OSYS

LIBBS

everolimo

Imunossupressor.

Apresentações.

Comprimidos de 0,5 mg, 0,75 mg e 1,0 mg. Embalagens com 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido contém 0,5 mg, 0,75 mg ou 1,0 mg de everolimo.
Excipientes: butil-hidroxitolueno, hipromelose, lactose, crospovidona e estearato de magnésio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Transplante de coração e rim
Osys^® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante alogênico renal ou cardíaco com risco imunológico baixo a moderado. No transplante de coração e rim, Osys^® deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides.
Transplante de fígado
Osys^® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes receptores de transplante hepático. No transplante hepático, Osys^® deve ser utilizado em combinação com tacrolimo e corticosteroides.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Transplante renal
Everolimo em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos clínicos de fase III em receptores de transplante renal "de novo" (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, everolimo não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de everolimo 1,5 mg/dia, everolimo 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos everolimo 1,5 mg/dia, everolimo 3 mg/dia e MMF, respectivamente.
Foi observada com maior frequência redução da função do aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando combinação de everolimo com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o everolimo aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de everolimo 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de ≥ 3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve braço comparativo sem everolimo.
O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal "de novo", que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de everolimo, em combinação com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necessários após o transplante.
As doses iniciais dos dois grupos de everolimo foram 1,5 mg/d e 3 mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1. Os valores reais medidos das concentrações sanguíneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela 2.
Embora o regime de dose mais alta com everolimo tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não é recomendado. O regime recomendado é o de dose mais baixa de everolimo (vide "Posologia e modo de usar").


O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na Tabela 3.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD, estão apresentadas na Tabela 4.
A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de pacientes que receberam everolimo na categoria subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis mínimos de everolimo particularmente em valores de Cmín acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas relatadas com regime de everolimo foram incluídas abaixo (Tabela 17).
Foi relatada uma frequência menor de infecção viral nos pacientes tratados com everolimo resultante principalmente das menores taxas de notificação de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK (1,5% versus 4,8%).


Transplante cardíaco
No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados everolimo 1,5 mg/dia e everolimo 3 mg/dia em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e
24. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p < 0,001 para 3 mg versus controle).
Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as doses de everolimo foram estatística e significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura máxima da íntima ≥ 0,5 mm em relacão ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.
Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando everolimo em combinação com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que everolimo aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis sanguíneos de everolimo forem mantidos acima dos valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.
O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses, comparou everolimo em combinação com doses reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de transplante cardíaco "de novo". O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de everolimo (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de everolimo entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia. As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: everolimo:
65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: everolimo: 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT ≥ 3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses (everolimo: 22,8% v. MMF: 29,8%).
O estudo A2310 é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos everolimo/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.
As doses iniciais nos dois grupos de everolimo foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As concentrações sanguíneas de ciclosporina e everolimo são apresentadas na Tabela 7.
O recrutamento para o tratamento experimental com everolimo no braço de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infecções e doenças cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença ou ao tipo de terapia de indução.
Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela 7.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) de ISHLT grau ≥ 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12 meses é mostrado na Tabela 8.

A alta taxa de fatalidade no braço everolimo em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses, entre os pacientes de everolimo no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indução com timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de infecções graves em pacientes que receberam everolimo do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assistência ventricular-L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de complicações infecciosas.
Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo durante os três primeiros meses pós transplante) na espessura da íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da artéria coronária.
Os resultados da medida da variação da espessura da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na Tabela 9.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em pacientes usando everolimo em relação aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol sérico observado no Mês 12.
A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD, indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m² (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no Mês 12.
Os dados sugerem que a diferença observada foi associada principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m² e não estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem everolimo do que em pacientes randomizados para o braço de controle, como recomendado.
Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante, quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal. Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).
Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com everolimo. Os valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam everolimo comparados aos pacientes MMF (8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.
As reações adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 são consistentes com reações adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com everolimo resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2% versus 19,4%).
Transplante hepático
Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em adultos, exposição reduzida à tacrolimo e everolimo 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de everolimo administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e investigada versus exposição padrão ao tacrolimo. A dose de everolimo foi ajustada para manter níveis sanguíneos mínimos de everolimo entre 3-8 ng/mL para o braço de everolimo + tacrolimo reduzido. Os níveis mínimos médios de everolimo estiveram dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no braço de everolimo + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no braço de everolimo + tacrolimo reduzido.
O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de everolimo iniciado aproximadamente 4 semanas após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no mês 12.
No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no braço de everolimo + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferença nas estimativas entre everolimo + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos fatais, o braço de everolimo + tacrolimo reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi observada no braço de everolimo + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.



Referências Bibliográficas
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2. A 1 year double-blind, double-dummy and 2 year open-label, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Study No. B201 36 Month. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 111, Page 001. [54] (Dados em arquivo);
3. A 1-year, double blind, double-dummy, and 2-year open-label randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Clinical Research Report CRAD001 B201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Mar 01. Part IV A, Volume 25, Page 001. [7] (Dados em arquivo);
4. Compound/Project: RAD001A B251. A three-year, double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Study No. B251 (36 month). Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover,NJ, USA. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 120, Page 001. [55] (Dados em arquivo);
5. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with steroids and optimized administration of Neoral in de novo renal transplant recipients, Study No. CRAD001 A2306. Novartis Pharma Ag. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 132, Page 001. [49] (Dados em arquivo);
6. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety, tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with Simulect, corticosteroids and optimized administration of Neoral in de novo renal transplant recipients. Study A2307. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 135, Page 001. [50] (Dados em arquivo);
7. A two-year randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients (24-month analysis). Study No. B253 24 Months. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Oct 02. Part IV B, Volume 138, Page 001. [56] (Dados em arquivo);
8. Clinical overview. Everolimo (everolimus, RAD001). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Dec 07. [63] (Dados em arquivo);
9. A two-year, randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients. Study CRAD001 B253. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 May 02. Part IV B, Volume 41, Page 001. [13] (Dados em arquivo);
11. Clinical Overview -Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) / Product Information - 12 month results from Study CRAD001A2310 - implications for use of Certican in heart transplantation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Mar 11 [65];
12. Clinical Overview -Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section - Ovarian cyst. Novartis. Oct-2018.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico, ATC Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo. Código ATC: L04A A18.
Mecanismo de ação
O everolimo é um inibidor do sinal de proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibição da proliferação das células T ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal, controladas por interleucinas específicas de células T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses fatores de crescimento de células T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo celular.
No nível molecular, o everolimo forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do everolimo, a fosforilação estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a função da FRAP. A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo everolimo.
Portanto, o everolimo tem um mecanismo de ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de alotransplantes, a combinação de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.
O efeito do everolimo não se restringe às células T. O everolimo geralmente inibe a proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima, desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica. Estudos pré-clínicos com everolimo mostraram a inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.
Farmacocinética
- Absorção
O pico da concentração de everolimo ocorre 1 a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações sanguíneas do everolimo em pacientes receptores de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimentação: quando a forma farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em lipídeos, a Cmáx e a ASC de everolimo são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Osys^® deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.
- Distribuição
A proporção sangue-plasma de everolimo, que é dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manutenção é de 342 ± 107 L.
- Biotransformação/metabolismo
O everolimo é um substrato do CYP3A4 e glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metabólitos foram também identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o próprio everolimo. Assim, a substância mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total do everolimo.
- Excreção
Após a administração de dose única de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.
- Farmacocinética no estado de equilíbrio
A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4° dia com acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposição após a primeira dose. O tmáx ocorre de 1 a 2 horas após a administração da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as Cmáx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose (Cmín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente.
A exposição ao everolimo permanece estável com o tempo no primeiro ano após o transplante. A Cmín está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.
- Insuficiência hepática
Em relação à ASC de everolimo em indivíduos com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média foi 3,6 vezes maior.
Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos níveis sanguíneos de everolimo (vide "Posologia e modo de usar").
- Insuficiência renal
Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance (depuração) de creatinina, 11 - 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo.
- Pediatria: o CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea (0,49-1,92 m²) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m² e a meia-vida de eliminação foi de 30 ± 11 h.
- Idosos: uma redução limitada do clearance (depuração) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é considerado necessário.
- Etnia: baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante (vide "Posologia e modo de usar").
- Relação exposição-resposta: a média da concentração mínima de everolimo nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis mínimos de everolimo e eventos clínicos não é bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão relacionadas com aumento de eventos adversos.

Dados de segurança pré-clínicos
O perfil de segurança pré-clínico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.
Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos (exacerbação de lipofuscina idade-dependente no epitélio tubular) e em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há indicações de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.
O everolimo parece exacerbar a ocorrência espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos, infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta distribuição tecidual.
A ciclosporina em combinação com everolimo causou maior exposição sistêmica ao everolimo e aumentou a toxicidade. Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.
Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com ≥ 0,5 mg/kg; e a motilidade dos espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de testosterona plasmática foram diminuídos com 5 mg/kg, que está dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, porém o everolimo cruzou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, o everolimo causou embrio/fetotoxicidade, com exposição sistêmica abaixo da faixa terapêutica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de variações esqueléticas e malformações com 0,3 e 0,9 mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsorção tardia.
Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos não indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição clínica estimada.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Osys^® está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos excipientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Administração da imunossupressão
Existem poucos dados sobre o uso de Osys^® sem o inibidor de calcineurina (CNI) (ciclosporina ou tacrolimo). Um aumento do risco de rejeição aguda foi observado em pacientes que interromperam a administração do CNI comparado àqueles que continuaram a administração do CNI.
Em estudos clínicos, everolimo foi administrado concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, ou com tacrolimo, basiliximabe e corticosteroides. O uso de everolimo em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado.
Osys^® não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico.
Combinação com indução da timoglobulina
Aconselha-se cautela com o uso de indução com timoglobulina (globulina de coelho antitimócitos) e tratamento de Osys^® /ciclosporina/esteroides. Em um estudo clínico de receptores de transplante cardíaco (estudo A2310, vide "Características farmacológicas - Farmacodinâmica"), um aumento da incidência de infecções graves foi observado nos primeiros três meses após o transplante no subgrupo de pacientes que receberam indução com globulina de coelho antitimócitos combinada com everolimo, esteroides e ciclosporina, na concentração sanguínea recomendada para o transplante cardíaco (superior ao transplante renal). Isto foi associado com maior mortalidade entre os pacientes que foram hospitalizados e necessitaram de dispositivo de assistência ventricular antes do transplante, sugerindo que os mesmos podem ter sido particularmente vulneráveis ao aumento da imunossupressão.
Infecções graves e oportunistas
Pacientes em tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo everolimo, têm um risco aumentado de desenvolver infecções, especialmente por patógenos oportunistas (bactérias, fungos, vírus, protozoários). Foram relatadas infecções fatais e sepse em pacientes tratados com everolimo (vide "Reações adversas"). Entre as infecções oportunistas, as quais os pacientes imunodeprimidos podem ser vulneráveis, estão infecções por poliomavírus, que incluem nefropatia associada ao vírus BK, que pode levar à perda do enxerto renal e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) potencialmente fatal associada ao vírus JC. Estas infecções, muitas vezes relacionadas com o grau de imunossupressão total, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de pacientes imunodeprimidos com deterioração da função renal do enxerto ou sintomas neurológicos.
Nos estudos clínicos com everolimo, foi recomendada profilaxia antibacteriana para pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) e citomegalovírus (CMV) após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado para infecções oportunistas.
Comprometimento da função hepática
Recomenda-se ajuste da dose de everolimo e que as concentrações sanguíneas mínimas totais para everolimo (C0) sejam rigorosamente monitoradas em pacientes com insuficiência da função hepática (vide "Posologia e modo de usar").
Interação com fortes inibidores, indutores da CYP3A4
Não é recomendada a coadministração com fortes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina) a menos que os benefícios superem os possíveis riscos.
Recomenda-se o monitoramento das concentrações sanguíneas mínimas totais (C0) para everolimo quando indutores ou inibidores do CYP3A4 são coadministrados ou descontinuados (vide "Interações medicamentosas").
Linfomas e outras malignidades
Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo everolimo, apresentam maior risco de desenvolver linfomas ou outras malignidades, particularmente da pele (vide "Reações adversas"). O risco absoluto parece estar mais relacionado com a duração e a intensidade da imunossupressão do que com o uso de um medicamento específico. Pacientes devem ser monitorados regularmente para neoplasias de pele e aconselhados a reduzir a exposição à luz solar UV, e para o uso apropriado de protetor solar.
Hiperlipidemia
O uso de Osys^® com ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo em pacientes receptores de transplante foi associado com aumento do colesterol e triglicérides séricos, que pode precisar de tratamento. Pacientes recebendo Osys^® devem ser monitorados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com medicamentos redutores de lipídeos e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada (vide "Interações medicamentosas"). O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressor incluindo Osys^®. De forma semelhante, o risco/benefício da terapia contínua com Osys^® deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.
Os pacientes que utilizam inibidor da HMG-CoA redutase e/ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas como descrito nas respectivas bulas destes medicamentos (vide "Interações medicamentosas").
Angioedema
Osys^® tem sido associado com o desenvolvimento de angioedema. Na maioria dos casos relatados, os pacientes foram tratados com inibidores da ECA como comedicação.
Disfunção renal induzida por everolimo e inibidores de calcineurina
Em transplante cardíaco e renal, Osys^® em combinação com dose plena de ciclosporina aumenta o risco de disfunção renal. Doses reduzidas de ciclosporina são necessárias para o uso combinado com Osys^®, para evitar a disfunção renal. Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular, a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.
Em um estudo de transplante hepático, everolimo com exposição reduzida ao tacrolimo não se verificou a piora da função renal em comparação com a exposição padrão ao tacrolimo.
O monitoramento regular da função renal é recomendado em todos os pacientes. Deve-se ter cautela na coadministração com outros medicamentos que têm efeitos deletérios conhecidos na função renal.
Proteinúria
O uso de Osys^® com inibidores da calcineurina em receptores de transplante tem sido associado com aumento de proteinúria. O risco aumenta com níveis mais elevados de everolimo no sangue.
Em pacientes receptores de transplante renal com proteinúria leve durante a terapia de manutenção imunossupressora incluindo um CNI, há relatos de agravamento da proteinúria quando o CNI é substituído por Osys^®. Foi observada reversibilidade com a interrupção do Osys^® e reintrodução do CNI. A segurança e a eficácia da conversão do CNI para everolimo em tais pacientes não foram estabelecidas.
Os pacientes que recebem Osys^® devem ter a proteinúria monitorada.
Trombose do enxerto renal
Foi relatado aumento do risco de trombose arterial e venosa do rim, resultando na perda do enxerto, principalmente nos primeiros 30 dias pós-transplante.
Complicações na cicatrização da ferida
Osys^®, como outros inibidores da mTOR, pode prejudicar a cicatrização, aumentando a ocorrência de complicações pós-transplante, tais como deiscência da ferida, coleções de fluido e infecção da ferida que podem exigir mais atenção cirúrgica. Linfocele é o evento mais frequentemente relatado em receptores de transplante renal e tende a ser mais frequente em pacientes com maior índice de massa corporal. A frequência de derrame pericárdico e pleural é aumentada nos receptores de transplante cardíaco e a frequência de hérnias incisionais é aumentada em receptores de transplante hepático.
Distúrbios trombóticos microangiopáticos
A administração concomitante de Osys^® com um inibidor da calcineurina (CNI) pode aumentar o risco da síndrome hemolítica urêmica induzida por CNI, púrpura trombocitopênica trombótica e microangiopatia trombótica.
Doença pulmonar intersticial/pneumonite não infecciosa
Casos de doença pulmonar intersticial, implicando na inflamação intraparenquimal pulmonar (pneumonite) e/ou fibrose de etiologia não infecciosa, algumas fatais, têm ocorrido em pacientes que receberam rapamicina e seus derivados, incluindo Osys^®. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerado em pacientes que apresentem sintomas

Dizeres legais.

MS n°: 1.0033.0198
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 04/12/2018.