PALEXIS

GRUNENTHAL

tapentadol, cloridrato

Analgésico.

Apresentações.

Palexis® LP: comprimidos revestidos de liberação prolongada de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg de tapentadol em embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Palexis® LP 50 mg: Cada comprimido revestido contém 58,24 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 50 mg de tapentadol. Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol e dióxido de titânio.
Palexis® LP 100 mg: Cada comprimido revestido contém 116,48 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 100 mg de tapentadol. Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
Palexis® LP 150 mg: Cada comprimido revestido contém 174,72 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 150 mg de tapentadol. Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Palexis® LP 200 mg: Cada comprimido revestido contém 232,96 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 200 mg de tapentadol. Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Palexis® LP 250 mg: Cada comprimido revestido contém 291,20 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 250 mg de tapentadol. Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Palexis® LP é indicado para o alívio da dor crônica de intensidade moderada a grave.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória; a eficácia foi verificada em ensaios clínicos com Palexis® LP em condições de dor crônica nociceptiva e neuropática não malignas, bem como em dor crônica relacionada a tumor.
OSTEOARTRITE DO JOELHO
Ensaio clínico: KF5503/11
Desenho:
Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braços paralelos, em pacientes com dor crônica de moderada a grave devido à osteoartrite do joelho.
Número de pacientes (N): 1023
Regime de dose de Palexis® LP: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação por 3 semanas.
Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia).
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Palexis® LP em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos. A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Palexis® LP em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
Resultado: o Palexis® LP mostrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor em comparação com o placebo tanto na 12ª semana do período de manutenção quanto no período geral de manutenção usando a imputação da última medida observada (LOCF) (ambos os valores de p < 0,001). A comparação entre oxicodona de liberação controlada e placebo demonstrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor para o período de manutenção geral (p = 0,049) e uma redução numérica na intensidade média da dor na semana 12 que não foi estatisticamente significante (p = 0,069).
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Palexis® LP e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
Ensaio clínico: KF5503/12
Desenho:
Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braços paralelos, em pacientes com dor crônica de moderada a grave devido à osteoartrite do joelho.
Número de pacientes (N): 987
Regime de dose de Palexis® LP: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação por 3 semanas.
Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia)
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Palexis® LP em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas, medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos.
A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Palexis® LP em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
Resultado: para a alteração na intensidade média da dor em relação à linha de base na Semana 12 do período de manutenção e para a mudança na intensidade média da dor em relação à linha de base durante o período de manutenção de 12 semanas, as reduções na intensidade da dor foram numericamente maiores no grupo de Palexis® LP do que no grupo do placebo e numericamente menores no grupo da oxicodona de liberação controlada do que no grupo placebo. O Palexis® LP não demonstrou uma redução estatisticamente significante em comparação com o placebo usando LOCF (ambos os valores de p ≥0,135). A comparação entre oxicodona de liberação controlada e placebo também não demonstrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor para ambos os parâmetros (ambos os valores de p ≥0,279). Portanto, o estudo não demonstrou sensibilidade do método.
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Palexis® LP e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
DOR LOMBAR CRÔNICA
Ensaio clínico: KF5503/23
Desenho:
Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braço paralelo, com sujeitos com dor lombar crônica de moderada a grave.
Número de pacientes (N): 965
Regime de dose de Palexis® LP: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação de 3 semanas.
Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia)
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Palexis® LP em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas, medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos. A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Palexis® LP em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
Resultado: Palexis® LP demonstrou melhora significativa da dor em comparação com o grupo do placebo para a variável de eficácia primária, a mudança em relação à linha de base da intensidade da dor durante a semana 12 do período de manutenção e durante o período geral de manutenção, usando a imputação LOCF.
A oxicodona de liberação controlada também demonstrou melhora significativa da dor em comparação com o grupo do placebo para a variável de eficácia primária, confirmando a sensibilidade do ensaio.
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Palexis® LP e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
Metanálise dos Ensaios Clínicos KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23
Foi realizada uma metanálise pré-especificada dos dados gerados nesses três ensaios clínicos. Os dois principais objetivos da metanálise foram avaliar a segurança superior do Palexis® LP em comparação com a oxicodona de liberação controlada no que diz respeito à constipação (tolerabilidade gastrointestinal) e avaliar a eficácia não inferior do Palexis® LP em comparação à oxicodona de liberação controlada.
O Palexis® LP foi superior à oxicodona de liberação controlada no que se refere à constipação, náusea e vômito (tolerabilidade gastrointestinal) (p < 0,001). Também foi demonstrada a não inferioridade do Palexis® LP em comparação com a oxicodona de liberação controlada para o desfecho primário (alteração da intensidade média da dor em relação à linha de base durante o período de manutenção de 12 semanas ou na semana 12, usando LOCF) (ambos os valores de p ≤ 0,001).
DOR LOMBAR CRÔNICA COM COMPONENTE NEUROPÁTICO
Ensaio clínico: KF5503/58
Desenho:
Estudo de Fase 3b randomizado, multicêntrico, multinacional, com controle ativo, de braço paralelo, em pacientes com dor lombar crônica grave não controlada, com um componente neuropático.
Número de pacientes (N): 445
Regime de dose de Palexis® LP: período de comparação com escalonamento de dose até uma dose alvo de 250 mg duas vezes ao dia por 8 semanas, após uma fase de titulação de 3 semanas.
Controles: combinação de Palexis® LP (150 mg) duas vezes ao dia com doses incrementais de pregabalina até uma dose alvo de 150 mg duas vezes ao dia.
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamento: Palexis® LP ou Palexis® LP+pregabalina.
Objetivo primário: avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de doses incrementais de Palexis® LP em comparação com uma combinação de Palexis® LP e pregabalina em pacientes com necessidade de analgesia adicional após a titulação com Palexis® LP 150 mg duas vezes ao dia. O desfecho primário foi definido como a comparação de Palexis® LP e Palexis® LP + pregabalina no que diz respeito à alteração na intensidade da dor durante os últimos 3 dias usando uma escala NRS de 11 pontos (NRS-3), da visita de randomização até a visita final.
Resultado: foram observadas reduções similares na intensidade média da dor (NRS-3) desde a randomização até a avaliação final com Palexis® LP 250 mg duas vezes ao dia quando comparado com a administração duas vezes ao dia da combinação de Palexis® LP 250 mg + pregabalina 150 mg. O desfecho primário foi atingido, demonstrando a não inferioridade da monoterapia com em comparação com a terapia combinada com doses moderadas de Palexis® LP + pregabalina.
Ensaio clínico: KF5503/60
Desenho:
Estudo de Fase 3b/4 randomizado, multicêntrico, aberto, com controle ativo, de braço paralelo, em pacientes com dor lombar crônica grave não controlada, com um componente neuropático.
Número de pacientes (N): 258
Regime de dose de Palexis® LP: período de continuação com dose estabilizada de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 9 semanas, após uma fase de titulação até estabilização de dose.
Controle: oxicodona/naloxona de libração prolongada (10mg/5mg à 40mg/20mg) duas vezes ao dia, com a possibilidade de utilizar oxicodona de liberação controlada suplementar (10 mg duas vezes ao dia) se necessário.
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamentos: Palexis® LP ou oxicodona/naloxona PR.
Objetivo primário: avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Palexis® LP em comparação com oxicodona/naloxona de libração prolongada em pacientes não tratados previamente com opioides a partir da avaliação de dois desfechos primários: 1) a mudança na intensidade média da dor durante os 3 últimos dias usando um NRS de 11 pontos (NRS-3), da linha de base até o final do período de continuação (PC) e 2) a mudança na avaliação do paciente para os sintomas da constipação (PAC-SYM; questionário de 12 itens) em relação à linha de base até o final do período de continuação.
Resultado: a redução na intensidade da dor (NRS-3) desde a linha de base até o final do PC foi significativamente maior com Palexis® LP do que com oxicodona/naloxona de liberação prolongada (p = 0,003 para superioridade). O Palexis® LP demonstrou ser não inferior à oxicodona/naloxona de liberação prolongada para a alteração da função intestinal com base na pontuação total do PAC-SYM.
NEUROPATIA DIABÉTICA PERIFÉRICA DOLOROSA
Ensaio clínico: KF5503/36
Desenho:
Estudo de Fase 3 randomizado de retirada, multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo e por placebo, de grupos paralelos, em pacientes com neuropatia diabética periférica dolorosa de moderada à grave.
Número de pacientes (N): 588
Regime de dose de Palexis® LP: manutenção (duplo-cega) com dose fixa de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas após uma fase de titulação aberta de 3 semanas.
Controle: placebo.
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamentos: Palexis® LP ou placebo.
Objetivo primário: demonstrar a eficácia de Palexis® LP em comparação com placebo avaliando a alteração na intensidade média da dor em relação à linha de base durante a última semana do Período de Manutenção duplo-cego (Semana 12), conforme determinado pelas medidas de um NRS de 11 pontos duas vezes ao dia.
Resultado: para a análise primária de eficácia, o Palexis® LP mostrou superioridade estatística em comparação com o placebo na alteração da intensidade média da dor na semana 12 do período de manutenção duplo-cego usando imputação LOCF (p < 0,001, uma diferença média de LS comparado ao placebo: -1,3) quando comparado à linha de base (início do período duplo-cego).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Baron R, Martin-Mola E, Müller M, Dubois C, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release (PR) Versus a Combination of Tapentadol PR and Pregabalin for the Management of Severe, Chronic Low Back Pain With a Neuropathic Component: A Randomized, Double-blind, Phase 3b Study. Pain Pract. 2015 Jun;15(5):455-70
Baron R, Likar R, Martin-Mola E, Blanco FJ, Kennes L, Müller M, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness of Tapentadol Prolonged Release (PR) Compared with Oxycodone/Naloxone PR for the Management of Severe Chronic Low Back Pain with a Neuropathic Component: A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase 3b/4 Study. Pain Pract. 2016 Jun;16(5):580-99.
Buynak R, Shapiro DY, Okamoto A, Van Hove I, Rauschkolb C, Steup A, Lange B, Lange C, Etropolski M. Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled Phase III study. Expert Opin Pharmacother. 2010 Aug;11(11):1787-804.
Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY, Okamoto A, Lange R, Haeussler J, Rauschkolb C. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy: results of a randomized-withdrawal, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011 Jan;27(1):151-62.
Serrie A, Lange B2, Steup A. Tapentadol prolonged-release for moderate-to-severe chronic osteoarthritis knee pain: a double-blind, randomized, placebo- and oxycodone controlled release-controlled study. Curr Med Res Opin. 2017 Aug;33(8):1423-1432.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Código ATC N02: Analgésicos
Mecanismo de ação
O tapentadol é um analgésico sintético de ação central que combina atividade opioide e não opioide em uma única molécula. Embora seu mecanismo de ação exato não seja conhecido, acredita-se que a eficácia analgésica seja devido à atividade agonista do receptor mu-opioide e à inibição da recaptação da noradrenalina.
Propriedades farmacodinâmicas
O tapentadol é um analgésico potente com propriedade agonista do recepto mu-opioide e propriedades adicionais de inibição da recaptação da noradrenalina. O tapentadol exerce seu efeito analgésico diretamente sem um metabólito farmacologicamente ativo. O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória.
Para Palexis® LP, em uma análise combinada de estudos de fase III adequados e bem controlados (PAI-3008/KF11, PAI-3009/KF12 e PAI-3011/KF23) em osteoartrite e dor lombar crônica, uma redução clinicamente significativa na dor pode ser demonstrada dentro das primeiras 2 semanas de tratamento.
Efeitos no sistema cardiovascular
Em um estudo minucioso do QT, nenhum efeito de doses terapêuticas e supraterapêuticas de tapentadol foi demonstrado no intervalo QT. Semelhantemente, o tapentadol não teve efeito relevante nos outros parâmetros do ECG (frequência cardíaca, intervalo PR, duração QRS, morfologia da onda-T ou da onda U)
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade absoluta média após a administração de dose única (em jejum) de Palexis® LP é aproximadamente 32% devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. As concentrações séricas máximas de tapentadol são observadas entre 3 e 6 horas depois da administração dos comprimidos de liberação prolongada.
Aumentos proporcionais à dose para a ASC foram observados após a administração dos comprimidos de liberação prolongada na faixa de dose terapêutica.
Um estudo de doses múltiplas administradas duas vezes ao dia, usando 86 mg e 172 mg de tapentadol na forma de comprimidos de liberação prolongada, mostrou uma proporção de acúmulo de cerca de 1,5 para a droga mãe, que é determinada, principalmente, pelo intervalo de administração e pela meia-vida aparente do tapentadol. As concentrações séricas em estado de equilíbrio do tapentadol são alcançadas no segundo dia do tratamento.
Efeito do alimento
A ASC e a Cmáx aumentaram em 8% e 18% respectivamente, quando os comprimidos de liberação prolongada foram administrados depois de um café da manhã com alto teor calórico e de gorduras. Palexis® LP pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O tapentadol é amplamente distribuído pelo organismo. Após a administração intravenosa, o volume de distribuição (Vz) para o tapentadol é 540±98 L. A ligação às proteínas séricas
é baixa e representa aproximadamente 20%.
Metabolismo
O metabolismo do tapentadol é extenso em seres humanos. Cerca de 97% da droga mãe é metabolizada. A principal via de metabolismo do tapentadol é a conjugação com ácido glicurônico para produzir glicuronídeos. Após a administração oral, aproximadamente 70% (55% glicuronídeo e 15% sulfato de tapentadol) da dose é excretada na urina na forma conjugada. A uridina difosfato glicuronil transferase (UGT) é a principal enzima envolvida na glicuronidação (principalmente as isoformas UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Um total de 3% da droga é excretada na urina como droga inalterada. O tapentadol sofre metabolização adicional para N-desmetil tapentadol (13%) pela CYP2C9 e CYP2C19 e para hidroxitapentadol (2%) pela CYP2D6, que sofrem metabolização adicional por conjugação. Portanto, o metabolismo da droga mediado pelo sistema do citocromo P450 é de menor importância que a conjugação de fase 2. Nenhum dos metabólitos contribui para a atividade analgésica.
Eliminação
O tapentadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente (99%) pelos rins. A depuração total após a administração intravenosa é de 1530±177 mL/min. A meia-vida terminal é, em média, 4 horas após a administração oral dos comprimidos de liberação imediata e 5-6 horas depois da administração oral dos comprimidos de liberação prolongada.
Populações especiais
- Idosos
A exposição média (ASC) ao tapentadol foi semelhante em pacientes idosos em comparação aos adultos jovens, com uma Cmáx média observada no grupo de pacientes idosos 16% menor em comparação aos pacientes adultos jovens.
- Insuficiência renal
A ASC e a Cmáx do tapentadol foram comparáveis em pacientes com graus variáveis de função renal (de normal a severamente prejudicada). Em contraste, exposição crescente (ASC) ao tapentadol-O-glicuronideo foi observada com aumento no grau de insuficiência renal. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, a ASC do tapentadol-O-glicuronídeo foi 1,5; 2,5 e 5,5 vezes maior em comparação com os de função renal normal, respectivamente.
- Insuficiência hepática
A administração do tapentadol resultou em maior exposição e níveis séricos mais altos do tapentadol em pacientes com disfunção hepática em comparação aos pacientes com função hepática normal. A proporção dos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol para os grupos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação ao grupo com função hepática normal foi 1,7 e 4,2, respectivamente, para ASC; 1,4 e 2,5, respectivamente, para Cmáx e 1,2 e 1,4, respectivamente, para t1/2. A taxa de formação de tapentadol-O-glicuronídeo foi menor em pacientes com disfunção hepática aumentada.
Interações farmacocinéticas
O tapentadol é metabolizado principalmente por glicuronidação de fase 2 e apenas uma pequena quantidade é metabolizada pelas vias oxidativas de fase 1.
Como a glicuronidação é um sistema de alta capacidade/baixa afinidade, não é provável que ocorram quaisquer interações clinicamente relevantes causadas pelo metabolismo de fase 2. Isto foi evidenciado pelos estudos clínicos de interação farmacocinética de medicamentos com as drogas teste naproxeno e probenecida, com aumentos na ASC do tapentadol de 17% e 57%, respectivamente. Nenhuma alteração nos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol foi observada quando paracetamol e ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente.
Estudos in vitro não revelaram qualquer potencial do tapentadol para inibir ou induzir enzimas do citocromo P450. Portanto, não é provável que ocorram interações clinicamente relevantes mediadas pelo sistema do citocromo P450.
A farmacocinética do tapentadol não foi afetada quando o pH gástrico ou a motilidade gastrintestinal foram aumentados pelo omeprazol e pela metoclopramida, respectivamente.
A ligação do tapentadol às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 20%). Portanto, a probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas farmacocinéticas pelo deslocamento do sítio de ligação da proteína é baixa.
Dados pré-clínicos de segurança
O tapentadol não foi genotóxico em bactérias no teste de Ames. Achados equivocados foram observados em um teste in vitro de aberração cromossômica, mas quando o teste foi repetido, os resultados foram claramente negativos. O tapentadol não foi genotóxico in vivo, usando os dois desfechos de aberração cromossômica e síntese não programada de DNA, quando testado até a dose máxima tolerada. Estudos a longo prazo em animais não identificaram um risco carcinogênico potencial relevante para seres humanos.
O tapentadol demonstrou efeitos sobre o sistema nervoso autonômico (midríase, exoftalmia) e teve efeito convulsivante, com perda dos reflexos. Um potencial de atividade pró-convulsivante do cloridrato de tapentadol foi avaliado em ratos após uma administração intravenosa única em combinação com uma dose limiar do agente convulsivante pentilenotetrazol (PTZ).
O tapentadol reduziu a frequência respiratória espontânea, reduziu a estimulação respiratória induzida por CO2 e aumentou a pressão parcial de CO2 no sangue arterial em ratos, indicando uma depressão respiratória similar a opioides.
Somente em concentrações muito altas (pelo menos 40 vezes as concentrações clinicamente relevantes) o tapentadol induziu um retardo da repolarização cardíaca in vitro. Prolongamentos do tempo de QTc não persistentes foram observados em cães em estudos de toxicidade de dose repetida.
O peso do fígado aumentou dependendo da dose e houve hipertrofia hepatocelular com uma maior incidência e gravidade de necrose celular. O baço também aumentou sem relação com a dose. No estudo com a administração por gavagem, a atividade de AST aumentou em todos os grupos de dose tratados, sendo estatisticamente significativa apenas em fêmeas com 100 mg/kg. As atividades de ALT aumentaram com ≥ 100 mg/kg, atingindo significância em machos com 200 mg/kg. Os níveis de bilirrubina plasmática diminuíram com ≥ 100 mg/kg.
O tapentadol não teve influência na fertilidade de ratos machos ou fêmeas, mas houve redução da sobrevivência no útero com a dose alta. Não se sabe se isto foi mediado via macho ou fêmea. O tapentadol não mostrou efeitos teratogênicos em ratos e coelhos depois da exposição intravenosa e subcutânea. No entanto, atraso no desenvolvimento e embriotoxicidade foram observados depois da administração de doses que resultaram em farmacologia exagerada (efeitos no SNC relacionados ao receptor mu-opioide, relacionados com a administração de dose acima da faixa terapêutica). Em ratos, o tapentadol causou aumento da mortalidade dos filhotes F1 que foram expostos diretamente através do leite, 1 a 4 dias após o parto, já em doses que não provocaram toxicidade materna. Não houve efeitos nos parâmetros de comportamento neurológico. A excreção no leite foi investigada em filhotes de ratos amamentados por mães tratadas com tapentadol. Os filhotes foram expostos ao tapentadol e ao tapentadol-O-glicuronídeo de forma dependente da dose. Concluiu-se que o tapentadol é excretado no leite.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Palexis® LP é contraindicado:
- em pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa tapentadol ou a qualquer excipiente da fórmula;
- em situações em que fármacos com atividade agonista de receptor mu-opioide são contraindicados, isto é, em pacientes com depressão respiratória significante (em ambientes não monitorados ou na ausência de equipamento de ressuscitação) e em pacientes com asma brônquica aguda ou grave ou hipercapnia;
- em qualquer paciente com suspeita ou confirmação de íleo paralítico;
- em pacientes com intoxicação aguda por álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central ou drogas psicotrópicas (vide Seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS);
- em pacientes que estão em tratamento ou que foram tratados com inibidores da monoaminoxidase (MAO) nos últimos 14 dias.
Palexis® LP é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Potencial para abuso e dependência
Da mesma forma que outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Palexis® LP tem um potencial para abuso. Isto deve ser considerado ao prescrever ou dispensar Palexis® LP em situações em que houver preocupação com risco aumentado de uso incorreto, abuso ou desvio.
Todos os pacientes tratados com drogas que têm atividade agonista de receptor mu-opioide devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de abuso ou dependência.
Da mesma forma que outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Palexis® LP pode levar à dependência (vide Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS) e a sintomas de abstinência após interrupção súbita do tratamento (vide Seção 8. POSOLOGIA).
Depressão respiratória
Em doses altas ou em pacientes sensíveis aos agonistas de receptor mu-opioide, Palexis® LP pode produzir depressão respiratória relacionada à dose. Portanto, Palexis® LP deve ser administrado com cautela em pacientes com a função respiratória prejudicada. Analgésicos alternativos não agonistas de receptor mu-opioide devem ser considerados e, em tais pacientes, Palexis® LP deve ser empregado apenas sob supervisão médica cuidadosa e na menor dose efetiva. Se ocorrer depressão respiratória, ela deve ser tratada como qualquer depressão respiratória induzida por agonista de receptor mu-opioide (vide Seção 10. SUPERDOSE).
Trauma craniano e pressão intracraniana aumentada
Como outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Palexis® LP não deve ser usado em pacientes que podem ser particularmente sensíveis aos efeitos intracranianos da retenção de dióxido de carbono, tais como aqueles com evidência de pressão intracraniana aumentada, com nível alterado de consciência ou em coma. Os analgésicos com atividade agonista de receptor mu-opioide podem mascarar o curso clínico de pacientes com trauma craniano. Palexis® LP deve ser usado com cautela em pacientes com trauma craniano e tumores no cérebro.
Convulsões
Palexis® LP
não foi avaliado sistematicamente em pacientes com transtorno convulsivo, e tais pacientes foram excluídos dos estudos clínicos. Entretanto, como outros analgésicos com atividade agonista de receptor mu-opioide, Palexis® LP deve ser prescrito com cautela em pacientes com história de transtorno convulsivo ou qualquer condição que ponha o paciente em risco de convulsões.
Insuficiência renal
Palexis® LP
não foi avaliado em estudos de eficácia controlados em pacientes com insuficiência renal grave; portanto, o uso nesta população não é recomendado (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Insuficiência hepática
Um estudo de Palexis® LP em pacientes com insuficiência hepática mostrou concentrações séricas mais altas que naqueles com função hepática normal. Palexis® LP deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Palexis® LP não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave e, portanto, o uso nesta população não é recomendado (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Uso em doença pancreática/do trato biliar
Drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide podem causar espasmo do esfíncter de Oddi. Palexis® LP deve ser usado com cautela em pacientes com doença do trato biliar, incluindo pancreatite aguda.
Distúrbios respiratórios do sono
Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono, incluindo a apneia central do sono (ACS) e hipoxemia relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de ACS de forma dose-dependente. Em pacientes que apresentam ACS, considere diminuir a dosagem total de opioides.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Como as drogas com atividade agonista do receptor mu-opioide, Palexis® LP pode ter grande influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode afetar de forma adversa as funções do sistema nervoso central (vide Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Isto deve ser esperado principalmente no início do tratamento, em qualquer alteração de dose, bem como em caso de combinação com álcool ou tranquilizantes. Os pacientes devem ser avisados que não é permitido dirigir ou operar máquinas.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas
Gravidez e lactação
- Gravidez:
Os dados de uso em mulheres grávidas são muito limitados. Os estudos em animais não mostraram efeitos teratogênicos. No entanto, atraso no desenvolvimento e embriotoxicidade foram observados em doses que resultaram farmacologia exacerbada (efeitos no sistema nervoso central relacionados ao mu-opioide com a administração de doses acima da faixa terapêutica). Efeitos no desenvolvimento pós-natal já foram observados no NOAEL (nível de efeito adverso não observado) da mãe. Palexis® LP deve ser usado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto.
O uso a longo prazo de opioides pela mãe durante a gravidez expõe concomitantemente o feto. O recém-nascido pode, por consequência, apresentar síndrome de abstinência neonatal (NOWS).
- Trabalho de parto e parto
O efeito do tapentadol no trabalho de parto e no parto em seres humanos é desconhecido. O uso de Palexis® LP não é recomendado em mulheres durante ou imediatamente antes do trabalho de parto e parto. Devido à atividade agonista de receptor mu-opioide do tapentadol, recém-nascidos cujas mães fizeram uso de tapentadol devem ser monitorados para depressão respiratória.
- Aleitamento
Não há informações sobre a excreção do tapentadol no leite humano. A partir de um estudo em filhotes de ratos amamentados por mães que receberam tapentadol, concluiu-se que o tapentadol é excretado no leite (vide Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, subitem "Dados pré-clínicos de segurança"). Portanto, um risco para o lactente não pode ser excluído. Palexis® LP não deve ser usado durante o aleitamento.
Palexis® LP é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Palexis® LP contém lactose.


6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em casos isolados houve relatos de síndrome serotoninérgica durante o uso terapêutico de tapentadol em combinação com medicamentos serotoninérgicos, tais como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) e antidepressivos tricíclicos. A síndrome serotoninérgica deve ser um diagnóstico diferencial quando uma das seguintes situações é observada:
- Clônus muscular espontâneo
- Clônus muscular induzido ou ocular com agitação ou sudorese
- Tremor e hiperreflexia
- Hipertonia e temperatura corporal > 38°C e clônus muscular induzido ou clônus ocular.
Em geral, a interrupção dos medicamentos serotoninérgicos resulta em melhora rápida. O tratamento depende da natureza e da gravidade dos sintomas.
Não há dados clínicos sobre o uso concomitante de Palexis® LP com antagonistas/agonistas opioides mistos (como pentazocina, nalbufina) ou agonistas parciais mu-opioide. Da mesma forma que para os agonistas mu-opioide puros, o efeito analgésico proporcionado pelo componente mu-opioide de Palexis® LP pode, teoricamente, estar reduzido em tais circunstâncias. Portanto, recomenda-se cautela ao combinar Palexis® LP com estes medicamentos.
Os pacientes recebendo outros analgésicos agonistas de receptor mu-opioide, anestésicos gerais, fenotiazinas, outros tranquilizantes, sedativos, hipnóticos ou depressores do Sistema Nervoso Central - SNC (incluindo álcool e drogas ilícitas) concomitantemente com Palexis® LP podem exibir depressão aditiva do SNC. Efeitos interativos resultando em depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou coma podem ocorrer se estes medicamentos forem tomados em combinação com Palexis® LP. Quando tal terapia combinada é contemplada, a redução da dose de um ou ambos os agentes deve ser considerada.
Deve-se ter cautela com pacientes em tratamento com Palexis® LP que iniciem ou interrompam tratamento concomitante com inibidores ou indutores enzimáticos fortes (por exemplo rifampicina, fenobarbital, erva de São João [hypericum perforatum]) pois isso pode influenciar o funcionamento do tapentadol ou pode causar efeitos colaterais.
Palexis® LP é contraindicado para pacientes que estão recebendo ou que fizeram uso de inibidores da monoaminoxidase (MAO) nos últimos 14 dias, devido aos potenciais efeitos aditivos nos níveis de noradrenalina, que podem resultar em eventos adversos cardiovasculares (vide

Seção 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Efeito do alimento
Palexis® LP
pode ser administrado com ou sem alimentos (vide Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Palexis® LP deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
O prazo de validade de Palexis® LP é de 36 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Palexis® LP é um comprimido oblongo de cor branco (50 mg), amarelo claro (100 mg), rosa claro (150 mg), laranja claro (200 mg) ou vermelho acastanhado (250 mg).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Como para muitos medicamentos analgésicos de ação central, a posologia deve ser individualizada de acordo com a gravidade da dor a ser tratada, a experiência anterior de tratamento e a capacidade de monitorar o paciente.
A capa do revestimento do comprimido de Palexis® LP pode não ser completamente digerida e, portanto, pode ainda estar visível nas fezes do paciente. Esse achado não tem relevância clínica, uma vez que o princípio ativo do comprimido já foi absorvido.
Palexis® LP deve ser tomado duas vezes ao dia, com intervalo de aproximadamente 12 horas. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com quantidade suficiente de líquido, com ou sem alimentos.
Início do tratamento
a) Início do tratamento em pacientes que não estão tomando analgésicos opioides: o tratamento deve ser iniciado com doses únicas de 50 mg de tapentadol, duas vezes ao dia.
b) Início do tratamento em pacientes que já estão tomando analgésicos opioides: ao trocar de opioides para Palexis® LP a escolha da dose inicial deve levar em consideração a natureza da medicação anterior, a administração e a dose diária média.
Titulação e manutenção
Depois do início do tratamento, a dose deve ser titulada individualmente, sob supervisão médica, até um nível que forneça analgesia adequada e minimize os efeitos colaterais.
A experiência de estudos clínicos mostrou que a titulação com incrementos de 50 mg de tapentadol duas vezes ao dia, com intervalo de 3 dias, foi apropriada para alcançar o controle adequado da dor na maioria dos pacientes.
Doses diárias totais de Palexis® LP acima de 500 mg de tapentadol não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas.
Interrupção do tratamento
Sintomas de abstinência podem ocorrer depois da interrupção abrupta do tratamento com tapentadol (vide Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Quando o tratamento com tapentadol não for mais necessário, o paciente deve ser orientado a diminuir a dose gradativamente para prevenir sintomas de abstinência.
Pacientes com insuficiência renal
Não há recomendação para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Palexis® LP não foi avaliado em estudos controlados de eficácia em pacientes com insuficiência renal grave, portanto, o uso nesta população não é recomendado (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes com insuficiência hepática
Não há recomendação para ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (vide Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Palexis® LP deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado com 50 mg de tapentadol e a administração não deve ocorrer com intervalo inferior a 24 horas. Tratamento adicional deve refletir a manutenção da analgesia com tolerabilidade aceitável (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Palexis® LP não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave e, portanto, o uso nesta população não é recomendado (vide Seções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes idosos (pacientes com 65 anos ou mais)
Em geral, a dose recomendada para pacientes idosos com função renal e hepática normais é a mesma que para os pacientes adultos jovens com função renal e hepática normais. Como os pacientes idosos tem maior probabilidade de terem função hepática e renal diminuídas, é necessário cautela na seleção da dose, conforme recomendado (vide Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Pacientes pediátricos
O uso de Palexis® LP não é recomendado em crianças com menos de 18 anos de idade devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia nesta população.
Taxa de liberação Palexis® LP
Palexis® LP
é um comprimido revestido de liberação prolongada formulado para liberar a dose total do ativo tapentadol presente no comprimido em um período de 12 horas.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9.
REAÇÕES ADVERSAS
Palexis® LP
Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com Palexis® LP nos estudos controlados com placebo experimentaram reações adversas a medicamentos, predominantemente de severidade leve e moderada. As reações adversas a medicamentos mais frequentes estavam relacionadas ao trato gastrintestinal e ao sistema nervoso central (náusea, vertigem, constipação, cefaleia e sonolência). Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com Palexis® LP que apresentaram reações adversas a medicamentos descontinuaram os estudos de fase 2/3 de doses múltiplas em dor crônica e aproximadamente 18% dos pacientes descontinuaram durante a fase de tratamento aberto.
A tabela abaixo lista as reações adversas que foram identificadas nos estudos clínicos realizados com Palexis® LP. As reações adversas estão listados por classe e frequência, sendo as frequências definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara ( < 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Os estudos clínicos conduzidos com Palexis® LP com exposição do paciente por até 1 ano mostraram pouca evidência de abstinência com a descontinuação abrupta. Quando ocorreu abstinência, ela foi classificada, em geral, como leve. No entanto, os médicos devem estar vigilantes para identificar os sintomas de abstinência e tratar os pacientes adequadamente caso ocorram.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do tapentadol.
Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Transtornos psiquiátricos: delírio, alucinação, ideação suicida, ataque de pânico.
Ideação suicida foi relatada durante o uso de tapentadol após a aprovação. Uma relação causal entre a ideação suicida e a exposição ao tapentadol não foi estabelecida com base nos dados dos estudos clínicos e nos relatos pós-comercialização, porém, o risco de ideação suicida e suicídios cometidos é conhecido por ser maior em pacientes que sofrem de dor crônica. Além disso, as substâncias com uma influência pronunciada sobre o sistema monoaminérgico têm sido associadas a um aumento do risco de suicídio em pacientes que sofrem de depressão, principalmente no início do tratamento.
Síndrome da serotonina: casos isolados de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com drogas serotonérgicas.
Insuficiência adrenérgica: casos de insuficiência adrenérgica foram relatados com o uso de opioides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.
Eventos raros de angioedema, anafilaxia e choque anafilático foram relatados com ingredientes contidos em Palexis® LP.
Deficiência androgênica: casos de deficiência androgênica ocorreram com o uso crônico de opioides.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Experiência em seres humanos
A experiência com a administração de uma superdose de Palexis® LP é muito limitada. Os dados pré-clínicos sugerem que sintomas semelhantes aos de outros analgésicos de ação central com atividade agonista de receptor mu-opioide podem ser esperados na intoxicação por tapentadol. Em princípio, no cenário clínico, estes sintomas incluem em particular miose, vômito, colapso cardiovascular, distúrbios da consciência até coma, convulsões e depressão respiratória até parada respiratória.
Conduta em caso de superdose
A conduta deve ser direcionada ao tratamento dos sintomas de agonismo de receptor mu-opioide. A atenção principal deve ser dada ao restabelecimento de vias aéreas patentes e à instituição de ventilação assistida ou controlada quando há suspeita de superdose de Palexis® LP.
Antagonistas de opioides puros, como a naloxona, são antídotos específicos para a depressão respiratória resultante de uma dose excessiva de opioide. A depressão respiratória que se segue a uma superdose pode ultrapassar a duração da ação do antagonista de opioide. A administração de um antagonista de opioide não substitui o monitoramento contínuo das vias aéreas, respiração e circulação depois de uma superdose de opioide. Se a resposta aos antagonistas de opioide for subótima ou apenas de natureza breve, um antagonista adicional deve ser administrado conforme orientações do fabricante do produto.
A fim de eliminar o fármaco não absorvido, a descontaminação gastrointestinal pode ser considerada. Pode-se considerar a descontaminação gastrointestinal com carvão ativado ou por lavagem gástrica dentro de 2 horas após a ingestão. Antes de tentar a descontaminação gastrointestinal, deve-se tomar cuidado para proteger as vias aéreas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.8610.0015
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 25/02/2021.

Princípios Ativos de Palexis

Patologias de Palexis

Laboratório que produce Palexis