PAXLOVID
PFIZER
nirmatrelvir + ritonavir
Tratamento de Covid-19 leve a moderada.
Apresentações.
Paxlovid® comprimidos revestidos em embalagens contendo 5 blisters diários. Cada blister diário contém 4 comprimidos revestidos de nirmatrelvir e 2 comprimidos revestidos de ritonavir, totalizando 30 comprimidos revestidos por cartucho.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO
Composição.
nirmatrelvir: Cada comprimido revestido contém 150 mg de nirmatrelvir. Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521) e óxido de ferro vermelho (E172). Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido de nirmatrelvir 150 mg contém 176 mg de lactose.
ritonavir: Cada comprimido revestido contém 100 mg de ritonavir. Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, sílica coloidal anidra (E551), hidrogenofosfato de cálcio anidro, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521), hidroxipropilcelulose (E463), talco (E553b), sílica coloidal anidra (E551) e polissorbato 80 (E433).
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Paxlovid® é indicado para o tratamento de doença do coronavírus 2019 (COVID-19) leve a moderada em pacientes adultos com resultados positivos do teste viral direto para síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e que têm alto risco de progressão para COVID-19 grave, incluindo hospitalização ou óbito.
Limitações de Uso:
-Paxlovid® não está autorizado para início de tratamento em pacientes que requerem hospitalização devido a COVID-19 grave ou crítico.
-Paxlovid® não está autorizado para profilaxia pré-exposição ou pós-exposição para prevenção de COVID-19.
-Paxlovid® não está autorizado para uso por mais de 5 dias.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica
Eficácia em participantes em alto risco de progressão para doença COVID-19 grave (EPIC-HR)
A eficácia do Paxlovid® é baseada na análise final do EPIC-HR, um estudo de fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em participantes adultos sintomáticos não hospitalizados com diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2 confirmado por laboratório. Os participantes elegíveis tinham 18 anos de idade ou mais e pelo menos 1 dos fatores de risco a seguir para progressão para doença grave: diabetes, sobrepeso (IMC > 25), doença pulmonar crônica (incluindo asma), doença renal crônica, fumante atualmente, doença imunossupressora ou tratamento imunossupressor, doença cardiovascular, hipertensão, doença falciforme, transtornos do neurodesenvolvimento, câncer ativo, dependência tecnológica relacionada ao tratamento médico ou 60 anos de idade ou mais, independentemente de comorbidades. Participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤5 dias foram incluídos no estudo.
Os participantes foram randomizados (1:1) para receber Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ou placebo por via oral a cada 12 horas por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com histórico de infecção prévia por COVID-19 ou vacinação. O desfecho de eficácia primário foi a proporção de participantes com hospitalização relacionada à COVID-19 ou óbito por qualquer causa até o Dia 28. O tempo para o alívio sustentado e a resolução sustentada de todos os sintomas alvo até o Dia 28 foram os principais objetivos secundários de eficácia. Estas análises foram feitas no conjunto de análise de intenção de tratar modificada (mITT) [todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤3 dias que, na avaliação inicial, não receberam ou não era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal (mAb) para COVID-19], o conjunto de análise mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤5 dias que, na avaliação inicial, não receberam ou não era esperado que recebessem tratamento terapêutico com mAb para a COVID-19) e o conjunto de análise mITT2 (todos os participantes com início dos sintomas ≤5 dias).
Um total de 2.113 participantes foi randomizado para receber Paxlovid® ou placebo. Na avaliação inicial, a idade média era de 45 anos; 51% eram mulheres; 71% eram brancos, 4% eram negros ou afro-americanos e 15% eram asiáticos; 41% eram hispânicos ou latinos; 67% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤3 dias antes do início do tratamento do estudo; 49% dos participantes eram sorologicamente negativos na avaliação inicial. A carga viral média (DP) na avaliação inicial era de 4,71 log10 cópias/mL (2,89); 27% dos participantes tinham uma carga viral na avaliação inicial ≥7 log10 cópias/mL; 6% dos participantes receberam ou era esperado que recebessem tratamento terapêutico com mAb para COVID-19 no momento da randomização e foram excluídos das análises mITT e mITT1.
As características demográficas e da doença na avaliação inicial foram equilibradas entre os grupos de Paxlovid® e placebo.
A Tabela 1 fornece resultados do desfecho primário na população de análise de mITT1 demonstrando superioridade de Paxlovid® em comparação ao placebo para hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28. Para o desfecho primário, a redução de risco relativa na população de análise mITT1 para o Paxlovid® comparada ao placebo foi de 86% [Intervalo de Confiança (IC) de 95%: 72%, 93%].
Até a Semana 24, nenhum óbito foi relatado no grupo de Paxlovid® em comparação a 15 óbitos no grupo de placebo. As proporções de participantes que descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso foram de 2,0% no grupo do Paxlovid® e de 4,3% no grupo de placebo.
Resultados consistentes foram observados nas populações de análise mITT e mITT2. Um total de 1.318 participantes foram incluídos na população de análise mITT. As taxas de evento foram de 5/671 (0,75%) no grupo do Paxlovid® e de 44/647 (6,80%) no grupo de placebo.
Tendências similares foram observadas em subgrupos de participantes (vide Figura 1).
Os participantes realizaram autoavaliações diárias de sintomas associados à COVID-19 de tosse, falta de ar ou dificuldade para respirar, sensação de febre, calafrios ou tremores, dores musculares ou no corpo, diarreia, náuseas, vômitos, dor de cabeça, dor de garganta, nariz entupido ou escorrendo. A severidade de cada sintoma foi classificada como ausente, leve, moderada ou grave. O alívio sustentado dos sintomas foi definido como o primeiro de 4 dias consecutivos em que todos os sintomas acima pontuados como moderados ou graves na entrada do estudo foram pontuados como leves ou ausentes, e todos os sintomas acima pontuados como leves ou ausentes na entrada do estudo foram pontuados como ausentes. A resolução sustentada dos sintomas foi definida como o momento em que todos os sintomas acima foram pontuados como ausentes por 4 dias consecutivos. A Tabela 2 apresenta os resultados referentes ao tempo para alívio sustentado dos sintomas e resolução sustentada dos sintomas na população mITT1. O grupo Paxlovid® demonstrou superioridade em relação ao grupo placebo em ambas as análises.
A proporção de participantes com qualquer sintoma COVID-19 severo associado foi de 22% no grupo Paxlovid® e 19% no grupo placebo na avaliação inicial (Dia 1), 17% e 18%, respectivamente, durante o tratamento (do Dia 2 ao Dia 6) e 8% e 11%, respectivamente, após o tratamento (do Dia 7 ao Dia 28).
Eficácia em participantes vacinados com pelo menos 1 fator de risco para progressão para doença COVID-19 grave (EPIC-SR)
O EPIC-SR foi um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em participantes adultos sintomáticos não hospitalizados com um diagnóstico confirmado em laboratório de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes elegíveis tinham 18 anos de idade ou mais com início dos sintomas de COVID-19 ≤5 dias que estavam em risco padrão para progressão para doença grave. O estudo incluiu participantes não vacinados anteriormente sem fatores de risco ou participantes totalmente vacinados com pelo menos 1 dos fatores de risco para progressão para doença grave (conforme definição apresentada na Seção EPIC-HR acima e práticas e regulamentos locais). Um total de 1.296 participantes foi randomizado (1:1) para receber Paxlovid® ou placebo por via oral a cada 12 horas por 5 dias; desses, 49% estavam vacinados na avaliação inicial com pelo menos 1 fator de risco para progressão para doença grave.
As análises de eficácia apresentadas abaixo são baseadas em participantes vacinados com pelo menos 1 fator de risco para progressão para doença grave. Em participantes vacinados, a Tabela 3 fornece os resultados da proporção de participantes com hospitalização relacionada à COVID-19 ou óbito por qualquer causa até o Dia 28 (desfecho secundário de EPIC-SR). A redução de risco relativa na população de análise mITT1 para o Paxlovid® comparada ao placebo foi de 58%. O resultado não alcançou significância estatística.
Profilaxia pós-exposição (EPIC-PEP)
O EPIC-PEP foi um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado e controlado por placebo para avaliar a eficácia do Paxlovid® (administrado por 5 dias ou 10 dias) na profilaxia pós-exposição da COVID-19 em contatos familiares de indivíduos sintomáticos infectados pelo SARS-CoV-2. Os participantes elegíveis eram adultos assintomáticos com 18 anos de idade ou mais que estavam negativos para SARS-CoV-2 na triagem e que moravam na mesma residência com indivíduos sintomáticos com um diagnóstico recente de SARS-CoV-2. Um total de 2.736 participantes foi randomizado (1:1:1) para receber Paxlovid® por via oral a cada 12 horas por 5 dias, Paxlovid® por via oral a cada 12 horas por 10 dias ou placebo.
Em comparação ao placebo, os regimes de Paxlovid® de 5 dias e de 10 dias levaram a uma redução de risco relativo de 30% e 36%, respectivamente, no risco de desenvolver uma infecção sintomática por SARS-CoV-2 confirmada por transcriptase reversa-reação de polimerase em cadeia (RT-PCR) ou teste rápido de antígeno (RAT) por contato familiar; esses resultados não alcançaram significância estatística. Em uma análise post hoc, o risco de desenvolver uma infecção por SARS-CoV-2 sintomática ou assintomática confirmada foi reduzido em 31% e 35% com os regimes de Paxlovid® de 5 dias e 10 dias, respectivamente, em comparação ao placebo (Tabela 4).
Referências Bibliográficas:
1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O nirmatrelvir é um inibidor de peptidomimético da protease principal do SARS-CoV-2 (Mpro), também chamada de protease tipo 3C (3CLpro) ou protease nsp5. A inibição do SARS-CoV-2 Mpro torna a proteína incapaz de processar precursores da poliproteína, levando à prevenção da replicação viral.
O ritonavir não é ativo contra o SARS-CoV-2 Mpro. O ritonavir inibe o metabolismo mediado por CYP3A do nirmatrelvir, fornecendo concentrações plasmáticas aumentadas do nirmatrelvir.
Atividade antiviral
Atividade antiviral in vitro
O nirmatrelvir demonstrou atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células epiteliais brônquicas humanas normais diferenciadas (dNHBE), uma linhagem celular epitelial alveolar pulmonar humana primária (valor de EC50 de 61,8 nM e valor de EC90 de 181 nM) após 3 dias de exposição ao medicamento.
A atividade antiviral de nirmatrelvir contra as subvariantes Ômicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 e XBB.1.5 foi avaliada em células Vero E6-TMPRSS2 na presença de um inibidor de P-gp. O nirmatrelvir teve um valor mediano de EC50 de 73 nM (intervalo: 39-146 nM) contra as subvariantes Ômicron, refletindo alterações no valor de EC50 ≤1,5 em relação ao isolado USA-WA1/2020.
Além disso, a atividade antiviral do nirmatrelvir contra as variantes SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu e Ômicron BA.1 foi avaliada em células knockout Vero E6 P-gp. O nirmatrelvir teve um valor mediano de EC50 de 25 nM (intervalo: 16-141 nM). A variante Beta foi a variante menos suscetível testada, com uma mudança de valor EC50 de 3,7 em relação ao USA WA1/2020. As outras variantes tiveram alterações no valor EC50 ≤1,1 em relação aos USA WA1/2020.
Resistência antiviral em cultura de células e ensaios bioquímicos
Os resíduos do SARS-CoV-2 Mpro potencialmente associados à resistência ao nirmatrelvir foram identificados usando uma variedade de métodos, incluindo a seleção de resistência ao SARS-CoV-2, testes de vírus SARS-CoV2 recombinantes com substituições Mpro e ensaios bioquímicos com SARS-CoV-2 Mpro recombinantes contendo substituições de aminoácidos. A Tabela 5 indica substituições de Mpro e combinações de substituições de Mpro que foram observadas no SARS-CoV-2 selecionado com nirmatrelvir. As substituições individuais do Mpro são listadas independentemente de terem ocorrido isoladamente ou em combinação com outras substituições do Mpro. Nota-se que as substituições Mpro S301P e T304I se sobrepõem às posições P6 e P3 do local de clivagem nsp5/nsp6 localizado no terminal C do Mpro. Substituições em outros locais de clivagem Mpro não foram associadas à resistência ao nirmatrelvir em cultura de células. O significado clínico dessas substituições é desconhecido.
Em um ensaio bioquímico usando SARS-CoV-2 Mpro recombinante contendo substituições de aminoácidos, as seguintes substituições de SARS-CoV-2 Mpro levaram a uma atividade reduzida ≥3 vezes (alteração de vezes com base nos valores de Ki) de nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7,6), F140S (230), G143S (3,6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6,7), E166A (35), E166G (6,2), E166V (7.700), P168del (9,3), H172Y (250), A173S (4,1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7,8) e V297A (3,0). Além disso, as seguintes combinações de substituições de Mpro levaram a atividade de nirmatrelvir ≥3 vezes reduzida: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11.000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4.500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5,1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5.700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7,3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) e T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). As seguintes substituições e combinações de substituição surgiram na cultura celular, mas conferiram atividade de nirmatrelvir < 3 vezes reduzida em ensaios bioquímicos: T21I (1,6), L50F (0,2), P108S (2,9), T135I (2,2), C160F (0,6), L167F (0,9), T169I (1,4), V186A (0,8), A191V (0,8), A193P (0,9), P252L (0,9), S301P (0,2), T304I (1,0), T21I+T304I (1,8) e L50F+T304I (1.3). O significado clínico dessas substituições é desconhecido.
A maioria das substituições de aminoácidos Mpro simples e algumas duplas identificadas que reduziram a suscetibilidade do SARS-CoV-2 ao nirmatrelvir resultaram em um deslocamento EC50 < 5 vezes em comparação ao SARS-CoV-2 do tipo selvagem em um ensaio de células antivirais. O vírus contendo E166V mostra a maior redução na suscetibilidade ao nirmatrelvir e parece ter defeito de replicação, uma vez que não pôde ser gerado ou tinha uma titulação de vírus muito baixa. Em geral, substituições triplas e algumas duplas de aminoácidos Mpro levaram a alterações EC50 de > 5 vezes às do tipo selvagem. O significado clínico precisa ser melhor compreendido, particularmente no contexto da alta exposição clínica do nirmatrelvir (≥5× EC90). Até o momento, essas substituições não foram identificadas como substituições emergentes do tratamento associadas à hospitalização ou morte nos estudos EPIC-HR ou EPIC-SR.
Substituições emergentes do tratamento foram avaliadas entre os participantes em ensaios clínicos EPIC-HR/SR com dados de sequência disponíveis tanto na consulta inicial quanto após a consulta inicial (n=907 participantes tratados com Paxlovid®, n=946 participantes tratados com placebo). As alterações de aminoácidos Mpro do SARSCoV-2 foram classificadas como substituições emergentes do tratamento Paxlovid® se estivessem ausentes na linha de base, ocorressem na mesma posição de aminoácidos em 3 ou mais participantes tratados com Paxlovid® e fossem ≥2,5 vezes mais comuns em participantes tratados com Paxlovid® do que os participantes tratados com placebo após a dose. Foram observadas as seguintes substituições Mpro emergentes do tratamento Paxlovid®: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) e W207L/R/del (n=4). Nos locais de clivagem de Mpro, foram observadas as seguintes substituições emergentes do tratamento Paxlovid®: A5328S/V (n=7) e S6799A/P/Y (n=4). Essas substituições de locais de clivagem não foram associadas à co-ocorrência de quaisquer substituições específicas de Mpro.
Nenhuma das substituições emergentes do tratamento listadas acima nos locais de clivagem de Mpro ou Mpro ocorreu em participantes tratados com Paxlovid® que sofreram hospitalização. Assim, o significado clínico dessas substituições é desconhecido.
Rebote de carga viral
Aumentos pós-tratamento nos níveis de RNA nasal do SARS-CoV-2 (ou seja, rebote de RNA viral) foram observados no Dia 10 e/ou no Dia 14 em um subconjunto de indivíduos recebendo Paxlovid® e placebo no EPICHR e EPIC-SR, independentemente dos sintomas de COVID-19. A frequência da detecção de rebote de RNA viral nasal pós-tratamento variou conforme os parâmetros de análise, mas foi similar de um modo geral entre os indivíduos recebendo Paxlovid® e placebo. Um percentual similar ou menor de indivíduos recebendo placebo em comparação àqueles recebendo Paxlovid® tiveram resultados de RNA viral nasal < limite inferior de quantificação (LIDQ) em todos os pontos do tempo do estudo nos períodos de tratamento e pós-tratamento.
O rebote de RNA viral pós-tratamento não foi associado ao desfecho clínico primário de hospitalização relacionada à COVID-19 ou morte por qualquer causa até o Dia 28 após o curso único de 5 dias do tratamento Paxlovid®. A relevância clínica dos aumentos pós-tratamento no RNA viral após tratamento com Paxlovid® ou placebo é desconhecida.
O EPIC-HR e o EPIC-SR não foram projetados para avaliar o rebote sintomático do RNA viral, e a maioria dos episódios de rebote dos sintomas ocorreu após o Dia 14 (o último dia em que os níveis de RNA do SARS-CoV-2 foram avaliados rotineiramente). A frequência de rebote dos sintomas até o Dia 28, independentemente dos resultados do RNA viral, foi semelhante entre os recebedores de Paxlovid® e placebo.
Resistência cruzada
Não é esperada resistência cruzada entre o nirmatrelvir e remdesivir ou qualquer outro agente anti-SARS-CoV-2 com mecanismos diferentes de ação (ou seja, agentes que não são inibidores de Mpro).
Efeitos farmacodinâmicos
Eletrofisiologia cardíaca
Em 3 vezes o pico da concentração plasmática (Cmáx) no estado estacionário na dose recomendada, o nirmatrelvir não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão clinicamente relevante.
Efeitos sobre os níveis de RNA viral
Alterações com relação à avaliação inicial em comparação ao placebo no Dia 5 nos níveis de RNA viral em amostras nasofaríngeas estão resumidas por estudo na Tabela 6.
O grau de redução nos níveis de RNA viral com relação ao placebo após 5 dias de tratamento com Paxlovid® foi similar entre os estudos, incluindo aqueles que inscreveram participantes não vacinados (EPIC-HR) e aqueles que inscreveram tanto participantes vacinados quanto não vacinados (EPIC-SR e EPIC-PEP).
Efeito sobre os lipídios
As alterações em lipídios no grupo tratado com nirmatrelvir/ritonavir não foram estatisticamente diferentes daquelas do grupo tratado com placebo/ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de dose crescente em que participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg) de nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias.
Em participantes recebendo placebo/ritonavir duas vezes ao dia, foi observado um aumento modesto de colesterol (≤27,2 mg/dL), colesterol LDL (≤23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤64,3 mg/dL) e uma redução no colesterol HDL (≤4 mg/dL). O significado clínico dessas alterações com tratamento de curto prazo é desconhecido.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética do nirmatrelvir/ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com COVID-19 leve a moderada.
O ritonavir é administrado com o nirmatrelvir como um potenciador farmacocinético, resultando em concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa do nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de nirmatrelvir, administrada isoladamente foi de aproximadamente 2 horas, em comparação a 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir, com isso embasando um regime de administração duas vezes ao dia.
Mediante a administração de uma dose única de nirmatrelvir/ritonavir 250 mg/100 mg em participantes saudáveis no estado de jejum, a concentração plasmática máxima (Cmáx) da média geométrica (CV%) e a área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL (13%), respectivamente. Mediante dose repetida de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser menos que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias alcançaram o estado estacionário no Dia 2, com acumulação aproximada de 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram similares às do Dia 10 em todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg administradas duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR sugeriram que a AUCtau média era de 30,4 mg*hr/mL, a Cmáx média era de 3,43 mg/mL e a Cmín média era de 1,57 mg/mL.
Absorção
Seguindo a administração oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg depois de uma dose única, a Cmáx da média geométrica (CV%) de nirmatrelvir e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf) em estado estacionário foi de 2,21 mg/mL (33) e 23,01 mg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi de 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (±DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (1,8) horas.
Seguindo a administração oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg depois de uma dose única, a Cmáx da média geométrica (CV%) de ritonavir e a AUCinf foi de 0,36 mg/mL (46) e 3,60 mg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi de 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (±DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (2,2) horas.
Efeito da comida na absorção oral
A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de nirmatrelvir (aumento de aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum, após a administração de 300 mg de nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg de ritonavir comprimidos.
Distribuição
A ligação do nirmatrelvir à proteína no plasma humano é de aproximadamente 69%.
A ligação do ritonavir à proteína no plasma humano é de aproximadamente 98-99%.
Biotransformação
Estudos in vitro avaliando o nirmatrelvir sem ritonavir concomitante sugerem que o nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. O nirmatrelvir não é um substrato de outras enzimas CYP. A administração de nirmatrelvir com ritonavir inibe o metabolismo do nirmatrelvir. No plasma humano, a única entidade relacionada ao medicamento quantificável foi nirmatrelvir inalterado.
Estudos in vitro utilizando microssomos do fígado humano demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é a principal isoforma envolvida no metabolismo do ritonavir, embora o CYP2D6 também contribua para a formação do metabólito de oxidação M-2.
Doses baixas de ritonavir mostraram profundos efeitos sobre a farmacocinética de outros inibidores de protease (e outros produtos metabolizados pelo CYP3A4) e outros inibidores de protease podem influenciar na farmacocinética do ritonavir.
Eliminação
A principal rota de eliminação do nirmatrelvir quando administrado com o ritonavir foi a excreção renal de medicamento intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de nirmatrelvir 300 mg foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. O nirmatrelvir foi a entidade relacionada ao medicamento predominante, com pequenas quantidades de metabólitos surgindo de reações de hidrólise na excreção.
Estudos em humanos com ritonavir com radiomarcação demonstraram que a eliminação do ritonavir ocorreu principalmente pelo sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% da radiomarcação foi recuperada das fezes, parte da qual se espera ser ritonavir não absorvido.
Populações específicas
Uma análise farmacocinética populacional foi realizada reunindo dados de 7 estudos de farmacologia clínica concluídos em voluntários saudáveis (idades 21-76 anos de idade) e um estudo de Fase 2/3, EPIC-HR (idades 1886 anos de idade). Esta análise incluiu o efeito de várias covariáveis, incluindo idade, sexo e raça na farmacocinética de nirmatrelvir. Os estudos nos estudos de farmacologia clínica incluíram doses únicas de nirmatrelvir de 150-1500 mg, doses únicas de 100-2250 mg de nirmatrelvir com 100 mg de ritonavir e doses múltiplas de 75-500 mg de nirmatrelvir com 100 mg de ritonavir administrado duas vezes ao dia em durações de dosagem variando de 2-10 dias. No EPIC-HR, o regime de dosagem foi de 300 mg/100 mg duas vezes ao dia e aduração da dosagem foi de 5 dias. É importante observar que as informações incluídas em "Populações específicas" foram obtidas a partir da análise agrupada na avaliação farmacocinética populacional.
Idade e gênero
Na análise farmacocinética populacional, a idade e o gênero não afetaram a farmacocinética do nirmatrelvir.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética do nirmatrelvir/ritonavir em pacientes pediátricos não foi avaliada.
Grupos raciais ou étnicos
A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não clinicamente significativo diferente daquela em participantes ocidentais. Na análise farmacocinética da população, a raça não afetou a farmacocinética do nirmatrelvir.
Pacientes com insuficiência renal
Em comparação a controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e a AUCinf do nirmatrelvir em participantes com insuficiência renal leve foram 30% e 24% maiores; em pacientes com insuficiência renal moderada foram 38% e 87% maiores; e em participantes com insuficiência renal grave foram 48% e 204% maiores, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática
Em comparação a controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética do nirmatrelvir em participantes com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente. As proporções das médias geométricas ajustadas (IC de 90%) da AUCinf e da Cmáx do nirmatrelvir comparando insuficiência hepática moderada (teste) com função hepática normal (referência) foram de 98,78% (70,65%; 138,12%) e 101,96% (74,20%; 140,11%), respectivamente.
O nirmatrelvir/ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Estudos de interações medicamentosas conduzidos com nirmatrelvir
Os dados in vitro indicam que o nirmatrelvir é um substrato para MDR1 glicoproteína-p (P-gp) e CYP3A4 humanos, mas não é um substrato para BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATPs 1B1, 1B3, 2B1 ou 4C1 humanos.
O nirmatrelvir não inibe de modo irreversível CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro a concentrações clinicamente relevantes. O nirmatrelvir tem o potencial de inibir de modo reversível e dependente do tempo CYP3A4 e inibir MDR1 (P-gp) e OATP1B1.
O nirmatrelvir não induz nenhum CYP a concentrações clinicamente relevantes.
Estudos de interações medicamentosas conduzidos com nirmatrelvir/ritonavir
Estudos in vitro indicam que o ritonavir é principalmente um substrato do CYP3A. O ritonavir também parece ser um substrato do CYP2D6, que contribui para a formação do metabólito de oxidação isopropiltiazol M-2.
O ritonavir é um inibidor do CYP3A e, em menor grau, do CYP2D6. O ritonavir parece induzir CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6, bem como outras enzimas, incluindo glucuronosiltransferase.
Os efeitos da administração do Paxlovid® com itraconazol (inibidor de CYP3A) e carbamazepina (inibidor de CYP3A) sobre a AUC e a Cmáx do nirmatrelvir são resumidos na Tabela 7.
No estudo de interação de Fase 1 com carbamazepina, nirmatrelvir/ritonavir foi administrado em dose única diária (300 mg/100 mg), que difere da posologia aprovada na bula (300 mg/100 mg duas vezes ao dia).
Os efeitos da coadministração do Paxlovid® com midazolam (substrato de CYP3A4), dabigatrana (substrato de Pgp) ou rosuvastatina (substrato de OATP1B1) sobre a AUCinf e a Cmáx do midazolam, dabigatrana e rosuvastatina, respectivamente, são resumidos na Tabela 8.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicologia
Estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 mês de duração do nirmatrelvir em ratos e macacos não levaram a resultados adversos.
Estudos de toxicidade de doses repetidas do ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo, como fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e fagocíticos e foram acompanhadas por aumentos nas enzimas hepáticas. Hiperplasia do epitélio pigmentar da retina e degeneração da retina foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com o ritonavir, mas não foram observadas em cães. Evidência ultra estrutural sugere que essas alterações de retina podem ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, estudos clínicos não revelaram evidência de alterações oculares induzidas por medicamento em humanos. Todas as alterações de tireoide foram reversíveis mediante a descontinuação do ritonavir. Investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa em testes de função da tireoide.
Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria foram observadas em ratos e são consideradas atribuíveis a doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal clinicamente significativa foi observada em estudos clínicos.
Carcinogênese
O nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.
Estudos de carcinogenicidade de longo prazo do ritonavir em camundongos e ratos revelou potencial tumorigênico específico para essas espécies, mas não são considerados relevantes para humanos.
Genotoxicidade
O nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas e em ensaios de micronúcleo de ratos in vivo.
O ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de linfoma do camundongo, o teste de micronúcleo do camundongo e ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos.
Toxicidade reprodutiva
nirmatrelvir
Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, nirmatrelvir foi administrado a ratos machos e fêmeas por alimentação por gavagem oral, em doses de 60, 200 ou 1.000 mg/kg/dia uma vez ao dia, começando 14 dias antes do acasalamento, durante a fase de acasalamento, e continuou até o Dia da Gestação (DG) 6 para as fêmeas, e para um total de 32 doses para os machos. Não houve efeitos do nirmatrelvir na fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5× exposições clínicas na dose aprovada de Paxlovid®.
Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que receberam doses orais de nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG) 6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao nirmatrelvir (AUC24) em ratos foi aproximadamente 9× maior do que as exposições clínicas na dose humana aprovada de Paxlovid®. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a
1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 11× maior do que as exposições clínicas na dose humana aprovada de Paxlovid®. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente 3× maior do que as exposições clínicas na dose humana aprovada de Paxlovid®.
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de ratas grávidas que receberam nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 9× maior do que as exposições clínicas na dose humana aprovada de Paxlovid®. Não foram observadas alterações de peso corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6× maior do que as exposições clínicas na dose humana aprovada de Paxlovid®.
ritonavir
O ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.
O ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110 mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de teratogenicidade devido ao ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) 5× (ratos) ou 8× (coelhos) maior do que a exposição na dose humana aprovada de Paxlovid®. Incidências aumentadas de reabsorções precoces, atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 10× maior do que a exposição na dose humana aprovada de Paxlovid®. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas em exposições sistêmicas superiores a 8× maior do que a exposição da dose humana aprovada de Paxlovid®. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de ritonavir do DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em exposições sistêmicas superiores a 10× a exposição à dose humana aprovada de Paxlovid®.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Paxlovid® é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade clinicamente significativa aos princípios ativos (nirmatrelvir/ritonavir) ou a qualquer excipiente do produto.
Paxlovid® é contraindicado com medicamentos altamente dependentes de CYP3A para depuração e para os quais concentrações elevadas estão associadas a reações graves e/ou com risco à vida (vide item 6. Interações Medicamentosas). Os medicamentos listados neste item e no item 6. Interações Medicamentosas são um guia e não são considerados uma lista abrangente de todos os medicamentos possíveis que podem ser contraindicados com o Paxlovid®.
• Antagonista do adrenoreceptor alfa 1: alfuzosina
• Antianginal: ranolazina
• Antiarrítmicos: amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina
• Antigota: colchicina
• Antipsicóticos: lurasidona, pimozida
• Agentes de hiperplasia prostática benigna: silodosina
• Agentes cardiovasculares: eplerenona, ivabradina
• Derivados de ergot: di-hidroergotamina, ergotamina, metilergonovina
• Inibidores da HMG-CoA redutase: lovastatina, sinvastatina
• Imunossupressores: voclosporina
• Inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal: lomitapida
• Medicamentos para enxaqueca: eletriptana, ubrogepanto
• Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides: finerenona
• Antagonistas de opioides: naloxegol
• Inibidor de PDE5: sildenafila, quando usado para hipertensão arterial pulmonar (HAP)
• Sedativos/hipnóticos: triazolam, midazolam oral
• Agonista do receptor de serotonina 1A/antagonista do receptor de serotonina 2A: flibanserina
• Antagonistas do receptor de vasopressina: tolvaptano
Paxlovid® é contraindicado com medicamentos que são indutores potentes de CYP3A em que concentrações plasmáticas do nirmatrelvir ou do ritonavir significativamente reduzidas podem estar associadas à perda potencial da resposta virológica e possível resistência. Paxlovid® não pode ser iniciado imediatamente após a descontinuação de qualquer um dos medicamentos a seguir devido à compensação atrasada do indutor de CYP3A recentemente descontinuado (vide item 6. Interações Medicamentosas).
• Medicamentos anticâncer: apalutamida
• Anticonvulsivante: carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína
• Antimicobacterianos: rifampicina, rifapentina
• Potenciadores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística: lumacaftor/ivacaftor
• Produtos fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum)
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco de reações adversas graves devido a interações medicamentosas
O início do P
