PAZOVANT

SUN PHARMA

pazopanibe

Inibidor da proteína quinase.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Apresentações.

Pazovant (cloridrato de pazopanibe) 400 mg em cartucho com 1 frasco com 30 comprimidos revestidos ou cartucho com 2 frascos com 30 comprimidos revestidos cada (60 comprimidos revestidos).
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: cloridrato de pazopanibe 433,4 mg (equivalente a 400 mg de pazopanibe). Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido
Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, hipromelose, macrogol, polissorbato 80, dióxido de titânio.

ATENÇÃO: HEPATOTOXICIDADE. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada (ver "Advertências e Precauções").

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Carcinoma de Células Renais (RCC)
Pazovant é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) avançado e/ou metastático.

Sarcoma de partes moles (STS)
Pazovant é indicado para o tratamento de pacientes adultos com subtipos específicos de sarcoma de partes moles (STS) avançado que receberam quimioterapia prévia para doença metastática ou que tenham progredido dentro de 12 meses após a terapia neoadjuvante ou adjuvante. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas para certos subtipos histológicos de STS (ver "Resultados de Eficácia").

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos
Carcinoma de Células Renais (RCC)
A segurança e a eficácia de cloridrato de pazopanibe no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber cloridrato de pazopanibe 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (SLP). O endpoint secundário foi a sobrevida global (SG). Os demais endpoints foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.
Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-a. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de cloridrato de pazopanibe e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.
Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de cloridrato de pazopanibe e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.
Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas à nefrectomia (89% no grupo de cloridrato de pazopanibe e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).
A análise principal do endpoint primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).


No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Os dados da mediana de sobrevida global (SG) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71-1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos cloridrato de pazopanibe e placebo, respectivamente. Os resultados da SG são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam cloridrato de pazopanibe na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de cloridrato de pazopanibe.

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorrelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com cloridrato de pazopanibe e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que cloridrato de pazopanibe não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração média da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, paralelo e de não inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de cloridrato de pazopanibe comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber cloridrato de pazopanibe 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.
O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a SLP em pacientes tratados com cloridrato de pazopanibe àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balanceadas entre os grupos de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de SLP e demonstrou que cloridrato de pazopanibe não foi inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 % para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.



Sarcoma de partes moles (STS):
A segurança e eficácia de cloridrato de pazopanibe em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber cloridrato de pazopanibe 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do cloridrato de pazopanibe podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com cloridrato de pazopanibe deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Os seguintes tipos de tumor foram elegíveis:
Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocíticos (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

Os seguintes tipos de tumor não foram elegíveis:
Sarcoma adipocítico (todos os subtipos), todos os rabdomiossarcoma que não eram alveolares ou pleomórficos, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), GIST, sarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero.
Os pacientes com sarcoma adipocítico foram excluídos do estudo pivotal de fase III uma vez que em um estudo preliminar de fase II (VEG20002), a atividade (SLP na semana 12) observada com cloridrato de pazopanibe no adipocítico não satisfazia a taxa de pré-requisito para permitir testes clínicos adicionais.
Outros critérios de elegibilidade chave do estudo VEG110727 foram: evidência histológica de STS maligna de grau alto ou intermediário e progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia para doença metastática, ou recorrência dentro de 12 meses de terapia (neo) / adjuvante.
Noventa e oito por cento (98%) de pacientes receberam doxorrubicina anteriormente, 70% ifosfamida prévia, e 65% dos pacientes receberam pelo menos três ou mais agentes quimioterápicos antes do recrutamento do estudo.

Pacientes foram estratificados pelos fatores de status de desempenho da OMS (OMS OS) (0 ou 1) na linha basal e o número de linhas antes da terapia sistêmica para doença avançada (0 ou 1 vs. 2+). Em cada grupo de tratamento, houve um pequeno aumento da porcentagem de pacientes nas linhas 2+ da terapia sistêmica prévia para doença sistêmica (58% e 55% respectivamente para os braços de tratamento de placebo e cloridrato de pazopanibe). A duração média do acompanhamento de pacientes (definido como data de recrutamento a data do último contato ou morte) foi similar para ambos os braços de tratamento (9,36 meses para placebo [faixa 0,69 a 23,0 meses] e 10,4 meses para cloridrato de pazopanibe [faixa 0,2 a 24,3 meses]).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP avaliada por revisão radiológica independente); os endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global e duração da resposta.



Observou-se uma melhora semelhante na SLP com base na avaliação do investigador no braço cloridrato de pazopanibe em comparação com o braço placebo (na população total ITT HR: 0,39, IC de 95%, 0,30 a 0,52, p < 0,001).



População pediátrica

Um estudo de Fase I (ADVL0815) de pazopanibe foi conduzido em 44 pacientes pediátricos com vários tumores sólidos recorrentes ou refratários. O objetivo principal foi investigar a dose máxima tolerada (DMT), o perfil de segurança e as propriedades farmacocinéticas do pazopanibe em crianças. A duração média da exposição neste estudo foi de 3 meses (1-23 meses).

Um estudo de Fase II (PZP034X2203) de pazopanibe foi conduzido em 57 pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários incluindo rabdomiossarcoma (N = 12), sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma (N = 11), sarcoma de Ewing / pPNET (N = 10), osteossarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) e hepatoblastoma (N = 6). O estudo foi de agente único, não controlado e aberto para determinar a atividade terapêutica do pazopanibe em crianças e adolescentes com idade entre 1 e < 18 anos. Pazopanibe foi administrado diariamente na forma de comprimido na dose de 450 mg/m2/dose ou como suspensão oral na dose de 225 mg/m2/dose. A dose diária máxima permitida foi de 800 mg para o comprimido e 400 mg para a suspensão oral. A duração média da exposição foi de 1,8 meses (1 dia-29 meses).

Os resultados deste estudo não mostraram qualquer atividade antitumoral significativa na respectiva população pediátrica. Portanto, o pazopanibe não é recomendado para o tratamento destes tumores na população pediátrica (ver "Posologia e Modo de usar").

Referências bibliográficas

1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.
2. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib (GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number: VEG105192. Report UM2008/00012/00
3. A randomized double blind phase III trial of pazopanib versus placebo in patients with soft tissue sarcoma whose disease has progressed during or following prior therapy. Study Number: VEG110727. Report 2010N109979/00.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico - inibidor da proteína quinase - outro inibidor da proteína quinase. Código ATC: L01EX03.

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O cloridrato de pazopanibe, administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas a e b (PDGFR-alfa e PDGFR-beta) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.
Em experimentos pré-clínicos, o pazopanibe inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-beta em células. In vivo, o pazopanibe inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Farmacocinética
Em uma metanálise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de cloridrato de pazopanibe administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 vezes acima do limite superior normalidade (LSN) (NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos não portadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B*57:01 (ver "Advertências e Precauções").

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O pazopanibe é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A dosagem diária resulta em aumento de AUC de 1,23 a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de Cmáx quando se usou uma dose de cloridrato de pazopanibe acima de 800 mg uma vez ao dia.
A exposição sistêmica ao pazopanibe é aumentada quando administrado com alimentos. A administração de cloridrato de pazopanibe com uma refeição rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, cloridrato de pazopanibe deve ser administrado no mínimo uma hora antes da refeição ou duas horas depois (ver "Posologia e Modo de Usar").
A administração de um único comprimido de 400 mg de cloridrato de pazopanibe esmagado aumentou a AUC(0-72) em 46% e a Cmáx em aproximadamente duas vezes e diminuiu o tmáx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de pazopanibe aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem ser esmagados (ver "Posologia e Modo de Usar").

Distribuição
A ligação do pazopanibe à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100 micrograma/mL. Estudos in vitro sugerem que o pazopanibe é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Metabolismo
Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do pazopanibe é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação
O pazopanibe é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais
• Insuficiência Renal:
Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipos de câncer, o clearance de creatinina (30 a150 mL/min) não influenciou o clearance de pazopanibe. Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do pazopanibe, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ≥ 30 mL/min (ver "Posologia e Modo de Usar").

• Insuficiência Hepática:
A mediana no estado de equilíbrio da Cmáx e AUC(0-24) de pazopanibe, em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT - alaninaminotransferase, quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 X LSN - Limite Superior Normal, independente do valor de ALT), após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 micrograma/mL, no intervalo de 12,5 a 47,3 e 841,8 micrograma.h/mL, no intervalo de 600,4 a 1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 micrograma/mL, no intervalo de 17,1 a 85,7 e 888,2 micrograma. /mL, no intervalo de 345.5 a 1482) (ver "Posologia e Modo de Usar").
A dose máxima tolerada (DMT) de cloridrato de pazopanibe por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 X a 3 X LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia. Os valores da mediana no estado de equilíbrio da Cmáx (22,4 micrograma/mL, no intervalo de 6,4 a 32,9) e AUC(0- 24) (350,0 micrograma.h/mL, no intervalo de 131,8 a 487,7), após a administração de 200 mg de cloridrato de pazopanibe, uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal (ver "Posologia e Modo de Usar").
Não existem dados suficientes sobre o uso de cloridrato de pazopanibe em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente do valor de ALT), portanto o uso de cloridrato de pazopanibe não é recomendado para esses pacientes.

• População pediátrica
Após a administração de pazopanibe 225 mg / m2 (como suspensão oral) em pacientes pediátricos, os parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax e ASC) foram semelhantes aos previamente notificados em pacientes adultos tratados com 800 mg de pazopanibe. Os resultados não indicaram nenhuma diferença marcante na depuração de pazopanibe, normalizada pela área de superfície corporal, entre crianças e adultos (ver "Posologia e Modo de usar" e "Resultados de Eficácia").


4. CONTRAINDICAÇÕES
Pazovant é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação.

Categoria D de risco na gravidez:
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeitos hepáticos
Foram relatados casos de insuficiência hepática (inclusive com mortes) durante o uso de cloridrato de pazopanibe.
Em ensaios clínicos com cloridrato de pazopanibe observaram-se aumentos das transaminases séricas (ALT, AST) e da bilirrubina (ver "Reações Adversas"). Na maioria dos casos foram relatados aumentos isolados dos valores de ALT (alaninaminotransferase) e AST (aspartatotransaminase), sem elevações concomitantes da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. Pacientes com mais de 60 anos de idade podem estar em um risco maior para ALT > 3x LSN. Pacientes portadores do alelo HLA-B*57:01 também têm um risco aumentado de elevações na ALT associadas ao cloridrato de pazopanibe. A função hepática deve ser monitorada em todos os pacientes recebendo cloridrato de pazopanibe, independente do genótipo ou idade (ver "Características Farmacológicas"). A grande maioria (mais de 90%) de todas as elevações das transaminases, de qualquer grau, ocorreu nas primeiras 18 semanas. As classificações são baseadas nos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer.

Testes da função hepática devem ser realizados antes de iniciar o tratamento com Pazovant e nas semanas três, cinco, sete e nove, em seguida nos meses 3 e 4, com testes adicionais como clinicamente indicado. Depois do quarto mês, realizar testes periódicos.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes de iniciar o tratamento, nas semanas 3, 5, 7 e 9, depois no mês 3 e no mês 4, com testes adicionais conforme clinicamente indicado. Os testes periódicos devem continuar após o mês 4.

Ver Tabela 4 para orientação de modificação de dose para pacientes com valores basais de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN e AST e ALT ≤ 2 x LSN:



O uso concomitante de cloridrato de pazopanibe e sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT (ver item "Interações Medicamentosas") e deve ser realizado com precaução e monitoramento rigoroso.

Além de recomendar que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Pazovant uma vez ao dia e reduzindo a dose inicial de 200 mg ao dia para pacientes com insuficiência moderada, não foram estabelecidas outras diretrizes de modificação de dose com base nos resultados dos testes hepático no soro durante a terapia para pacientes com insuficiência hepática pré-existente.

O tratamento com Pazovant não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Hipertensão
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Pazovant. Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do tratamento com Pazovant (não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados por meio de terapia anti-hipertensiva padrão e redução ou interrupção de dose de cloridrato de pazopanibe, como justificado clinicamente (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Reações Adversas"). A hipertensão (pressão sanguínea sistólica > 150 mmHg ou diastólica > 100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas). O tratamento com Pazovant deve ser interrompido caso o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a redução da dose de Pazovant.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)/ Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)
Casos de SEPR e SLPR foram reportados e associados ao uso de cloridrato de pazopanibe. Estas síndromes podem se apresentar com cefaleia, hipertensão, convulsão, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O tratamento com Pazovant deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam SEPR e SLPR.

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite
DPI, que pode ser fatal, foi reportada e associada a cloridrato de pazopanibe (ver item "Reações Adversas"). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite e cloridrato de pazopanibe deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam essas doenças.

Disfunção cardíaca/Insuficiência cardíaca
Os riscos e benefícios do cloridrato de pazopanibe devem ser considerados antes de iniciar a terapia em pacientes com disfunção cardíaca pré-existente. A segurança e a farmacocinética do cloridrato de pazopanibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave ou aqueles com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo do normal.

Nos estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe, ocorreram eventos de disfunção cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) diminuída. Em um ensaio clínico randomizado que comparou cloridrato de pazopanibe e sunitinibe em RCC (VEG108844), os indivíduos tinham medições de FEVE basais e de acompanhamento. A disfunção miocárdica ocorreu em 13% (47/362) dos sujeitos no braço cloridrato de pazopanibe em comparação com 11% (42/369) dos sujeitos no braço de sunitinibe. Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 0,5% dos indivíduos em cada braço de tratamento. A insuficiência cardíaca congestiva foi relatada em três de 240 indivíduos (1,0%) nos estudos de fase III de STS. As reduções da FEVE em indivíduos submetidos a medições pós-basais e FEVE de acompanhamento foram detectadas nesse estudo em 11% (15/140) no braço tratado com cloridrato de pazopanibe, em comparação com 3% (1/39) no braço placebo.

Fatores de risco: Quatorze dos dezesseis indivíduos no braço de cloridrato de pazopanibe do estudo de STS de fase III tiveram hipertensão recorrente o que pode ter exacerbado a disfunção cardíaca em pacientes de risco pelo aumento da pós-carga cardíaca. 99% dos pacientes (243/216) recrutados no estudo de STS de fase III, incluindo os 15 indivíduos, receberam antraciclina. Terapia prévia com antraciclina pode ser um fato de risco para disfunção cardíaca.

Resultado: Quatro dos 15 indivíduos tiveram recuperação total (dentro de 5% na linha de base) e 5 tiveram recuperação parcial (dentro da faixa normal, mas > 5% abaixo da linha de base). Um indivíduo não recuperou e dados de acompanhamento não estão disponíveis para os outros 5 indivíduos.

Gerenciamento: Interrupção do Pazovant e/ou redução de dose deve ser combinada com tratamento da hipertensão (se presente, ver "Hipertensão", acima) em pacientes com reduções significativas em FEVE, conforme clinicamente indicado.

Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva. A avaliação basal e periódica da FEVE é recomendada nos pacientes com risco de disfunção cardíaca.

Prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe ocorreram eventos de aumento do QT e torsades de pointes (ver "Reações Adversas"). Pazovant deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítmicos ou outros medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de Pazovant recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais.

Este medicamento pode potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que aumenta o risco de ataque de arritmias ventriculares graves do tipo "torsades de pointes", que é potencialmente fatal (morte súbita).

Eventos trombóticos arteriais
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (ver "Reações Adversas"). Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos ou com histórico desses eventos nos últimos 6 meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o paciente.

Eventos tromboembólicos venosos:
Nos estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe, ocorreram eventos tromboembólicos venosos incluindo trombose venosa e embolia pulmonar fatal. A incidência foi superior na população com STS (5%) do que na população com RCC (2%).

Microangiopatia trombótica
Microangiopatia trombótica (MAT) foi relatada em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecano (ver "Reações Adversas"). O tratamento com Pazovant deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam MAT. A reversão dos efeitos da MAT foi observada após a descontinuação do tratamento. Pazovant não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Eventos hemorrágicos
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe foram relatados eventos hemorrágicos (ver "Reações Adversas"). Houve eventos hemorrágicos fatais. Cloridrato de pazopanibe não foi estudado em pacientes com histórico de hemoptise ou de hemorragia cerebral ou gastrointestinal clinicamente significativa nos últimos seis meses.
Pazovant deve ser usado com cautela em pacientes com risco significativo de hemorragia.

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Aneurismas e dissecções de artéria
Dissecções de artérias e aneurismas foram relatados em associação com inibidores da via de VEGF, incluindo cloridrato de pazopanibe (ver "Reações Adversas"). O uso de inibidores da via de VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma e/ou dissecções da artéria. Antes de iniciar o tratamento com Pazovant, este risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco, como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Perfurações e fístulas gastrintestinais
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe ocorreram eventos de perfuração ou fístula gastrintestinal (GI) (ver "Reações Adversas"). Houve eventos de perfuração fatais.
Pazovant deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração ou fístula gastrintestinal.

Cicatrização de feridas
Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de cloridrato de pazopanibe na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de cloridrato de pazopanibe deve ser interrompido pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Pazovant após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da capacidade de cicatrização. O uso de Pazovant deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.

Hipotireoidismo
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe, ocorreram eventos de hipotireoidismo (ver "Reações Adversas"). Recomenda- se realizar a monitorização pró ativa da função tireoidiana.

Proteinúria
Existem relatos de proteinúria em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe (ver "Reações Adversas"). Recomendam-se exames de urina no início do tratamento e periodicamente, com monitoramento dos pacientes quanto ao agravamento da proteinúria. Pazovant deve ser suspenso se o paciente desenvolver síndrome nefrótica.

Síndrome de lise tumoral (TLS)
Foram notificados casos de TLS, incluindo casos fatais, em pacientes tratados com cloridrato de pazopanibe (ver "Reações Adversas"). Os pacientes geralmente em risco de TLS são aqueles com tumores que crescem rapidamente, uma alta carga tumoral, disfunção renal ou desidratação. Medidas preventivas, como tratamento de altos níveis de ácido úrico e hidratação intravenosa, devem ser consideradas antes do início do Pazovant. Os pacientes em risco devem ser monitorados de perto e tratados como indicado clinicamente.

Pneumotórax
Em estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe em sarcoma avançado de tecido mole, eventos de pneumotórax ocorreram em 3% (8/240) dos pacientes tratados com cloridrato de pazopanibe e em nenhum paciente no braço placebo (ver "Reações Adversas"). Pacientes em tratamento com Pazovant devem ser observados de perto quanto a sinais e sintomas de pneumotórax.

Infecções
Foram relatados casos de infecções sérias (com ou sem neutropenia), em alguns casos com desfecho fatal.

Combinação com outras terapias sistêmicas antineoplásicas
Os estudos clínicos com cloridrato de pazopanibe combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]), lapatinibe (câncer de colo do útero) ou pembrolizumabe (carcinoma avançado de células renais) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Pazovant não é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Toxicidade em animais juvenis
Como o mecanismo de ação de cloridrato de pazopanibe pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento pós-natal imediato, Pazovant não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Infertilidade
Com bases nos resultados de estudos em animais, cloridrato de pazopanibe pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres com potencial reprodutivo enquanto recebem o tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade
Em estudos de carcinogenicidade de dois anos com pazopanibe, houve um aumento no número de adenomas hepáticos observados em camundongos e adenocarcinomas duodenais observados em ratos. Baseado na patogênese específica aos roedores e no mecanismo desses achados, não se considera que estes representem um aumento no risco carcinogênico para pacientes fazendo uso de cloridrato de pazopanibe.

O pazopanibe não causou danos genéticos quando testado em ensaios de genotoxicidade (teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica humana de linfócitos periféricos e ensaios in vivo de micronúcleo em ratos).

Fertilidade
Em ratas, foi observada uma redução da fertilidade, (incluindo um aumento da perda de pré e pós-implantação e reabsorções precoces), em doses ≥ 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia). Foi observado também diminuição no corpo lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas, em camundongos que receberam ≥ 100 mg / kg / dia durante 13 semanas e atrofia ovariana foi observado em ratas que receberam 300 mg / kg / dia durante 26 semanas (aproximadamente igual a 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia, respectivamente).

O pazopanibe não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de produção de espermatozoides, motilidade espermática e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses ≥ 100 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia), após 15 semanas de administração. Após 26 semanas de administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia, hipospermia e alteração cribriforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses ≥ 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Toxicidade reprodutiva
Para informações sobre toxicidade reprodutiva, veja "Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo".

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida
Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e/ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).
Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição clínica humana, respectivamente.

Estudos em animais juvenis
Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam pazopanibe a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou mortalidade e crescimento/maturação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os resultados toxicológicos foram semelhantes e com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes, suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em doses ≥ 10 mg / kg / dia
(igual à cerca de 0,1-0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo
Gravidez
Com base nos estudos de reprodução animal e seu mecanismo de ação, cloridrato de pazopanibe pode causar dano fetal quando administrado em mulher grávida (ver "Características farmacológicas"). Não há dados adequados sobre o uso de cloridrato de pazopanibe em mulheres grávidas. Nos estudos de toxicidade para o desenvolvimento animal, a administração oral de pazopanibe em ratas grávidas e coelhos durante a organogênese resultou em teratogenicidade e aborto em exposições sistêmicas inferiores às observadas na dose máxima recomendada humana de 800 mg/dia (com base na AUC). Pazovant não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Pazovant. A paciente grávida ou mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas dos riscos potenciais ao feto.

Contracepção

Mulheres
As mulheres com potencial reprodutivo devem ser avisadas da necessidade de usar a contracepção efetiva durante o tratamento com cloridrato de pazopanibe e por pelo menos duas semanas após a última dose.

Homens
Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira feminina que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos durante o período de tratamento com Pazovant e por pelo menos duas semanas após a última dose.

Dados em animais
Em um estudo de fertilidade feminina e desenvolvimento de embrião precoce em ratos, perda de pós-implantação, letalidade do embri

Dizeres legais.

Registro: 1.4682.0124
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