PENTASA

FERRING

mesalazina

Antiinflamatório intestinal.

Apresentações.

Pentasa® - mesalazina-Comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO (em crianças acima de dois anos de idade). Enema, Sachê e Supositórios: USO ADULTO. INDICAÇÕES: Comprimidos, Enema e Supositórios: Doença Inflamatória Intestinal (Crohn e RCU).Sachê: RCUI.

Contraindicações.

hipersensibilidade aos salicilatos ou a qualquer componente das formulações;em casos de doenças renais ou hepáticas severas.

Advertências e precauções.

pacientes alérgicos à sulfassalazina devem ter cautela com uso de Pentasa; descontinuar em caso de reações de intolerância aguda, cólicas abdominais, dor abdominal aguda, febre, dor de cabeça severa e erupção cutânea, discrasiasanguinea, mio e pericardite. Usar com cautela quando coexistir asma, função hepática ou renal prejudicada. Uso durante a gravidez e lactação: Pentasa® deve ser utilizado com cautela durante a gravidez e lactação. Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas: O tratamento com Pentasa® não parece ter efeito na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas. Uso em idosos, crianças ou outros grupos de risco: Comprimidos: Não é recomendado o uso de Pentasa®comprimidos em crianças com menos de dois anos de idade. Enema, Sachê e Supositórios: Não é recomendado o uso de Pentasa® em crianças.

Interações medicamentosas.

A terapia combinada de Pentasa® com azatioprina ou 6-mercaptopurina ou tioguanina mostra maior frequência de mielossupressão; raramente pode ocorrer alteração nas funções hepáticas e renais. Interação com alimento: Comprimidos e Sachê: O trânsito e a liberação de mesalazina após administração oral são independentes da coadministração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida. Enema e Supositórios: Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação de Pentasa® com alimentos.

Posologia e modo de usar.

Comprimidos: Retocolite Ulcerativa - Adultos: Tratamento agudo: Dose individual de até 4 gramas divididas ao longo do dia.Tratamento de manutenção: Dose inicial recomendada de 2 g uma vez ao dia;Retocolite ulcerativa - Crianças com mais de dois anos de idade:Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas; Doença de Crohn - Adultos:Tratamento agudo e de manutenção: dosagem individual de até 4 g ao dia, em doses divididas; Doença de Crohn - Crianças com mais de dois anos de idade:Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas. Enema: Para adultos: Um enema ao deitar. Sachê: Retocolite Ulcerativa - Adultos (em pacientes acima de 18 anos de idade):Tratamento agudo: Dose individual de até 4 gramas divididas ao longo do dia (4 sachês de 1g ou 2 sachês de 2g). Tratamento de manutenção: Dose inicial recomendada de 2 g uma vez ao dia (2 sachês de 1g ou 1 sachê de 2g). Supositórios: Proctite ulcerativa - Adultos: Um supositório, uma a duas vezes ao dia por 4 semanas.

Reações adversas.

diarreia, náusea, dor abdominal, cefaleia, vômitos, eczema e erupção cutânea; reações de hipersensibilidade; como prurido, desconforto retal e urgência podem ocorrer.

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA / Material de uso exclusivo à classe médica/SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
Reg. MS: 1.2876.0002

PENTASA

FERRING

Comp

mesalazina

Antiinflamatório intestinal.

Apresentações.

Via oral: Comprimido com microgrânulos de liberação prolongada de 500 mg de mesalazina, disponível em embalagens contendo 5 blisteres com 10 unidades cada.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
(em crianças acima de dois anos de idade)

Composição.

Cada comprimido com microgrânulos de liberação prolongada contém: Ingrediente ativo mesalazina 500 mg
Ingredientes não ativos povidona, etilcelulose, estearato de magnésio, talco e celulose microcristalina.

Informações técnicas.

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Pentasa® tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5ASA.
O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda é desconhecido, embora pareça que ela deva estar presente em uma certa concentração no local de inflamação, sofrendo transformação em acetil 5ASA. Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina, após a dose oral, assim como pela administração retal, parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, ao invés do efeito sistêmico. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles, possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina.
Propriedades farmacocinéticas
Disposição e disponibilidade local:
A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.
Absorção Oral: Pentasa® Comprimido de liberação prolongada consiste de microgrânulos cobertos com etilcelulose. Após a administração e a desintegração do comprimido, a mesalazina é liberada de forma contínua a partir dos microgrânulos individuais por todo o trato gastrintestinal em qualquer condição de pH.
O motivo do desenvolvimento de preparações de liberação prolongada como o Pentasa® Comprimido com microgrânulos de liberação prolongada é porque a ação da mesalazina é rápida e é quase completamente absorvida no intestino delgado. Os microgrânulos entram no duodeno dentro de uma hora após a administração, independentemente da administração concomitante de alimentos. O tempo de trânsito do intestino delgado é de aproximadamente 3 a 4 horas em voluntários saudáveis. O Tmax é aproximadamente 0,5 hora devido a rápida absorção e eliminação por acetilação no fígado. Seis horas após a administração o componente aparentado não foi encontrado no plasma. Na urina 54% da dose foi recuperada exclusivamente como metabólito acetilado. Menos que 2% da dose foi encontrado nas fezes e também como metabólito.
Se a mesalazina é administrada oralmente como uma suspensão (1000 mg/40 mL), o Tmax é levemente menor que a administração em jejum. A concentração máxima de mesalazina é alcançada dentro de 1 hora, a acetilmesalazina tem um Tmax de 1,5h.
A mesalazina é detectada no plasma 15 minutos após a administração. As concentrações plasmáticas máximas podem ser vistas entre 1 a 4 horas após a dose. Após diminuição gradual, a mesalazina não será mais detectável em 12 horas após a dose. A curva de concentração da acetilmesalazina segue o mesmo perfil, porém as concentrações são geralmente mais altas e a eliminação mais lenta.
A taxa metabólica de acetilmesalazina para mesalazina plasmática após administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de, respectivamente, 500 mg x 3 e 2 g x 3 sugerindo uma acetilação dosedependente que pode ser objeto de saturação.
A média do steadysate das concentrações plasmáticas de mesalazina são aproximadamente 2 mcmol/L, 8 mcmol/L e 12 mcmol/L após doses diárias, respectivamente, de 1,5 g, 4 g e 6 g. Para a acetilmesalazina, as concentrações correspondentes são 6 mcmol/L e 13 mcmol/L e 16 mcmol/L.
Devido à rápida absorção e a necessidade de um efeito tópico, formulações orais de mesalazina não trazem nenhum benefício para pacientes com doença inflamatória intestinal localizada nas partes mais distantes do trato gastrointestinal. Assim, o benefício da administração retal de mesalazina é óbvio. A via com alta concentração local pode ser providenciada com preparações de baixa absorção sistêmica.
O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica será reduzida.
Distribuição:
A mesalazina e seu metabólito principal não atravessam a barreira hematoencefálica. A mesalazina e a acetilmesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.
A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetilmesalazina é de cerca de 80%.
Metabolismo:
O principal metabólito da mesalazina é o derivado nacetilado: a nacetilmesalazina (acetilmesalazina). A existência de outros metabólitos é baixa, assim como o total recuperado de mesalazina após a administração (soma da mesalazina e acetilmesalazina na urina e fezes).
Foi relatado que a mesalazina pode ser alvo de clivagem bacteriana por certas cepas de pseudomonas aeróbicas para Lmalato, piruvato e amônia. Entretanto, é muito improvável que este processo possa ocorrer no intestino humano uma vez que a maioria das bactérias intestinais são anaeróbicas.
A mesalazina é propensa a degradação oxidativa com a formação de ácido gentísico ou produtos de autoligação.
Aparentemente a acetilação é independente do fenótipo do paciente.
Local do metabolismo da acetilação:
A mesalazina sofre metabolismo à Nacetilmesalazina (acetilmesalazina) tanto présistêmico pela mucosa intestinal, como póssistêmico pelo fígado, sendo que a acetilação também pode ocorrer pela ação de bactérias do cólon.
A acetilação présistêmica ocorre após a ingestão de mesalazina pelos colonócitos e é catalizada pela nacetiltransferase presente no citossol das células. Sugerese que a acetilação ocorra imediatamente após a administração. A acetilmesalazina é então transportada para fora das células do muco intestinal por difusão. A acetilmesalazina sozinha é muito pouco absorvida pelas células do muco intestinal.
A acetilação sistêmica ocorre no fígado e há indícios que este processo pode tornarse saturado.
Atividade dos metabólitos:
Para a retocolite ulcerativa ativa, enemas de acetilmesalazina foram comparados com o placebo e mesalazina. Uma diferença significativa em favor da mesalazina foi encontrada e, num único estudo, foram encontradas diferenças significativas entre a acetilmesalazina e placebo. Não há indicações de que a acetilmesalazina tem um maior efeito antiinflamatório no tratamento da doença inflamatória intestinal.
Acreditase que a acetilmesalazina seja clinicamente inativa, embora ainda não tenha sido confirmado.
Excreção:
A eliminação tem uma meiavida constante (T1/2) e após, a administração intravenosa de mesalazina dissolvida em um tampão isotônico, foi aproximadamente de 40 minutos para a mesalazina e para a acetilmesalazina, foi de aproximadamente 70 minutos. A mesalazina e a acetilmesalazina são excretadas na urina, assim como nas fezes. Após administração intravenosa, foi demonstrado que a excreção é quase que exclusivamente na urina, somente uma pequena quantidade foi encontrada nas fezes e somente como acetilmesalazina, sugerindo que a maioria da acetilmesalazina originase da acetilação intestinal. Devido a liberação contínua da mesalazina de Pentasa® por todo o trato gastrintestinal, a meiavida de eliminação não pode ser determinada após a administração oral. No entanto, o steadystate é atingido após o período de tratamento de 5 dias de administração oral.
A mesalazina absorvida após administração de 1g de enema foi excretada como acetilmesalazina na urina, onde a excreção urinária de mesalazina intacta foi insignificante.
Características nos pacientes
A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. A redução na absorção sistêmica para 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.
Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a resultante diminuição na taxa de eliminação e aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.

Indicações.

Pentasa® Comprimido está indicado como antiinflamatório para reduzir as reações inflamatórias que acometem as mucosas gastrointestinais na retocolite ulcerativa idiopática e doença de Crohn. É também utilizado para prevenir e reduzir as recidivas dessas enfermidades.

Resultados de eficácia.

Estudos comprovam que: Mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com Retocolite Ulcerativa ativa de leve a moderada. Dados indicam que mesalazina oral de liberação prolongada na dosagem de 4,0 g/dia é eficaz em pacientes com Doença de Crohn. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com Retocolite Ulcerativa e Doença de Crohn. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina. 1,2,3 e 4.
Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Pentasa®, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 46h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apóia o uso do produto no tratamento de Retocolite Ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. 5
Devido a baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga deve ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com Retocolite Ulcerativa. 6
Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com Retocolite Ulcerativa.7
Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em Retocolite Ulcerativa. Uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon.8
Pentasa 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de Retocolite Ulcerativa leve a moderada. Pentasa administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia (2 x 1 g).9
Referências Bibliográficas:
1 Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine prodrugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
2 Singleton,J. Second trial of Mesalamine therapy in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology. Vol. 107 n.2, 1994.
3 Gendre,J.P. et al. Oral mesalamine (Pentasa) as Maintenance Treatment in Crohn's Disease: A Multicenter PlaceboControlled Study. Gastroenterology. Vol. 104 n.2, 1993.
4 Hanauer,S.B. et al. LongTerm management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
5 Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolongedrelease mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
6 Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5aminosalicylic acid in longterm treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and sideeffects. Digestive Liver Dis, 2001.
7 Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
8 Philip Miner e col. Safety and Efficacy of ControlledRelease Masalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 No. 2, 1995.
9 Axel Dignass. Abstract apresentado no 15th United European Gastroenterology Week Congress, 2007.

Contraindicações.

Pentasa® Comprimido está contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade aos salicilatos ou a qualquer componente das formulações e em casos de doenças renais ou hepáticas severas.

Advertências e precauções.

A maioria dos pacientes que são intolerantes à sulfassalazina podem utilizar Pentasa® sem risco de reações similares. No entanto, pacientes alérgicos à sulfassalazina devem ter cautela ao utilizar o Pentasa®. Em caso de reações de intolerância aguda, como cólicas abdominais, dor abdominal aguda, febre, dor de cabeça severa e erupção cutânea, a terapia deve ser descontinuada.
O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática e renal prejudicada. Durante a utilização do produto, pacientes com prejuízo da função renal, devem fazer exames periódicos (por exemplo, avaliações de creatininemia), especialmente durante a fase inicial do tratamento. Em pacientes que desenvolveram disfunção renal durante o tratamento, devese suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. O uso concomitante de outros agentes conhecidos como sendo nefrotóxicos, tais como AINEs (antiinflamatórios não esteroidais) e azatioprina, podem aumentar o risco de reações renais.
Reações de hipersensibilidade cardíaca induzidas por mesalazina (mio e pericardites) e discrasias sanguíneas sérias têm sido raramente relatadas com mesalazina. O tratamento concomitante com mesalazina pode aumentar o risco de discrasias sanguíneas em pacientes recebendo azatioprina ou 6mercaptopurina. O tratamento deve ser descontinuado caso haja suspeita ou evidências destas reações adversas. É recomendado realizar a contagem de células sanguíneas tanto no início quanto durante o tratamento.
Pacientes com doença pulmonar, em particular asma, devem ser monitorados durante
o tratamento.
Uso durante a gravidez e lactação
Pentasa® deve ser utilizado com cautela durante a gravidez e lactação, portanto devese pesar o risco/benefício da utilização do produto.
A mesalazina é conhecida por atravessar a barreira placentária, e sua concentração plasmática no cordão umbilical é um décimo da concentração no plasma materno. O metabólito acetilmesalazina é encontrada na mesma concentração no cordão umbilical e no plasma materno. Nenhum efeito teratogênico foi observado em estudos com animais e não há evidência de risco significante do uso em humanos. Estudos em animais com mesalazina oral não demonstraram riscos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
Desordens sanguíneas (leucopenia, trombocitopenia, anemia) foram relatadas em recém-nascidos de mães que foram tratadas com Pentasa®. A mesalazina é excretada no leite materno. A concentração de mesalazina no leite materno é mais baixa do que no sangue materno, visto que o metabólito acetilmesalazina aparece em concentrações similares ou aumentadas. Existe uma experiência limitada no uso da mesalazina oral na mulher lactante. Não foram realizados estudos com Pentasa® em mulheres lactantes. Reações de hipersensibilidade como diarreia na criança não podem ser excluídas. Caso tais reações ocorram, a amamentação deve ser descontinuada.
Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas
O tratamento com Pentasa® não parece ter efeito na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.
Interrupção do tratamento
Sérias alterações nos componentes sanguíneos e inflamações do miocárdio e pericárdio são observadas em casos raros. No caso de suspeita destas reações adversas seu médico deve ser contatado e o tratamento descontinuado. Os sintomas podem ser sangramento, hematomas, garganta inflamada e febre ou, em caso de inflamação do miocárdio e do pericárdio, febre e dores no peito acompanhadas por respiração ofegante.
Uso em idosos, crianças ou outros grupos de risco
As precauções com tais pacientes basicamente são as mesmas necessárias a qualquer outro paciente. Devese dedicar maior atenção com relação às funções hepática e renal. Devemse fazer, periodicamente, exames de urina e avaliações de creatininemia.
Não é recomendado o uso de Pentasa® em crianças com menos de dois anos de idade.

Interações medicamentosas.

Demonstrou-se por diversos estudos, que a terapia combinada de Pentasa® com azatioprina ou 6-mercaptopurina ou tioguanina mostra maior frequência de mielossupressão, portanto parece que existe uma interação. No entanto, o mecanismo que leva a interação não está completamente estabelecido. Recomendase o monitoramento regular, através de exames de sangue, para verificar a quantidade de glóbulos brancos sanguíneos e o regime de uso das tiopurinas deve ser ajustado de forma adequada.
Há uma fraca evidência de que a mesalazina pode reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.
Interação com alimento
O trânsito e a liberação de mesalazina comprimidos após administração oral são independentes da coadministração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.
Alterações de exames laboratoriais
Não há estudos bem controlados que constatem alterações em exames laboratoriais. Porém, alterações nas funções hepáticas e renais e nos componentes sanguíneos são relatados como reações adversas raras. Possivelmente ocorram alterações em consequência destas reações adversas.

Cuidados de armazenamento.

O medicamento deve ser mantido à temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C) e em sua embalagem original, ao abrigo da luz. Pentasa® Comprimido conservado como descrito acima, tem validade de 2 anos a partir da data de fabricação. Verifique o prazo de validade impresso na embalagem.
Lote, data de fabricação e validade: Vide embalagem do produto.

Posologia e modo de usar.

PENTASA® COMPRIMIDO NÃO DEVE SER MASTIGADO.
Após a abertura do blister, a administração deve ser imediata.
Para facilitar a administração, os comprimidos podem ser divididos ou dissolvidos em cerca de 50 mL de água ou suco, imediatamente, antes da administração.
A coloração do comprimido não é uniforme, podendo variar de branco acinzentado até marrom claro sem afetar a eficácia do produto.
Posologia
Retocolite Ulcerativa Adultos
Tratamento agudo: Dose individual de até 4 gramas divididas ao longo do dia.
Tratamento de manutenção: Dose inicial recomendada de 2 g uma vez ao dia.
Retocolite ulcerativa Crianças com mais de dois anos de idade:
Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas.
Doença de Crohn Adultos:
Tratamento agudo e de manutenção: dosagem individual de até 4 g ao dia, em doses divididas.
Doença de Crohn Crianças com mais de dois anos de idade:
Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas.
No caso de esquecimento da dose do medicamento: O paciente deverá fazer uso do medicamento imediatamente após o momento em que se deu conta do esquecimento. A próxima dose deve ser administrada no horário usual, entretanto o intervalo entre as duas doses deve ser, no mínimo, de 3 horas.

Reações adversas.

As mais frequentes reações adversas vistas nos estudos clínicos são diarreia, náusea, dor abdominal, cefaleia, vômitos e eczema. Reações de hipersensibilidade ocasionalmente podem ocorrer.

Conduta na superdosagem e nas reações adversas
A experiência de superdosagem com a mesalazina é muito limitada e existem poucos casos relatados com Pentasa®, os quais não indicam a ocorrência de toxicidade renal ou hepática.
Devido à formulação a biodisponibilidade sistêmica baixa da mesalazina, a intoxicação não é esperada até mesmo com altas doses.
Em caso de superdosagem as seguintes reações adversas podem ser esperadas: zumbidos, vertigem, cefaleia, confusão mental, sonolência, sudorese, hiperventilação, vômito e diarreia.

Superdose.

Em caso de acidose ou alcalose: restabelecer o balanço ácido/base e reposição eletrolítica.
Em caso de desidratação: ingerir líquidos.
Em caso de hipoglicemia: ingerir glicose. Além disso, lavagem gástrica e infusão intravenosa de eletrólitos para aumentar a diurese. Antídotos não são conhecidos, o tratamento é sintomático e de suporte. É recomendado o monitoramento da função renal.

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. M.S.:
1.2876.0002

PENTASA

FERRING

Sachê

mesalazina

Antiinflamatório intestinal.

Apresentações.

Via oral
Grânulos de liberação prolongada
disponível em sachês contendo 1g em embalagens com 50 sachês e grânulos de liberação prolongada disponível em sachês contendo 2g em embalagens com 30 ou 60 sachês.
USO ADULTO

Composição.

Cada sachê de 1g com grânulos de liberação prolongada contém: Ingrediente ativo
mesalazina 1000 mg
Ingredientes não-ativos
povidona e etilcelulose.
Cada sachê de 2g com grânulos de liberação prolongada contém: Ingrediente ativo
mesalazina 2000 mg
Ingredientes não-ativos
povidona e etilcelulose.

Informações técnicas.

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Pentasa® tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominada como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA.
O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda é desconhecido, embora pareça que ela deva estar presente em uma certa concentração no local de inflamação, sofrendo transformação em acetil 5-ASA. Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina após a dose oral, parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, ao invés do efeito sistêmico. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citoquina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles, possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina.
Propriedades farmacocinéticas
Disposição e disponibilidade local
: A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.
Absorção Oral:
Pentasa® Sachê (grânulos de liberação prolongada) consiste de microgrânulos cobertos com etilcelulose. Após a administração a mesalazina é liberada de forma contínua a partir dos microgrânulos individuais por todo o trato gastrintestinal em qualquer condição de pH.
O motivo do desenvolvimento de preparações de liberação prolongada como o Pentasa® Sachê com grânulos de liberação prolongada é porque a ação da mesalazina é rápida e é quase completamente absorvida no intestino delgado. Os microgrânulos entram no duodeno dentro de uma hora após a administração, independentemente da administração concomitante de alimentos. O tempo de trânsito do intestino delgado é de aproximadamente 3 a 4 horas em voluntários saudáveis. O Tmax é aproximadamente 0,5 hora devido a rápida absorção e eliminação por acetilação no fígado. Seis horas após a administração o componente aparentado não foi encontrado no plasma. Na urina 54% da dose foi recuperada exclusivamente como metabólito acetilado. Menos que 2% da dose foi encontrado nas fezes e também como metabólito. Se a mesalazina é administrada oralmente como uma suspensão (1000 mg/40 mL), o Tmax é levemente menor que a administração em jejum. A concentração máxima de mesalazina é alcançada dentro de 1 hora, a acetil-mesalazina tem um Tmax de 1,5h. A mesalazina é detectada no plasma 15 minutos após a administração. As concentrações plasmáticas máximas podem ser vistas entre 1 a 4 horas após a dose. Após diminuição gradual, a mesalazina não será mais detectável em 12 horas após a dose. A curva de concentração da acetil-mesalazina segue o mesmo perfil, porém as concentrações são geralmente mais altas e a eliminação mais lenta. A taxa metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina plasmática após administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de, respectivamente, 500 mg x 3 e 2 g x 3 sugerindo uma acetilação dose-dependente que pode ser objeto de saturação. A média do "steady-state" das concentrações plasmáticas de mesalazina são aproximadamente 2 mcmol/L, 8 mcmol/L e 12 mcmol/L após doses diárias, respectivamente, de 1,5 g, 4 g e 6 g. Para a acetil-mesalazina, as concentrações correspondentes são 6 mmol/L e 13 mmol/L e 16 mmol/L. Devido à rápida absorção e a necessidade de um efeito tópico, formulações orais de mesalazina não trazem nenhum benefício para pacientes com doença inflamatória intestinal localizada nas partes mais distantes do trato gastrointestinal. Assim, o benefício da administração retal de mesalazina é óbvio. A via com alta concentração local pode ser providenciada com preparações de baixa absorção sistêmica. O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica será reduzida.
Distribuição:
A mesalazina e o seu metabólito principal não atravessam a barreira hematoencefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.
A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetilmesalazina é de cerca de 80%.
Metabolismo:
O principal metabólito da mesalazina é o derivado n-acetilado: a n-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina). A existência de outros metabólitos é baixa, assim como o total recuperado de mesalazina após a administração (soma da mesalazina e acetilmesalazina na urina e fezes).
Foi relatado que a mesalazina pode ser alvo de clivagem bacteriana por certas cepas de pseudomonas aeróbicas para L-malato, piruvato e amônia. Entretanto, é muito improvável que este processo possa ocorrer no intestino humano uma vez que a maioria das bactérias intestinais são anaeróbicas.
A mesalazina é propensa a degradação oxidativa com a formação de ácido gentísico ou produtos de auto-ligação.
Aparentemente a acetilação é independente do fenótipo do paciente.
Local do metabolismo da acetilação:
A mesalazina sofre metabolismo à N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) tanto présistêmico pela mucosa intestinal, como pós-sistêmico pelo fígado. Sendo que a acetilação também pode ocorrer pela ação de bactérias do cólon.
A acetilação pré-sistêmica ocorre após a ingestão de mesalazina pelos colonócitos e é catalizada pela n-acetil-transferase presente no citossol das células. Sugere-se que a acetilação ocorra imediatamente após a administração. A acetil-mesalazina é então transportada para fora das células do muco intestinal por difusão. A acetilmesalazina sozinha é muito pouco absorvida pelas células do muco intestinal. A acetilação sistêmica ocorre no fígado e há indícios que este processo pode tornarse saturado.
Atividade dos metabólitos:
Para a Retocolite Ulcerativa ativa, enemas de acetil-mesalazina foram comparados com o placebo e mesalazina. Uma diferença significativa em favor da mesalazina foi encontrada e, num único estudo, foram encontradas diferenças significativas entre a acetil-mesalazina e placebo. Não há indicações de que a acetil-mesalazina tem um maior efeito anti-inflamatório no tratamento da doença inflamatória intestinal.
Acredita-se que a acetil-mesalazina seja clinicamente inativa, embora ainda não tenha sido confirmado.
Excreção:
A eliminação tem uma meia-vida constante (T1/2) e após, a administração intravenosa de mesalazina dissolvida em um tampão isotônico, foi aproximadamente de 40 minutos para a mesalazina e para a acetil-mesalazina, foi de aproximadamente 70 minutos. A mesalazina e a acetil-mesalazina são excretadas na urina, assim como nas fezes. Após administração intravenosa, foi demonstrado que a excreção é quase que exclusivamente na urina, somente uma pequena quantidade foi encontrada nas fezes e somente como acetil-mesalazina, sugerindo que a maioria da acetil-mesalazina origina-se da acetilação intestinal. Devido a liberação contínua da mesalazina de Pentasa® por todo o trato gastrintestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após a administração oral. No entanto, o steady-state é atingido após o período de tratamento de 5 dias de administração oral.
A mesalazina absorvida após administração de 1 g de enema foi excretada como acetil-mesalazina na urina, onde a excreção urinária de mesalazina intacta foi insignificante.
Características nos pacientes
A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. A redução na absorção sistêmica para 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.
Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a resultante diminuição na taxa de eliminação e aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.

Indicações.

Pentasa® Sachê está indicado como anti-inflamatório para reduzir as reações inflamatórias que acometem as mucosas gastrointestinais na Retocolite Ulcerativa idiopática em pacientes acima de 18 anos de idade. É também utilizado para prevenir e reduzir as recidivas dessas enfermidades.

Resultados de eficácia.

Para este estudo, a principal análise de desempenho para a determinação da não inferioridade foi determinada utilizando o índice de atividade da doença de retocolite ulcerativa (UC-DAI) baseada em quatro itens com a pontuação entre 0 - 12 e também com base na avaliação do paciente. Esta análise foi realizada para as populações alvo de tratamento. O objetivo primário foi de verificar a não-inferioridade dos grânulos de Pentasa® Sachê administrados duas vezes ao dia (Gr-b.i.d.) e quatro vezes ao dia (Gr-q.i.d) aos comprimidos de Pentasa® comprimidos administrados quatro vezes ao dia (Ta-q.i.d). O objetivo secundário foi de comparar a: eficácia nos subgrupos de pacientes, proporção de pacientes em remissão, segurança, adequação ao tratamento, aceitação e preferência dos regimes de tratamento. Os resultados indicaram que os grânulos foram tão efetivos quanto os comprimidos e que a dose de duas vezes diária é tão efetiva quanto doses mais frequentes e mais conveniente e preferida pelos pacientes. 1

Este estudo demonstrou que doses diárias de mesalazina 4 g administradas duas ou quatro vezes ao dia em grânulos de 1 g é pelo menos tão eficaz e seguro comparado aos comprimidos de liberação prolongada administrados quatro vezes ao dia. 1
Mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com Retocolite Ulcerativa ativa de leve a moderada. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com Retocolite Ulcerativa. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina. 2 e 3
Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Pentasa®, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 4 a 6h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apoia o uso do produto no tratamento de Retocolite ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. 4
Devido a baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga deve ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com Retocolite Ulcerativa. 5
Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com Retocolite Ulcerativa. 6
Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em Retocolite Ulcerativa. Uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon.7
Pentasa 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de Retocolite Ulcerativa leve a moderada. Pentasa administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia (2 x 1 g).8
Referências Bibliográficas:
1 Per G. Farup. Et al. Mesalazine 4 g Daily Given as Prolonged-Release Granules Twice Daily e Four Time Daily Is at Least as Effective as Prolonged-Release Tabets Four Times Daily in Patients with Ulcerative Colities. Inflammatory Bowel Diseases, 2001.
2 Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
3 Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
4 Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
5 Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
6 Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
7 Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Mesalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseas

es and Sciences. Vol. 40 No. 2, 1995
8 Axel U. Dignass e col. Mesalamine Once Daily is More Effective than Daily in Patients with Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Vol. 7, No. 7, 2009.

Contraindicações.

Pentasa® está contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade aos salicilatos, em casos de doenças renais ou hepáticas severas, ou a qualquer componente das formulações.

Advertências e precauções.

A maioria dos pacientes que são intolerantes à sulfassalazina podem utilizar Pentasa® sem risco de reações similares. No entanto, pacientes alérgicos à sulfassalazina devem ter cautela ao utilizar o Pentasa®. Em caso de reações de intolerância aguda, como cólicas abdominais, dor abdominal aguda, febre, dor de cabeça severa e erupção cutânea, a terapia deve ser descontinuada.
O produto deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática e renal prejudicada. Durante a utilização do produto, pacientes com prejuízo da função renal, devem fazer exames periódicos (por exemplo, avaliações de creatininemia), especialmente durante a fase inicial do tratamento. Em pacientes que desenvolveram disfunção renal durante o tratamento, deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. O uso concomitante de outros agentes conhecidos como sendo nefrotóxicos, podem aumentar o risco de reações renais.
Reações de hipersensibilidade cardíaca induzidas por mesalazina (mio e pericardites) e discrasias sanguíneas sérias têm sido raramente relatadas com mesalazina. O tratamento concomitante com mesalazina pode aumentar o risco de discrasias sanguíneas em pacientes recebendo azatioprina ou 6-mercaptopurina. O tratamento deve ser descontinuado caso haja suspeita ou evidências destas reaçõesadversas. É recomendado realizar a contagem de células sanguíneas tanto no início quanto durante o tratamento.
Pacientes com doença pulmonar, em particular asma, devem ser monitorados durante o tratamento.
Uso durante a gravidez e lactação
Pentasa® deve ser utilizado com cautela durante a gravidez e lactação, portanto deve-se pesar o risco/benefício da utilização do produto.
A mesalazina é conhecida por atravessar a barreira placentária, e sua concentração plasmática no cordão umbilical é um décimo da concentração no plasma materno. O metabólito acetil-mesalazina é encontrado na mesma concentração no cordão umbilical e no plasma materno. Nenhum efeito teratogênico foi observado em estudos com animais e não há evidência de risco significante do uso em humanos. Estudos em animais com mesalazina oral não demonstraram riscos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
Desordens sanguíneas (leucopenia, trombocitopenia, anemia) têm sido relatadas em recém-nascidos de mães que foram tratadas com Pentasa®.
A mesalazina é excretada no leite materno. A concentração de mesalazina no leite materno é mais baixa do que no sangue materno, visto que o metabólito acetilmesalazina aparece em concentrações similares ou aumentadas. Existe uma experiência limitada no uso da mesalazina oral na mulher lactante. Não foram realizados estudos com Pentasa® em mulheres lactantes. Reações de hipersensibilidade como diarreia na criança não podem ser excluídas. Caso tais reações ocorram, a amamentação deve ser descontinuada.
Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas
O tratamento com Pentasa® não parece ter efeito na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.
Uso em Idosos, Crianças ou Outros Grupos de Risco:
As precauções com tais pacientes basicamente são as mesmas necessárias a qualquer outro paciente. Deve-se dedicar maior atenção com relação às funções hepática e renal. Devem-se fazer, periodicamente, exames de urina e avaliações de creatininemia.
A eficácia e segurança de Pentasa® Sachê em crianças não foi estabelecida, não sendo recomendado o seu uso nesta população.
Interrupção do tratamento:
Sérias alterações nos componentes sanguíneos e inflamações do miocárdio e do pericárdio são observadas em casos raros. No caso de suspeita destas reações adversas seu médico deve ser contatado e o tratamento descontinuado. Os sintomas podem ser sangramento, hematomas, garganta inflamada e febre ou, em caso de inflamação do miocárdio e do pericárdio, febre e dores no peito acompanhadas por respiração ofegante.
Interações Medicamentosas
Demonstrou-se, por diversos estudos, que a terapia combinada de Pentasa® com azatioprina ou 6-mercaptopurina ou tioguanina mostra maior frequência de mielossupressão, portanto parece que existe uma interação. No entanto, o mecanismo que leva a interação não está completamente estabelecido. Recomenda-se o monitoramento regular, através de exames de sangue, para verificar a quantidade de glóbulos brancos sanguíneos e o regime de uso das tiopurinas deve ser ajustado de forma adequada.
Há uma fraca evidência de que a mesalazina pode reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.
Interação com alimento
O trânsito e a liberação de mesalazina após administração oral são independentes da co-administração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.
Alterações de exames laboratoriais
Não há estudos bem controlados que constatem alterações em exames laboratoriais. Porém, alterações nas funções hepáticas e renais e nos componentes sanguíneos são relatadas como reações adversas raras. Possivelmente ocorram alterações em consequência destas reações adversas.

Cuidados de armazenamento.

O medicamento deve ser mantido à temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C) e em sua embalagem original, ao abrigo da luz.
Data de fabricação, prazo de validade, número de lote: Vide a embalagem do produto.

Posologia e modo de usar.

Modo de Usar
OS GRÂNULOS DE PENTASA® SACHÊ NÃO DEVEM SER MASTIGADOS. O conteúdo do sachê deve ser esvaziado diretamente na língua e engolido com água ou suco (Figura 1). Não suspender Pentasa® Sachê em água ou outros líquidos (Figura 2). É importante assegurar que nenhum grânulo permaneceu na sua boca. É importante tomar as doses regularmente para que o efeito desejado seja obtido.


Posologia:
Retocolite Ulcerativa - Adultos (em pacientes acima de 18 anos de idade): Tratamento agudo: Dose individual de até 4 gramas divididas ao longo do dia (4 sachês de 1g ou 2 sachês de 2g). Tratamento de manutenção: Dose inicial recomendada de 2 g uma vez ao dia (2 sachês de 1g ou 1 sachê de 2g).
Atenção:
No caso de esquecimento da dose para os grânulos:
Fazer uso do medicamento imediatamente após o momento em que se deu conta do esquecimento. A próxima dose deve ser administrada no horário em que está acostumado, entretanto, o intervalo entre as duas doses deve ser de, no mínimo, 3 horas. Caso o intervalo seja menor do que 3 horas, não tomar a dose esquecida.

Reações adversas.

As mais frequentes reações adversas vistas nos estudos clínicos são diarreia, náusea, dor abdominal, cefaleia, vômitos e eczema. Reações de hipersensibilidade ocasionalmente podem ocorrer. Após a administração retal reações locais tais como prurido, desconforto retal e urgência podem ocorrer.
Frequência dos efeitos adversos, baseada nos relatórios a partir da vigilância pós-marketing.

É importante notar que muitas destas desordens podem ser atribuídas à própria doença inflamatória intestinal.
Conduta na superdosagem e nas reações adversas
A experiência de superdosagem com a mesalazina é muito limitada e existem poucos casos relatados com Pentasa®, os quais não indicam a ocorrência de toxicidade renal ou hepática. Devido a formulação de grânulos de liberação prolongada de Pentasa® Sachê e a biodisponibilidade sistêmica baixa da mesalazina, a intoxicação não é esperada até mesmo com altas doses. Em caso de superdosagem as seguintes reações adversas podem ser esperadas: zumbidos, vertigem, cefaleia, confusão mental, sonolência, sudorese, hiperventilação, vômito e diarreia. Tratamento da superdosagem: Em caso de acidose ou alcalose: restabelecer do balanço ácido/base e reposição eletrolítica. Em caso de desidratação: ingerir líquidos. Em caso de hipoglicemia: ingerir glicose. Além disso, irrigação estomacal e transfusão intravenosa de eletrólitos para aumentar a diurese. Antídotos não são conhecidos, o tratamento é sintomático e de suporte. É recomendado o monitoramento da função renal.

Dizeres legais.

Reg. M.S.: 1.2876.0002
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Princípios Ativos de Pentasa

Laboratório que produce Pentasa