OLIRE
SIGMA PHARMA
liraglutida
Agonista do receptor do GLP-1.
Apresentações.
OLIRE® (liraglutida) solução injetável de 6,0 mg/mL. em caneta aplicadora (multidose e descartável) preenchida com 3 mL.
Embalagem contendo 1 ou 3 canetas aplicadoras preenchidas com 3 mL cada.
A caneta aplicadora preenchida possui 18 mg em 3 mL e pode dispensar doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg.
USO SUBCUTÂNEO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
Composição.
Cada 1 ml de OLIRE® solução injetável contém: liraglutida 6,0 mg, veículo* q.s.p... 1 mL
*fosfato de sódio dibásico, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
• Adultos
OLIRE® é indicado em associação a uma dieta hipocalórica e aumento do exercício físico para controle crônico de peso em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) de:
• 30 kg/m2 ou maior (obesidade) ou,
• 27 kg/m2 ou maior (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como disglicemia (pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2), hipertensão arterial, dislipidemia ou apneia obstrutiva do sono.
• Adolescentes (≥ 12 anos)
OLIRE® é indicado em associação a dieta saudável e atividade física para controle de peso em adolescentes a partir de 12 anos com:
• peso corporal acima de 60 kg e
• obesidade (IMC correspondendo a ≥30 kg/m² para adultos por pontos de corte internacionais)*.
* Pontos de corte de IMC IOTF (do inglês, International Obesity Task Force) para obesidade por sexo e idade entre 12 - 18 anos (vide tabela 1):
2- RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e segurança de liraglutida para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.
Todos os estudos incluíram um período de quatro semanas de aumento da dose e avaliaram o efeito de liraglutida uma vez ao dia. Os quatro estudos foram:
Estudo 1 (SCALE Obesidade & Pré-Diabetes - 1839): um total de 3.731 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg / m2) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg / m2) com dislipidemia e/ou hipertensão foram estratificados de acordo com o estado pré-diabetes na triagem e IMC basal (≥ 30 kg/m2 ou < 30 kg/m2). Todos os 3.731 pacientes foram randomizados para 56 semanas de tratamento e os 2.254 pacientes com pré-diabetes na triagem foram randomizados para 160 semanas de tratamento seguido de um período de acompanhamento observacional de 12 semanas sem medicamento/placebo. A intervenção no estilo de vida sob a forma de uma dieta de restrição energética e aconselhamento sobre exercício físico foi a terapia de base para todos os pacientes1,2.
A parte de 56 semanas do estudo 1 avaliou a perda de peso corporal em todos os 3.731 pacientes randomizados (2.590 concluintes)1.
A parte de 160 semanas do estudo 1 avaliou o tempo até o início do diabetes tipo 2 em 2.254 pacientes randomizados com pré-diabetes (1.128 concluintes)2.
Estudo 2 (SCALE Diabetes - 1922): estudo de 56 semanas avaliando a redução de peso em 846 pacientes randomizados (628 concluintes) com obesidade ou sobrepeso e diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (HbA1c na faixa de 7-10%). O tratamento de base no início do estudo foi dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma glitazona como agente único ou em qualquer combinação destes3.
Estudo 3 (SCALE Apneia do sono - 3970): estudo de 32 semanas avaliando a gravidade da apneia do sono e redução de peso em 359 pacientes randomizados (276 concluintes) com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave4.
Estudo 4 (SCALE Manutenção - 1923): estudo de 56 semanas avaliando manutenção e perda de peso em 422 pacientes randomizados (305 concluintes) com obesidade ou sobrepeso com hipertensão e/ou dislipidemia após perda de peso inicial ≥ 5% com dieta hipocalórica5.
Nos estudos 1, 3 e 4 os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram excluídos1,2,4,5. Definição geral de pacientes com obesidade e sobrepeso adotada nos estudos:
• obesidade IMC ≥ 30 kg/m2
• sobrepeso IMC ≥ 27kg/m² e < 30 kg/m2 com comorbidades (como dislipidemia ou hipertensão)
Peso corporal
Uma perda de peso superior foi obtida com liraglutida em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso ≥ 5% e > 10% com liraglutida do que com placebo (tabelas 2-9)1,2,3,4,5.
Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com liraglutida. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando liraglutida em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente)5.
Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1-4 são apresentados nas tabelas 2-9 e figuras 1-51,2,3,4,5.
No estudo 1, os pacientes tratados com liraglutida atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas2.
No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4)2.
Perda de peso após 12 semanas de tratamento com liraglutida
Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso ≥ 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com liraglutida (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com liraglutida, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso ≥ 5% e 51% atingiram uma perda de peso ≥ 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.
Controle glicêmico
O tratamento com liraglutida melhorou significativamente os parâmetros glicêmicos nas sub-populações com normoglicemia, pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 (tabelas 2-6)1,2,3.
Na parte de 56 semanas do estudo 1, menos pacientes tratados com liraglutida desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 em comparação com os pacientes tratados com placebo (0,2% vs. 1,1%). Mais pacientes com pré-diabetes no início tiveram o pré-diabetes revertido em comparação com os pacientes tratados com placebo (69,2% vs. 32,7%)1.
Na parte de 160 semanas do estudo 1, o desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes com início de diabetes mellitus tipo 2 avaliados no início. Na semana 160, durante o tratamento, 3% dos pacientes tratados com liraglutida e 11% dos pacientes tratados com placebo foram diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2. O tempo estimado para início do diabetes mellitus tipo 2 nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg foi 2,7 vezes maior (com um intervalo de confiança de 95% [1,9; 3,9]), e a razão de risco para desenvolver diabetes mellitus tipo 2 foi de 0,2 para liraglutida versus placebo. Mais pacientes no grupo tratado com liraglutida 3,0 mg (65,9%) do que no grupo placebo (36,3%) regrediram seu pré-diabetes para normoglicemia na semana 160 (odds ratio 3,6 [IC95%, 3,0 a 4,4], P < 0,001)2.
No estudo 2, 69,2% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com liraglutida atingiram uma meta de HbA1c < 7% (ADA) comparados a 27,2% para placebo, e 56,5% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com liraglutida atingiram uma meta de HbA1c ≤ 6,5% (IDF) em comparação com 15,0% para placebo3.
Fatores de risco cardiometabólicos
A liraglutida melhorou significativamente a pressão arterial sistólica, a circunferência abdominal e os lipídios em jejum em comparação com o placebo (tabelas 2-6)1,2,3.
Índice de Apneia-Hipopneia (IAH)
O tratamento com liraglutida reduziu significativamente a gravidade da apneia obstrutiva do sono, avaliada pela mudança em relação ao valor basal no Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) comparado ao placebo (tabela 8)4.
Estudo 1
• Controle do peso em pacientes com obesidade ou sobrepeso com ou sem pré-diabetes
O efeito sobre o peso em um ano é apresentado na tabela 2. Foi atingida maior redução de peso com liraglutida em comparação com placebo na semana 56. Uma proporção maior dos pacientes randomizados para liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥ 5% e > 10% por volta da semana 56. O efeito na perda de peso foi semelhante nos pacientes com pré-diabetes em comparação com os pacientes sem pré-diabetes no basal1.
A evolução da perda de peso (%) ao longo do tempo com liraglutida e placebo até a semana 56 é ilustrada na figura 1 e a distribuição cumulativa empírica das alterações no peso corporal (%) após um ano de tratamento é apresentada na figura 2. A redução na HbA1c em um ano foi maior nos pacientes com pré- diabetes tratados com liraglutida em comparação com placebo. Após um ano em liraglutida, 69,2% dos pacientes com pré-diabetes no início do tratamento reverteram o pré-diabetes em comparação a 32,7% para os pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 durante o período de um ano foi de 0,2% para pacientes com liraglutida, comparado com 1,1% com placebo1.
• Efeito de liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos
As alterações na HbA1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com liraglutida são demonstradas nas tabelas 3 e 41.
Estudo 2
• Controle do peso em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com obesidade ou sobrepeso
Redução de peso estatisticamente superior foi atingida nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com liraglutida em comparação com placebo após 56 semanas de tratamento, vide tabela 5. Uma proporção superior e estatisticamente significante dos pacientes randomizados para liraglutida atingiu perda de peso ≥5% e > 10% após um ano em comparação ao grupo placebo. A evolução da perda de peso ao longo do tempo com liraglutida e placebo em um ano é ilustrada na figura 43.
• Efeito de liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
As alterações na HbA1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com liraglutida são apresentadas na tabela 63.
Estudo 3
• Controle do peso em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave
A tabela 7 fornece os resultados para a perda de peso em seis meses no Estudo 3. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave foi atingida com liraglutida em comparação ao placebo após seis meses. Uma porção estatística e significativamente maior dos pacientes randomizados para liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥5% e > 10% após seis meses4.
A liraglutida reduziu a gravidade da apneia obstrutiva do sono conforme avaliado pela alteração em relação ao valor basal no índice de apneia-hipopneia em comparação com placebo, vide tabela 84.
Estudo 4
• Redução de peso em pacientes com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma comorbidade após uma perda de peso inicial ≥5% induzida por dieta hipocalórica.
Durante o período de "run-in" de três meses, os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, correspondendo a 6,3 kg em dieta hipocalórica antes do tratamento com liraglutida. Após a randomização, uma perda de peso adicional de 6,1% (5,7 kg) foi atingida no grupo tratado com liraglutida em comparação com uma perda de peso adicional de 0,1% (0,2 kg) para o grupo placebo. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade ou sobrepeso foi atingida com liraglutida em comparação com placebo, após um ano em comparação com o valor basal (semana 0), vide tabela 9. Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes randomizados para liraglutida do que para placebo atingiu perda de peso ≥5% e > 10% em um ano de tratamento. A porcentagem de pacientes que mantiveram a perda de peso corporal do "run-in" após um ano foi 81,4% e 48,9% para liraglutida e placebo, respectivamente5.
Antes da semana "0", os pacientes foram tratados apenas com uma dieta hipocalórica e exercícios. Na semana "0", os pacientes foram randomizados para receber liraglutida ou placebo. A evolução da perda de peso com liraglutida e placebo a partir da triagem (semana 12) e até um ano de tratamento é ilustrada na figura 55.
Antes da semana 0 os pacientes eram tratados somente com dieta hipocalórica e exercícios. Na semana 0 os pacientes foram randomizados para receber liraglutida ou placebo5.
• Insulina em jejum
A média de insulina em jejum no valor basal variou de 65 a 117 pmol/L nos estudos 1 e 4 e foi ligeiramente maior no estudo 2 nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (125 pmol/L). A média de insulina em jejum foi reduzida com liraglutida vs. placebo no estudo 1 e estudo 4 (p≤0,05) com diferença relativa do tratamento (liraglutida/placebo) de -8,4% e -12,2%, respectivamente.
• Pacientes que atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses
Pacientes que atingiram uma perda de peso de ≥5% após quatro meses (um mês de aumento da dose e três meses com a dose de tratamento) foram definidos como respondedores precoces. No Estudo 1, 67,5% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses. A alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -11,5% após um ano de tratamento com liraglutida1. No Estudo 2, 50,4% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses e a alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -9,3% após um ano de tratamento com liraglutida3.
• Imunogenicidade
Compatível com as propriedades potencialmente imunogênicas de proteínas e peptídeos farmacêuticos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com liraglutida. Nos estudos clínicos, 2,5% dos pacientes tratados com liraglutida desenvolveram anticorpos anti-liraglutida. A formação de anticorpos não foi associada à eficácia reduzida de liraglutida.
• Avaliação cardiovascular
Os eventos adversos cardiovasculares maiores (MACEs, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events) foram avaliados e definidos como infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral não- fatal e morte cardiovascular. A partir de 5 estudos clínicos de fase 2 e fase 3 duplo-cegos controlados com liraglutida houve 6 MACEs para os pacientes tratados com liraglutida e 10 MACEs para os pacientes tratados com placebo. A razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio) e IC de 95% é 0,33 [0,12; 0,90] para liraglutida versus placebo. Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do basal de 2,5 batimentos por minuto (variando entre os estudos de 1,6 a 3,6 batimentos por minuto) com liraglutida em estudos clínicos de fase 3 (vide "ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). A frequência cardíaca atingiu o pico após aproximadamente 6 semanas. A alteração na frequência cardíaca foi reversível após a descontinuação da liraglutida1, 3, 4, 5,6.
O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares no diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcomes) incluiu 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados, sendo que a maioria desses pacientes apresentavam doença cardiovascular estabelecida. Os pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668 pacientes) em uma dose diária de 1,8 mg ou placebo (4.672 pacientes), ambos em adição ao tratamento padrão7.
A exposição teve duração entre 3,5 e 5 anos. A idade média foi de 64 anos de idade e o IMC médio foi de 32,5 kg/m2. A média basal de HbA1c foi de 8,7 e houve melhora após 3 anos de 1,2% em pacientes expostos a liraglutida e 0,8% em pacientes expostos ao placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer evento adverso cardiovascular maior (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal.
A liraglutida reduziu significativamente a taxa de eventos adversos cardiovasculares maiores (desfechos primários, MACEs) versus placebo (3,41 versus 3,90 por 100 pacientes-ano de observação nos grupos liraglutida e placebo, respectivamente) com uma redução de risco de 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% IC]) (p=0,005) (vide figura 6)7.
A liraglutida também reduziu significativamente o risco de MACE expandido (MACE primário, angina pectoris instável levando a hospitalização, revascularização coronariana, ou hospitalização devido à insuficiência cardíaca) e outros desfechos secundários (vide figura 7)7.
• Medicação concomitante
A liraglutida apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos anti- hipertensivos e hipolipemiantes após um ano de tratamento e, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, liraglutida também apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antidiabéticos orais após um ano de tratamento.
• Resultados de qualidade de vida relatados pelos pacientes
A liraglutida melhorou vários resultados relacionados à qualidade de vida relatados pelos pacientes, em comparação com o placebo. Foram observadas melhoras significativas na pontuação total de IWQoL-Lite (estudos 1 e 2) e em todos os domínios do SF-36 (estudo 1), indicando efeitos favoráveis na função física e saúde mental.
• População pediátrica
Em um estudo duplo-cego comparando eficácia e segurança de liraglutida versus placebo para perda de peso em pacientes adolescentes a partir de 12 anos e acima de 60 kg com obesidade, liraglutida foi superior ao placebo em redução de peso (avaliado através do desvio padrão (DP) do IMC (IMC-DP)) após 56 semanas de tratamento (tabela 10).
Uma proporção maior de pacientes atingiu redução de IMC ≥5% e ≥10% com liraglutida do que com placebo, assim como uma redução maior no IMC médio e peso corporal (tabela 10). Após 26 semanas de acompanhamento sem o medicamento do estudo, reganho de peso foi observado no grupo que havia aplicado liraglutida versus placebo (tabela 10).
Com base na tolerabilidade, 103 pacientes (82,4%) foram escalonados e permaneceram na dose de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) foram escalonados e permaneceram na dose de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,2 mg e 3 pacientes (2,4%) permaneceram na dose de 0,6 mg.
Nenhum efeito no crescimento ou no desenvolvimento puberal foi encontrado.
Referências bibliográficas
1. Pi-Sunyer, X., et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 373(1): 11-22, 2015.
2. Le Roux C. et al - 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet Published Online February 22, 2017
3. Davies, M.J., et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 314(7): 687-699, 2015.
4. Blackman, A., et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 40(8): 1310-9, 2016.
5. Wadden, T.A., et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie- diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 37(11): 1443- 1451, 2013.
6. Astrup, A., et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond) 36(6): 843-854, 2012.
7. Marso, S.P., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375(4): 311-22, 2016.
8. Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, Gies I, Hale PM, Marcus C, Mastrandrea LD, Prabhu N, Arslanian S; NN8022-4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2117-2128. doi: 10.1056/NEJMoa1916038. Epub 2020 Mar 31.
3- CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A liraglutida é um agonista do receptor do Peptídeo Glucagon símile 1 humano (GLP-1) acilado, com 97% de homologia na sequência de aminoácidos ao GLP-1 humano endógeno. A liraglutida se liga e ativa o receptor de GLP-1 (GLP-1R).
O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e do consumo de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em várias regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite. Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, na vasculatura, sistema imune e rins. Em modelos de camundongos com aterosclerose, a liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Adicionalmente, a liraglutida teve efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. A liraglutida não reduziu o tamanho de placas previamente estabelecidas. O mecanismo de ação da liraglutida em humanos é reduzir o peso corporal principalmente através da perda de massa gorda. O peso corporal é reduzido devido à redução do consumo calórico. A liraglutida não aumenta o gasto energético em 24 horas. A liraglutida afeta os quatro principais componentes do apetite (plenitude, saciedade, fome e consumo prospectivo de alimento). A liraglutida regula o apetite através do aumento da sensação de saciedade e redução da sensação de fome, reduzindo consequentemente a ingestão alimentar. A liraglutida estimula a secreção de insulina, reduz a secreção inapropriadamente alta de glucagon e melhora a função das células beta de forma dependente de glicose, o que resulta em redução da glicemia de jejum e pós- prandial. O mecanismo de redução da glicemia também envolve uma diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico.
Estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou à absorção em regiões cerebrais específicas, incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do GLP-1R, aumentou a saciedade e diminuiu os sinais de fome, levando assim ao menor peso corporal.
A liraglutida é estável contra degradação metabólica e possui meia-vida plasmática de 13 horas após a administração subcutânea. O perfil farmacocinético de liraglutida, que a torna adequada para administração uma vez ao dia, é resultado de uma autoassociação que atrasa a absorção, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade contra degradação metabólica pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP).
Efeitos Farmacodinâmicos
Em estudos clínicos de longo prazo envolvendo pacientes com obesidade e sobrepeso, liraglutida em conjunto com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física diminuiu significativamente o peso corporal.
Distribuição da perda de peso
Em um sub-estudo de 113 pacientes com obesidade (IMC 30-40kg/m2) e não-diabéticos, a análise por DEXA e TC foram realizadas antes e após 20 semanas de tratamento em 15 pacientes em uso de liraglutida e 14 pacientes em uso de placebo. Neste sub-estudo, a perda de peso foi predominantemente de massa gordurosa ao invés de massa corporal magra para ambos os grupos de tratamento. A área média de tecido adiposo visceral e subcutâneo foi reduzida após 20 semanas de tratamento em comparação com o valor basal. Além disso, as reduções relativas em gordura visceral foram maiores do que para a gordura subcutânea com liraglutida.
Efeito nas sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético, esvaziamento gástrico e glicemia de jejum e pós-prandial
Foi conduzido um estudo clínico farmacológico de cinco semanas com 49 pacientes com obesidade (IMC 30-40 kg/m2) não-diabéticos para investigar os efeitos farmacodinâmicos da liraglutida.
Sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético
As sensações de apetite foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição de desjejum padronizada e o consumo calórico "ad libitum" foi avaliado no almoço subsequente. A liraglutida aumentou as taxas de saciedade e plenitude pós-prandial, diminuiu as taxas de consumo prospectivo de alimento e diminuiu o consumo calórico "ad libitum" em comparação com placebo. Não foi observado aumento no gasto energético de 24 horas conforme avaliado em uma câmara respiratória. O efeito da indução de perda de peso da liraglutida é considerado mediado pela regulação do apetite e do consumo calórico.
Esvaziamento gástrico
A liraglutida causou uma diminuição na velocidade do esvaziamento gástrico durante a primeira hora após a refeição, reduzindo assim a taxa e o nível total de glicose pós-prandial que surgiu na circulação.
Glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial
As concentrações de glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição padronizado. Em comparação com placebo, liraglutida reduziu a glicose em jejum e glicose pós-prandial (AUC0-60 min) na primeira hora após a refeição e reduziu a AUC da glicose em 5 horas e glicose incremental (AUC0-300 min). Além disso, liraglutida diminuiu o glucagon pós-prandial (AUC0-300 min), insulina pós-prandial (AUC0-60 min) e insulina incremental (iAUC0-60 min) após a refeição em comparação com placebo.
As concentrações de glicose e insulina em jejum e incrementais também foram avaliadas durante um teste oral de tolerância à glicose de 75-g (TOTG) antes e depois de 56 semanas de tratamento em 3.731 pacientes com sobrepeso ou obesidade com ou sem pré-diabetes. Em comparação com placebo, liraglutida reduziu as concentrações de glicose em jejum e incremental. O efeito foi mais evidente em pacientes com pré-diabetes. Além disso, liraglutida reduziu a insulina de jejum e aumentou as concentrações de insulina incremental em comparação com placebo. Comparado com os níveis basais, a AUC da semana 160 pós-teste de glicose plasmática foi reduzida com liraglutida 3,0 mg, durante o tratamento, mas permaneceu inalterado com placebo. Adicionalmente, a AUC da insulina pós-teste manteve-se relativamente estável com liraglutida 3,0 mg durante o período de tratamento de 160 semanas, ao mesmo tempo que diminuiu no grupo placebo. Os efeitos estimados do tratamento foram todos estatisticamente significativos a favor da liraglutida 3,0 mg.
• Efeitos no incremento de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com sobrepeso ou obesidade e diabetes mellitus tipo 2
A liraglutida reduziu a glicemia de jejum e incremento de glicose pós-prandial (90 minutos após a refeição, média de 3 refeições diárias), em comparação com placebo.
• Função das células beta
Estudos clínicos de até um ano com liraglutida em pacientes com sobrepeso ou obesidade com e sem diabetes mellitus demonstraram melhora sustentada na função das células beta, utilizando-se medidas como o modelo de avaliação de homeostase para função de células beta (HOMA-B) e a proporção pró- insulina/insulina.
• Eletrofisiologia cardíaca (QTc)
O efeito de liraglutida na repolarização cardíaca foi testado em um estudo de QTc. A liraglutida nas concentrações em estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziu prolongamento do QTc. A exposição de liraglutida para pacientes com sobrepeso e obesidade tratados com liraglutida é comparável à exposição avaliada no estudo de QTc com voluntários saudáveis.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A absorção de liraglutida após a administração subcutânea foi lenta, atingindo a concentração máxima aproximadamente 11 horas após a administração. A concentração média de liraglutida no estado de equilíbrio (AUCt/24) atingiu aproximadamente 31 nmol/L em indivíduos com obesidade (IMC 30-40 kg/m2) após a administração de liraglutida 3,0 mg. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,6 mg até 3,0 mg. A biodisponibilidade absoluta de liraglutida após a administração subcutânea é de aproximadamente 55%.
Distribuição:
O volume médio aparente de distribuição após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de 20- 25L (para uma pessoa com peso aproximado de 100 kg). A liraglutida liga-se amplamente às proteínas plasmáticas ( > 98%).
Metabolismo/Biotransformação:
Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo).
Eliminação:
A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação. Após uma dose de [3H]- liraglutida, liraglutida intacta não foi detectada na urina ou fezes. Apenas uma pequena parte da radioatividade administrada foi excretada na forma de metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%, respectivamente). A radioatividade na urina e fezes foi excretada principalmente durante os primeiros 6-8 dias e correspondeu a três metabólitos menores, respectivamente.
A depuração média após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de aproximadamente 0,9-1,4 L/h com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas.
Populações especiais:
• Idosos: não é necessário ajuste na dose com base na idade. A idade não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg, com base na análise farmacocinética populacional de pacientes com sobrepeso ou obesidade (18 a 82 anos).
• Gênero: com base nos resultados das análises farmacocinéticas populacionais, as mulheres apresentam depuração 24% menor de liraglutida ajustada ao peso, em comparação aos homens.
Com base nos dados de resposta à exposição, nenhum ajuste na dose é necessário com base no gênero.
• Etnia: a origem étnica não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, que incluiu pacientes com sobrepeso ou obesidade de grupos de brancos, negros, asiáticos e hispânicos/não hispânicos.
• Peso corporal: a exposição de liraglutida diminui com um aumento no peso corporal basal. A dose diária de 3,0 mg de liraglutida forneceu exposição sistêmica adequada ao longo da faixa de peso corporal de 60-234 kg, avaliada para resposta à exposição no estudo clínico. A exposição à liraglutida não foi estudada em indivíduos com peso corporal > 234 kg.
• Pacientes com insuficiência hepática: a farmacocinética de liraglutida foi avaliada em pacientes com graus variados de comprometimento hepático em um estudo de dose única. A exposição à liraglutida foi reduzida em 23% e 13% nos pacientes com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição foi significativamente menor (44%) nos pacientes com comprometimento hepático grave (pontuação de Child Pugh > 9).
• Pacientes com insuficiência renal: a exposição à liraglutida foi reduzida nos pacientes com comprometimento renal em comparação com os indivíduos com função renal normal. A exposição à liraglutida foi reduzida em 33%, 14%, 27% e 26%, respectivamente, em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina, CrCl 50-80 mL/min), moderado (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl < 30 mL/min) e em nefropatia em estágio terminal que requer diálise.
• População pediátrica: as propriedades farmacocinéticas para liraglutida 3,0 mg foram avaliadas em estudos clínicos em pacientes adolescentes com obesidade com idade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg (134 pacientes, peso corporal 62-178 kg). A exposição à liraglutida em adolescentes (com idade entre 12 e 18 anos) foi similar à de adultos com obesidade.
Dados de segurança pré-clínico
Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais aos humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.
Tumores de células C não-letais na tireoide foram observados em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, não foi observado um nível no qual não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Estes tumores não foram observados em macacos tratados por 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico, mediado pelo receptor de GLP-1 ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado ao tratamento.
Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade, mas um aumento discreto nas mortes embrionárias precoces, quando doses maiores foram administradas. A administração de liraglutida durante a gestação média causou redução no peso materno e crescimento fetal com efeitos equivocados nas costelas de ratos e variação esqueletal em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos durante a exposição à liraglutida e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose elevada. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados ao consumo reduzido de calorias das fêmeas prenhes ou se são um efeito direto de GLP-1 no recém-nascido.
Em ratos jovens, a liraglutida causou atraso na maturação sexual tanto em machos quanto fêmeas em exposições clinicamente relevantes. Esses atrasos não tiveram impacto na fertilidade e capacidade reprodutiva em ambos os sexos, ou na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.
4- CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à liraglutida ou a qualquer excipiente (vide "COMPOSIÇÃO").
Este medicamento é contraindicado em casos de gravidez e, caso a paciente deseje engravidar o mesmo deve ser descontinuado.
5- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
OLIRE® não está indicado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. OLIRE® não deve ser usado junto com outros medicamentos que contenham liraglutida em sua formulação. OLIRE® não deve ser utilizado em combinação com qualquer outro agonista do receptor de GLP-1. A segurança e eficácia de liraglutida em combinação com outros produtos destinados à perda de peso, incluindo medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita e preparações à base de plantas, não foram estabelecidos.
Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA (New York Heart Association) classe IV, portanto não é recomendado o uso de OLIRE® nesses pacientes.
A segurança e eficácia de OLIRE® para controle de peso ainda não foi estabelecida nos seguintes pacientes:
• com 75 anos ou mais;
• tratados com outros medicamentos para controle de peso;
• com obesidade secundária a doença endócrina, distúrbios alimentares ou em tratamento com outros medicamentos que podem causar ganho de peso;
• com insuficiência renal grave;
• com insuficiência hepática grave.
O uso de liraglutida não é recomendado nestes pacientes (vide "REAÇÕES ADVERSAS").
A liraglutida para controle de peso não foi investigada em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, portanto deve ser usado com cautela nesses pacientes (vide "REAÇÕES ADVERSAS" e "PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS").
A experiência em pacientes com doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética é limitada. O uso de OLIRE® não é recomendado nestes pacientes uma vez que isto está associado a reações adversas gastrointestinais transitórias, incluindo náusea, vômito e diarreia.
Aspiração associada à anestesia geral ou sedação profunda
Casos de aspiração pulmonar foram relatados em pacientes que fazem uso de agonistas do receptor GLP- 1 durante anestesia geral ou sedação profunda. Portanto, o aumento do risco de conteúdo gástrico residual devido ao atraso no esvaziamento gástrico (vide item "9. Reações Adversas") deve ser considerado antes de realizar procedimentos com anestesia geral ou sedação profunda.
Pancreatite
Foi observada pancreatite aguda com o uso de agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, OLIRE® deve ser descontinuado. Se a pancreatite aguda for confirmada, OLIRE® não deve ser reiniciado. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, a isolada elevação das enzimas pancreáticas não é preditiva de pancreatite aguda.
Colelitíase e Colecistite
Em estudos clínicos para controle de peso, foi observada uma taxa mais elevada de col
