análiseconjunta de estudos utilizando a dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas (LONG TERM, HIGH FH) foi 126,0 mg/dL no grupo alirocumabe e 125,4 mg/dL no grupo placebo.
Os resultados individuais para cada um dos estudos são apresentados na Figura 1.

^a Baseado em análises ITT - população com intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independente da aderência ao tratamento do estudo
^b A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 180 (22,9%) pacientes a partir da semana 12 de tratamento.
O LDL-C basal médio nas análises conjuntas de estudos sem tratamento com estatina (MONO, ALTERNATIVE) foi 176,5 mg/dL e 177,7 mg/dL no grupo ezetimiba.
O LDL-C basal médio nas análises conjuntas de estudos com tratamento com estatina (COMBO II, OPTIONS I e II) foi 109,3 mg/dL no grupo alirocumabe e 105,0 mg/dL no grupo ezetimiba.
Os resultados individuais para cada um dos estudos estão incluídos abaixo
Nas análises conjuntas de estudos fase 3 que permitiram a titulação, dentre o subgrupo de pacientes titulados, um aumento de 75 mg uma vez a cada duas semanas para 150 mg uma vez a cada duas semanas de alirocumabe na semana 12 resultou em uma redução adicional média de 14% no LDL-C em pacientes em tratamento concomitante com estatina. Em pacientes não tratados com estatina, a titulação de alirocumabe resultou em uma redução adicional média de 3% no LDL-C, sendo a maioria dos efeitos observados em aproximadamente 25% dos pacientes que atingiram pelo menos 10% de redução adicional no LDL-C após a titulação. Pacientes titulados para 150 mg uma vez a cada duas semanas apresentavam um LDL-C basal médio mais elevado.
A figura 1apresenta a redução média no LDL-C basal obtida com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) em cada um dos estudos de fase 3. Essa figura demonstra a eficácia das dosagens de 75 mg uma vez a cada duas semanas e 150mg uma vez a cada duas semanas. Os resultados da semana 24 estão fornecidos na descrição dos estudos individuais.

• Terapia combinada com estatina
Estudos de fase 3 controlados com placebo em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista em uso de estatina.
Estudo LONG TERM
Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 18 meses de seguimento, incluiu 2310 pacientes (1530 pacientes no grupo alirocumabe e 780 pacientes no grupo placebo) com hipercolesterolemia primária com risco CV alto ou muito alto, e em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem associação de outros hipolipemiantes. Os pacientes receberam alirocumabe em uma dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo, em adição aos hipolipemiantes já em uso antes da inclusão no estudo. O estudo LONG TERM incluiu 17,7% de pacientes com HFHe, 34,6% com diabetes mellitus tipo 2, e 68,6% com histórico de doença arterial coronariana. A duração média de tratamento foi de 64,6 semanas, com a maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas e 607 pacientes com acompanhamento de 18 meses. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual do LDL-C basal foi de -61,9% (IC 95%: -64,3%, -59.4%; p < 0,0001). Para resultados detalhados ver Tabela 3 e Figura 2. 82,1% dos pacientes no grupo alirocumabe atingiram um LDL-C < 70 mg/dL na semana 12, comparado a 7,2% dos pacientes no grupo placebo. A redução no LDL-C foi verificada independentemente de idade, gênero, índice de massa corpórea (IMC), raça e níveis basais de LDL-C. Os resultados de eficácia foram consistentes tanto em pacientes com HFHe como naqueles sem HFHe, incluindo pacientes com dislipidemia mista e portadores de diabetes mellitus. A redução do LDL-C foi consistente independentemente do uso concomitante de estatinas e de suas dosagens.

^a Valor basal - em tratamento com estatina com ou sem outro hipolipemiante. O LDL-C basal médio foi 122,7 mg/dL no grupo alirocumabe e 121,9 mg/dL no grupo placebo.
^b Análise ITT - população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independentemente da aderência ao tratamento do estudo.
^c Análise em tratamento - análise restrita ao período de tempo em que os pacientes realmente receberam o tratamento
^d Este corresponde à variação absoluta média a partir do basal de -74,5 mg/dL. A diferença vs. placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/ lipoproteínas listados na tabela

Estudo COMBO I
O estudo COMBO I foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 52 semanas de acompanhamento, que incluiu 311 pacientes (205 no grupo alirocumabe e 106 pacientes no grupo placebo) categorizados como de risco CV -5 de 20 muito alto e fora do seu alvo de LDL-C pré-definido, em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante associado. Os pacientes receberam 75 mg de alirocumabe uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à terapia hipolipemiante já instaurada. Na semana 12 procedeu-se paratitulação de dose de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas nos pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL. O LDL-C médio basal era 100,2 mg/dL no grupo alirocumabe e 106,0 mg/dL no grupo placebo. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -46,3% na semana 12 e -48,2% na semana 24 comparada a 1,1% na semana 12 e -2,3% na semana 24 para
o placebo. Isto correspondeu a uma variação absoluta média a partir do basal na semana 24 de -50,3% mg/dL. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi de - 45,9% (IC 95%: -52,5%, -39,3%; p < 0,0001). Na semana 12 (antes da titulação), 76,0% dos pacientes no grupo alirocumabe atingiram um nível de LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 11,3% no grupo placebo. A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 32 (16,8%) dos pacientes tratados além de 12 semanas. No subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 22,8% no nível de LDL-C foi atingida na semana 24. A diferença em relação ao placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os parâmetros lipídicos avaliados, exceto para TG e Apo A-1.
Estudos fase 3 controlados com placebo (com estatina adjuvante) em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe)
Estudos FH I e FH II
Dois estudos multicêntricos, controlados com placebo, duplo-cegos, de 18 meses de duração, incluíram 732 pacientes (488 no grupo alirocumabe e 244 pacientes no grupo placebo, com a maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) com HFHe em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante. Os pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à medicação hipolipemiante já em uso. Nos pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL ocorreu titulação da dose de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas na semana 12. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi -55,8% (IC 95%: -60,0%, -51,6%; p < 0,0001). Para resultados detalhados ver tabela 4 e Figura 3. Na semana 12 (antes da titulação), 50,2% dos pacientes atingiram um nível de LDL-C < 70 mg/dL em comparação a 0,6% no grupo placebo. No subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma de redução adicional média de 15,7% nos níveis de LDL-C foi alcançada na semana 24.

^a Valor basal - com uma estatina isolada com ou sem outro hipolipemiante. Valor basal médio de LDL-C era 141,3mg/dL no grupo alirocumabe e 140,9 mg/dL no grupo placebo.
^b Análise ITT - população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo independente da aderência ao tratamento.
^c Análise em tratamento - análise restrita ao período de tempo em que os pacientes realmente receberam o tratamento
^d Este corresponde a variação absoluta média a partir do basal de -73,3 mg/dL e -66,7mg/dL, respectivamente.
^e A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 196 (41,8%) pacientes tratados além de 12 semanas.
A diferença vs placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/lipoproteínas listadas na tabela

Estudo HIGH FH
Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 18 meses, incluiu 106 pacientes HFHe (71 pacientes no grupo alirocumabe e 35 pacientes no grupo placebo, com uma maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante, e LDL-C basal ≥ 160 mg/dL. Os pacientes receberam alirocumabe na dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à medicação hipolipemiante já em uso. O LDL-C médio basal era 196,3 mg/dL no grupo alirocumabe e 201,0 mg/dL no grupo placebo. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -46,9% na semana 12 e -45,7% na semana 24 comparado a -6,6% na semana 12 e -6,6% na semana 24 para o placebo. Isto correspondeu a uma variação absoluta média a partir do basal de -90,8 mg/dL na semana 24. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi -39,1% (IC 95%: -51,1%, -27,1%;p < 0,0001). Variações médias para todos os outros lípides/lipoproteínas foram similares aos estudos FH I e FH II, entretanto não se alcançou significância estatística para TG, HDL-C e Apo A-1.
Estudo fase 3 controlado com ezetimiba (com estatina adjuvante) em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista
Estudo COMBO II
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba, de 2 anos de duração, incluiu 707 pacientes (467 pacientes no grupo alirocumabe e 240 pacientes no grupo ezetimiba, com a maioria dos pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) categorizados como de risco CV muito alto e fora do seu alvo pré-definido de LDL-C e em uso da estatina na dose máxima tolerada. Os pacientes receberam 75 mg uma vez a cada duas semanas de alirocumabe ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia em adição ao tratamento com estatinas. Titulação de dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL. Na semana 24, a diferença média do alirocumabe em relação à ezetimiba na variação percentual do nível de LDL-C a partir do basal foi -29,8% (IC 95%: 34,4%, -25,3%; p < 0,0001). Para resultados detalhados ver tabela 5e Figura 4. Na semana 12 (antes da titulação), 77,2% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 46,2% no grupo ezetimiba. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 10,5% no nível de LDL-C foi alcançada na semana 24.

^a Valor basal - em estatina isolada. LDL-C médio basal era 108,6 mg/dL no grupo alirocumabe e 104,6 mg/dL no grupo ezetimiba.
^b Análise ITT - população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides por toda duração do estudo independente da aderência ao tratamento do estudo
^c Análise em tratamento - análise restrita ao período de tempo que os pacientes realmente receberam o tratamento
^d Este corresponde a variação absoluta média a partir do basal de LDL-C de -55,4 mg/dL na semana 24
^e Dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 82 (18,4%) pacientes tratados além de 12 semanas A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/lipoproteínas exceto para TG, e Apo A-1

• Monoterapia ou como complemento à terapia hipolipemiante sem estatina
Estudos fase 3 controlado com ezetimiba em pacientes com hipercolesterolemia primária (sem estatina adjuvante)
Estudo ALTERNATIVE
Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba de 24 semanas incluiu 248 pacientes (126 no grupo alirocumabe e 122 no grupo ezetimiba) com intolerância documentada à estatina devido a sintomas relacionados aos músculos esqueléticos. Pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia, ou atorvastatina 20 mg uma vez ao dia (como um braço de novo desafio). A titulação da dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥70 mg/dL ou ≥100 mg/dL, dependendo do seu nível de risco CV. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação à ezetimiba na variação percentual de LDL-C a partir do basal foi de -30,4% (IC 95%: -36,6%, -24,2%; p < 0,0001). Para resultados detalhados ver tabela 6 e Figura 5. Na semana 12 (antes da titulação), 34,9% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 0% no grupo ezetimiba. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução média adicional de 3,6% no LDL-C foi alcançada na semana 24.
O estudo avaliou pacientes que não toleravam pelo menos duas estatinas (pelo menos uma na dosagem mais baixa aprovada) e recrutou apenas pacientes dispostos a novamente com uma estatina. O braço de novo desafio com a estatina foi incluído para validar posteriormente o diagnóstico da intolerância a estatina de forma cega. Nesses pacientes com histórico de intolerância a estatina, eventos adversos músculo esqueléticos ocorreram a uma taxa menor no grupo alirocumabe (32,5%) em comparação ao grupo da atorvastatina (46,0%) (HR=0,61 [IC 95%: 0,38, 0,99]), e uma menor porcentagem de pacientes no grupo alirocumabe (15,9%) descontinuaram o tratamento do estudo devido a eventos adversos musculoesqueléticos em comparação ao grupo da atorvastatina (22,2%). Essas taxas de descontinuação devido a eventos adversos musculoesqueléticos no estudo ALTERNATIVE foram maiores do que em outros estudos fase 3. Nos cinco estudos controlados com placebo em pacientes em uso de estatina na dose máxima tolerada (n=3752), a taxa de descontinuação devido a eventos adversos musculoesqueléticos foi 0,4% no grupo alirocumabe e 0,5% no grupo placebo.

^a Valor basal - em estatina isolada. LDL-C médio basal era 191,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 193,5 mg/dL no grupo ezetimiba.
^b Análise ITT - população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides por toda duração dos estudos independente da aderência ao tratamento do estudo.
^c Análise em tratamento - análise restrita ao período de tempo que os pacientes realmente receberam o tratamento.
^d Este corresponde a variação absoluta média de -84,2 mg/dL na semana 24.
^e A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 54 (49,5%) pacientes tratados além de 12 semanas A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para LDL-C, Colesterol total, Não-HDL-C, Apo B, e Lp(a).

Estudo MONO
Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba de 24 semanas incluiu 103 pacientes (52 pacientes no grupo alirocumabe e 51 pacientes no grupo ezetimiba) com risco CV moderado, sem uso de estatinas ou outros hipolipemiantes, e LDL-C basal entre 100 mg/dL e 190 mg/dL. Os pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia. A titulação de dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥70 mg/dL. O LDL-C basal era 141,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 138,3 mg/dL no grupo ezetimiba. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -48,1% na semana 12 e -47,2% na semana 24 comparada a -19,6% na semana 12 e -15,6% na semana 24 para ezetimiba. Isto corresponde a uma variação absoluta média a partir do basal na semana 24 de -66,9 mg/dL. Na semana 24, a diferença média entre o tratamento e ezetimiba na variação percentual do nível de LDL-C a partir do basal foi -31,6% (IC 95%: -40,2%, -23,0%; p < 0,0001). Na semana 12 (antes da titulação), 57,7% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 0% no grupo ezetimiba. A dosagem foi titulada para 150 mg em 14 (30,4%) pacientes tratados além de 12 semanas. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 1,4% em LDL-C foi alcançado na semana 24. A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para LDL-C, Colesterol total, Colesterol não-HDL e Apo B.
• Outros estudos
Estudos OPTIONS I e OPTIONS II
Dois estudos adicionais multicêntricos, duplo-cegos, controlados ativamente de 24 semanas foram realizados em 643 pacientes (combinados) com hipercolesterolemia primária, risco CV alto ou muito alto não adequadamente controlados com atorvastatina em dose moderada (20 mg ou 40 mg, OPTIONS I) ou rosuvastatina (10 mg ou 20 mg, OPTIONS II). A titulação da dosagem do alirocumabe de 75 mg uma vez a cada duas semanas para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 nos pacientes com LDL-C ≥70 mg/dL ou 100 mg/dL, dependendo dos nível de risco CV. Os níveis médios basais de LDL-C variaram de 105,1 mg/dL (OPTIONS I) a 111,3 mg/dL (OPTIONS II). Na semana 24, a variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe em adição a doses moderadas de atorvastatina foi de -48,5% no OPTIONS I, e -42,7% quando adicionado a doses moderadas de rosuvastatina no OPTIONS II.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
MECANISMO DE AÇÃO
O alirocumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga com alta afinidade e especificidade à próproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9).
A PCSK9 se liga aos receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na superfície dos hepatócitos para promover a degradação destes receptores dentro do fígado. O LDLR é o receptor primário responsável pela remoção das LDLs circulantes. Portanto, a redução do número de LDLR pela PCSK9 resulta em um maior nível sanguíneo de LDL-C. Ao inibir a ligação da PCSK9 ao LDLR, o alirocumabe aumenta o número de receptores disponíveis para remover as LDLs circulantes, diminuindo desta forma os níveis de LDL-C.
O LDLR também se liga aos remanescentes das lipoproteínas ricas em triglicérides e às lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). Portanto, o tratamento com alirocumabe pode produzir reduções nessas lipoproteínas, como evidenciado pelas reduções de Apo B, colesterol não-HDL e TGs. O alirocumabe também resulta em reduções na Lp(a), que é uma forma de LDL que está ligado a apolipoproteína (a). Entretanto, o LDLR demonstrou possuir uma baixa afinidade pela Lp(a), portanto o mecanismo exato pelo qual o alirocumabe diminui a Lp(a) não é ainda totalmente compreendido.
Em estudos genéticos em humanos foram identificadas variantes de PCSK9 com mutações tanto com ganho quanto com perda de função. Indivíduos com mutações em um único alelo da PCSK9 promovendo perda de função possuem níveis mais baixos de LDL-C, o que se correlacionou com uma incidência mais baixa de doença cardíaca coronariana. Foram relatados poucos indivíduos que possuíam mutações nos dois alelos da PCSK9 promovendo perda de função e que possuíam níveis profundamente baixos de LDL-Ccom níveis de HDL-C e TG na faixa normal. Por outro lado, mutações de ganho de função no gene PCSK9 foram identificadas em pacientes com níveis aumentados de LDL-C e diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar.
Análises observacionais demonstraram que o não-tratamento de níveis elevados de LDL-C em pacientes com mutações com ganho de função no gene PCSK9 estão em uma faixa similar àqueles observados em pacientes com as mutações mais tradicionais que causam HFHe (tais como no gene do LDLR) demonstrando um papel central da PCSK9 no metabolismo e nos níveis do LDL-C. Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 14 semanas, 13 pacientes com HFHe com ganho de função devido a mutações no gene da PCSK9 foram randomizados para receber alirocumabe 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo. O LDL-C médio basal era 151,5 mg/dL. Na semana 2, a redução média em relação ao LDL-C basal foi 62,5% nos pacientes tratados com alirocumabe em comparação a 8,8% nos pacientes recebendo placebo. Na semana 8, a redução média de LDL-C a partir do basal em todos os pacientes tratados com alirocumabe foi de 72,4%.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
O alirocumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que inibe a atividade da PCSK9 tanto nos testes in vitro como em modelos in vivo. Um conjunto de estudos em animais e seres humanos demonstrou o papel central que níveis elevados de LDL-C desempenham na iniciação e progressão da aterosclerose.
Outras lipoproteínas que contem Apo-B-100, especificamente os remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicérides (derivados das VLDLs e IDLs) e a Lp(a), promovem a aterosclerose. Entretanto, até o momento não foi determinado o efeito independente da redução dessas lipoproteínas na morbidade e mortalidade cardiovascular.
Nos ensaios in vitro, o alirocumabe não induziu a atividade de função efetora mediada por Fc (toxicidade mediada por células dependentes de anticorpos e citotoxicidade dependente de complemento) tanto na presença como na ausência de PCSK9, e não foram observados complexos imunes solúveis capazes de ligar-se a proteínas de complemento para o alirocumabe quando ligado a PCSK9.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Após administração subcutânea (SC) de 50 mg a 300 mg de alirocumabe, o tempo médio para atingir concentração sérica máxima (tmax) foi entre 3 e 7 dias.
A farmacocinética do alirocumabe após administração SC única de 75 mg no abdômen, parte superior do braço ou na coxa foi similar.
A biodisponibilidade absoluta do alirocumabe após administração SC foi aproximadamente 85% como determinado pela análise farmacocinética da população.
Observou-se um aumento um pouco maior do que o proporcional à dosagem, com um aumento de 2,1-a 2,7-vezes nas concentrações totais de alirocumabe com o aumento de 2 vezes na dosagem, de 75 mg para 150 mg uma vez a cada duas semanas.
O estado de equilíbrio (steady state) foi alcançado após 2 a 3 doses com uma taxa de acúmulo de cerca de 2 vezes.
Distribuição
Após administração IV, o volume de distribuição foi de cerca de 0,04 a 0,05 L/kg, indicando que o alirocumabe é distribuído principalmente no sistema circulatório.
Metabolismo
Estudos de metabolismo específicos não foram conduzidos, pois o alirocumabe é uma proteína.
Espera-se que o alirocumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.
Eliminação
Foram observadas duas fases de eliminação de alirocumabe. Em baixas concentrações, a eliminação é predominantemente através de ligação saturável ao alvo (PCSK9), enquanto em concentrações mais altas a eliminação do alirocumabe é em grande parte através de uma via proteolítica não-saturável.
Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a meia-vida do alirocumabe no estado de equilíbrio foi de 17 a 20 dias em pacientes recebendo alirocumabe como monoterapia em doses subcutâneas de 75 mg uma vez a cada duas semanas ou 150 mg uma vez a cada duas semanas. Quando coadministrado com uma estatina, a meia-vida do alirocumabe foi de 12 dias.
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Gênero
Baseado na análise farmacocinética da população, o sexo não teve impacto na farmacocinética de alirocumabe.
Pacientes idosos
Baseado na análise farmacocinética da população, a idade esteve associada a uma pequena diferença na exposição ao alirocumabe no estado de equilíbrio, sem impacto na eficácia ou segurança.
Peso corpóreo
Baseado na análise farmacocinética da população, o peso corporal teve pequeno impacto na exposição ao alirocumabe, sem impacto na eficácia ou segurança.
Pacientes pediátricos
Os efeitos farmacocinéticos da administração de alirocumabe em pacientes pediátricos não foram estudados.
Insuficiência hepática
Em um estudo fase 1, após administração de uma dose única SC de 75 mg, o perfil farmacocinético do alirocumabe em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada foi similar à comparada a indivíduos com função hepática normal. Não estão disponíveis dados em pacientes com insuficiência hepática severa.
Insuficiência renal
Uma vez que não há evidência de excreção renal dos anticorpos monoclonais, não se espera que a função renal tenha impacto na farmacocinética de alirocumabe. Análise de farmacocinética da população demonstrou que insuficiência renal leve e moderada não teve um impacto significativo na farmacocinética do alirocumabe. Não há dados disponíveis em relação a pacientes com insuficiência renal severa.
Raça
Baseado na análise farmacocinética da população, a raça não teve impacto na farmacocinética de alirocumabe.
Após administração SC de dose única de 100 mg a 300 mg de alirocumabe, não houve diferença significativa na exposição entre indivíduos saudáveis japoneses e caucasianos.
Relação farmacocinética - farmacodinâmica
O efeito farmacodinâmico de alirocumabe em diminuir LDL-C é indireto e mediado pela inibição da PCSK9. A redução do LDL-C dependente da concentração de PCSK9 é observada até que a saturação alvo seja atingida. Após a saturação da ligação à PCSK9, o aumento adicional nas concentrações de alirocumabe não resulta em reduções subsequentes de LDL-C, entretanto é observada uma duração estendida do efeito de redução de LDL-C.
DADOS DE SEGURANÇA NÃO CLÍNICOS
Farmacologia animal
O alirocumabe se liga com alta afinidade à PCSK9 em várias espécies e bloqueia sua interação com o LDLR in vitro e in vivo. A administração de alirocumabe leva a redução do LDL-C de maneira dose-dependente em diferentes modelos animais, incluindo camundongos, ratos, hamsters e macacos.
Em um estudo de aterosclerose em camundongos APOE*3Leiden.CETP, uma diminuição dose dependente no colesterol e nos triglicérides séricos totais, e um aumento nos níveis de LDLR hepáticos foram observados com dosagens repetidas de alirocumabe (3 ou 10 mg/kg/semana SC), comparado com camundongos controle. Além disso, o alirocumabe diminuiu de maneira dose-dependentemente o tamanho das lesões ateroscleróticas, e melhorou marcadores de estabilidade das placas.
Toxicidade aguda
Não foram realizados estudos toxicológicos de dose única.
Toxicidade crônica
Estudos toxicológicos de dose repetida foram conduzidos em ratos Sprague-Dawley e macacos cinomolgos. Nos estudos toxicológicos de 26 semanas, os NOAELs foram as doses máximas administradas, 50 mg/kg/semana SC (subcutâneo) em ratos e 75 mg/kg/semana SC nos macacos, correspondendo a aproximadamente 11 vezes e 103 vezes, respectivamente, a exposição humana na dosagem de 150 mg uma vez a cada duas semanas baseado na área sob a curva (ASC).
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com alirocumabe.
Mutagênese
Estudos de mutagênese não foram conduzidos com alirocumabe.
Genotoxicidade
Estudos de genotoxicidade não foram conduzidos com alirocumabe.
Teratogenicidade/desenvolvimento embriofetal
Em estudos toxicológicos de desenvolvimento em ratos e macacos, quando fêmeas grávidas foram expostas ao alirocumabe, concentrações quantificáveis de alirocumabe no soro foram observadas nos fetos de ratos e macacos, indicando que o alirocumabe, como outros anticorpos IgG, atravessam a barreira placentária.
Não houve efeitos sobre o crescimento ou desenvolvimento fetal no estudo de desenvolvimento feto-embrionário em ratos realizados com doses até 75 mg/kg/dose administrados nos dias de gestação 6 e 12. Em um estudo toxicológico de 5 semanas, a administração semanal de 75 mg/kg a ratas não grávidas resultou em exposições sistêmicas que eram aproximadamente 5,3 vezes a exposição humana na dosagem de 150 mg uma vez a cada duas semanas, baseado na ASC. Em macacos, uma resposta imunológica humoral secundária mais fraca ao desafio do antígeno foi observada em filhotes de macacos quando o alirocumabe foi administrado durante a organogênese até o parto em exposições de dose 13 vezes a exposição máxima recomendada para humanos de 150 mg uma vez a cada duas semanas. Nenhum efeito adicional durante a gestação ou no desenvolvimento neonatal/recém-nascido foi observado com exposições de dose 81 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 150 mg uma vez a cada duas semanas.
Diminuição da fertilidade
Não houve eventos adversos em marcadores de fertilidade (p.ex. ciclicidade estral, volume testicular, volume de ejaculação, motilidade dos espermatozoides, ou contagem total de espermatozoides por ejaculação) em um estudo de toxicidade crônica de 26 semanas em macacos sexualmente maduros. Além disso, não houve alterações anatômicas relacionadas ao alirocumabe ou achados histopatológicos em tecidos reprodutivos em qualquer rato ou macaco avaliado em estudo toxicológico.

4. CONTRAINDICAÇÕES
PRALUENT é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao alirocumabe ou a qualquer excipiente.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Precauções
Reações alérgicas gerais, incluindo prurido, assim como reações alérgicas raras e algumas vezes sérias tais como hipersensibilidade, eczema numular, urticária e vasculite de hipersensibilidade foram reportadas em estudos clínicos (vide Reações Adversas). Se ocorrerem sinais e sintomas de reações alérgicas sérias, o tratamento com PRALUENT deve ser descontinuado e o tratamento sintomático apropriado deve ser iniciado (vide Contraindicações).
Gravidez e lactação
O uso de PRALUENT não é recomendado durante a gravidez.
Dados humanos: não existem dados disponíveis em mulheres grávidas. Assim como outros anticorpos IgG, espera-se que o alirocumabe atravesse a barreira placentária (vide item 3 - Características Farmacológicas -Dados de Segurança Não-Clínicos).
Dados em animais: para detalhes sobre estudos de reprodução em animais, vide item 3 - Características Farmacológicas -Dados de Segurança Não-Clínicos.
Para uso em terapia combinada com estatina: as estatinas são contraindicadas em mulheres grávidas. Por favor, consulte a respectiva bula atualizada.
Categoria de gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não se sabe se o alirocumabe é excretado no leite materno.
Uma vez que muitos fármacos e imunoglobulinas são excretados no leite materno, o uso de PRALUENT não é recomendado durante a amamentação. Deve-se decidir se descontinuar o tratamento com PRALUENT ou a amamentação.
Para uso em terapia combinada com estatina: as estatinas são contraindicadas em mulheres que estão amamentando. Por favor, consulte a respectiva bula atualizada.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
PRALUENT apresenta uma influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Atenção diabéticos: PRALUENT contém açúcar (100 mg/mL de sacarose).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeitos de alirocumabe sobre outros fármacos
Uma vez que alirocumabe é um produto biológico, não é previsto nenhum efeito farmacocinético do alirocumabe sobre outros fármacos. Em estudos clínicos onde alirocumabe foi administrado em combinação com atorvastatina ou rosuvastatina, não foi observada nenhuma alteração relevante nas concentrações da estatina na presença da administração repetida de alirocumabe, indicando que as enzimas do citocromo P450 (principalmente CYP3A4 e CYP2C9) e proteínas transportadora tais como P-gp e OATP não foram afetadas pelo alirocumabe.
Efeitos de outros fármacos sobre alirocumabe
As estatinas e outros hipolipemiantes são conhecidos por aumentar a produção de PCSK9, a proteína alvo do alirocumabe. Uma vez que parte da depuração do alirocumabe é alvo-mediada, uma elevação dos níveis do alvo poderia levar a uma baixa exposição de alirocumabe. Entretanto, este efeito não tem impacto na duração da eficácia quando o alirocumabe é administrado uma vez a cada duas semanas.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
PRALUENT deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar. Proteger da luz.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes da administração, PRALUENT deve atingir temperatura ambiente. PRALUENT deve ser utilizado o mais rápido possível após atingir temperatura ambiente. O tempo fora da refrigeração não deve exceder 24 horas a 30°C.
Características físicas e organolépticas
PRALUENT é uma solução límpida, de incolor a amarelo pálido.
Todos os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes do uso. Se houver alteração na cor da solução ou contiver material particulado visível, a solução não deve ser utilizada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Administração
Os pacientes devem ser orientados a ler o Folheto de Instruções para Uso antes da administração de PRALUENT.
PRALUENT é administrado como injeçã