NORVIR

ABBVIE

Comprimidos

ritonavir

Antiviral.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 100 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 01 MÊS DE IDADE*
(*para crianças capazes de deglutir comprimidos)

Composição.

NORVIR^® (ritonavir) comprimido revestido 100 mg:
Cada comprimido revestido contém: ritonavir 100 mg. Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, fosfato de cálcio dibásico, água purificada. Constituintes do revestimento do comprimido: hipromelose, dióxido de titânio, magrogol, hiprolose, talco, dióxido de silício, polissorbato 80.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
NORVIR^® (ritonavir) é destinado, em combinação com outros antirretrovirais, ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos infectados pelo HIV, quando uma terapia antirretroviral for indicada com base em evidência clínica ou imunológica de progressão da doença.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Danner et al. demonstraram a potência, segurança e eficácia do ritonavir em um estudo que avaliou regimes contendo diferentes doses de ritonavir, comparando-os com placebo. Após 32 semanas, o grupo que recebeu 600 mg a cada 12 horas, em combinação com outros agentes ARV (inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo) apresentaram um ganho de CD4 de 230 células por mm³ e uma queda na carga viral de 0,81 log. Os eventos adversos mais comuns foram náuseas, aumento dos triglicérides e das enzimas hepáticas. Assim, o ritonavir mostrou-se seguro, eficaz e bem tolerado.¹
Contemporaneamente, Markowitz et al. mostraram resultados similares, demonstrando uma resposta imunológica satisfatória, com um ganho de CD4 de 74 e 83 células por mm³ após 4 e 12 semanas, respectivamente. Na semana 12, a queda da carga viral foi de 1,1 log.²
Referências Bibliográficas
1. Danner S, Carr A, Leonard J, Leahman L, Gudiol F Gonzalez J. A short term Study of the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease. N Engl J Med 1995;333:1528-33.
2. Markowitz M, Saag M, Powderly W, Hurley A, Hsu A, Valdes J. A Preliminary Study of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease, to Treat HIV Infection. N Engl J Med 1995;333:1534-9.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
NORVIR^® (ritonavir) é um inibidor da protease do HIV, apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
O ritonavir é um pó branco ou com leve cor marrom, de sabor metálico amargo. É facilmente solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água.
O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-óico. Sua fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.
Farmacologia clínica
Mecanismo de ação: ritonavir é um inibidor peptidomimético oral ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infecção. O ritonavir tem afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as tomadas.
Atividade antiviral in vitro: dados in vitro indicam que ritonavir é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a citotoxicidade direta de ritonavir em diversas linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante in vitro de pelo menos 1000.
Resistência: isolados de HIV-1 resistentes ao ritonavir foram selecionados in vitro. Os isolados resistentes demonstraram reduzir a susceptibilidade de ritonavir e a análise genotípica desses isolados mostrou que a resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (Ile por Val), 82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por Ile). Alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com ritonavir foram monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao ritonavir caiu de forma ordenada e gradual. As mutações iniciais ocorreram nas posições 82(Val por Ala/Phe), 54 (Ile por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (Ile por Leu), seguidas pelas combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao ritonavir. A mutação na posição 82 parece ser necessária, mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ≥ 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas ao ritonavir ainda não foi estabelecida.
Resistência cruzada com outros antirretrovirais: o potencial para resistência cruzada ao HIV entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se conhece o efeito que ritonavir terá na atividade de outros inibidores da protease administrados subsequentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis pacientes tratados com ritonavir mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução (8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes também foram testados quanto à resistência cruzada ao amprenavir e nelfinavir; isolados de dois pacientes apresentaram diminuição da sensibilidade ao nelfinavir (12-14 vezes) e nenhuma ao amprenavir. A resistência cruzada entre ritonavir e inibidores da transcriptase reversa é improvável, já que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Um isolado de HIV resistente a zidovudina (ZDV) testado in vitro manteve total sensibilidade ao ritonavir.
Farmacocinética
Em um estudo de farmacocinética de dose única em indivíduos infectados pelo HIV do sexo masculino, em jejum, altos níveis do fármaco foram encontrados e mantidos por várias horas após administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de ritonavir. A área sob a curva (AUC) da concentração versus tempo variou de 3,92 a 123 mcg.h/mL, respectivamente e a Cmáx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. A farmacocinética do ritonavir foi dose-dependente e aumentos maiores do que o proporcional na AUC e Cmáx com aumento de dose foram relatados.
O Tmáx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com o aumento de dose. A depuração renal foi, em média, inferior a 0,1 L/h e relativamente constante na faixa de dosagem. Como não há formulação parenteral de ritonavir, a biodisponibilidade absoluta não foi determinada.
Após uma dose única de 600 mg sob condições de plenitude gástrica, a formulação em cápsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) produziu AUCs de 121,7 ± 53,8 mcg.h/mL (média ± desvio padrão). A concentração plasmática de ritonavir após a administração de uma dose simples de 100 mg de comprimidos revestidos é similar à administração de 100 mg de ritonavir em cápsulas de gelatina mole sob condição alimentada. Em comparação à ingestão em jejum, a extensão de absorção da cápsula gelatinosa mole foi 12% maior quando administrada com uma refeição. A alimentação reduz ligeiramente a biodisponibilidade de ritonavir comprimidos. A administração de uma dose única de 100 mg de ritonavir comprimidos com uma alimentação moderada em gordura (857 Kcal, 31% calorias em gordura) ou uma alimentação rica em gordura (907 Kcal, 52% calorias em gordura) foi associado com uma diminuição de 20-23% na AUC e na Cmáx de ritonavir.
A farmacocinética do ritonavir durante regimes de múltiplas doses foram estudadas em voluntários adultos HIV-positivos em condições de plenitude gástrica. Sob condições de múltiplas doses, o acúmulo de ritonavir é ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose única devido a um aumento relacionado ao tempo e à dose na depuração aparente (Cl/F). Foi observado que concentrações mínimas de ritonavir diminuem com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, atingindo níveis estáveis após 2 semanas. No estado de equilíbrio, com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia, foram observados valores de Cmáx e Cmín de 11,2 e 3,7 mcg/mL, respectivamente. O t½ de ritonavir foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração aparente no estado de equilíbrio em pacientes tratados com 600 mg duas vezes ao dia foi em média 8,8 ± 3,2 L/h.
Não foram observadas diferenças clinicamente significantes na AUC ou Cmáx entre homens e mulheres. Os parâmetros farmacocinéticos do ritonavir não foram significativamente associados à perda de peso ou massa corpórea magra.
O volume aparente de distribuição (VB/F) do ritonavir é de aproximadamente 0,41 ± 0,25 L/kg após uma dose única de 600 mg. A ligação do ritonavir a proteínas no plasma humano foi de aproximadamente 98 a 99%. O ritonavir se liga à alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) e à albumina sérica humana (HSA) com afinidades comparáveis. A ligação a proteínas plasmáticas total é constante na faixa de concentração de 1 a 100 mcg/mL.
Estudos de distribuição tecidual em ratos com ritonavir marcado com ¹⁴C demonstraram que o fígado, as supra-renais, o pâncreas, os rins e a tireoide tinham as maiores concentrações de ritonavir. Uma relação tecido-plasma de aproximadamente 1, medido nos gânglios linfáticos de ratos, sugere que o ritonavir é distribuído no tecido linfático. Ritonavir penetra de maneira mínima no cérebro.
Observou-se que o ritonavir é extensamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, principalmente pela isoenzima CYP3A e em menor extensão pela CYP2D6. Estudos em animais, assim como experimentos in vitro com microssomos hepáticos humanos, indicam que o ritonavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Cinco metabólitos de ritonavir foram identificados no homem. O metabólito da oxidação isopropiltiazólico (M-2) é o principal metabólito e tem atividade antiviral similar à da substância precursora. Entretanto, a AUC do metabólito M-2 foi aproximadamente 3% da AUC da substância precursora.
Estudos em humanos com ritonavir marcado radioativamente demonstraram que sua eliminação se faz principalmente pela via hepatobiliar; aproximadamente 86% da substância marcada foi recuperada nas fezes. Nestes estudos, a via renal de eliminação não foi observada como via de eliminação importante do ritonavir.
Efeitos no Eletrocardiograma
O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com 45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A média de diferença máxima (limite de confiança superior a 95%) no QTcF do placebo foi de 5,5 (7,6) mseg para ritonavir 400 mg duas vezes ao dia. A exposição ao ritonavir no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior que a observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF ≥ 60 mseg da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente relevante de 500 mseg.
Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado em voluntários recebendo ritonavir durante o mesmo estudo no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 252 mseg e não houve bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus.
Populações Especiais
Insuficiência renal: atualmente não há dados específicos sobre esta população de pacientes. Entretanto, devido à alta ligação protéica de ritonavir é pouco provável que o ritonavir seja significativamente removido por hemodiálise ou diálise peritoneal.
Insuficiência hepática: em seis indivíduos adultos, com doença hepática leve, infectados pelo HIV, recebendo 400 mg de ritonavir duas vezes ao dia, a exposição ao ritonavir foi semelhante em comparação com os indivíduos controles recebendo 500 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Os resultados indicam que não é necessário ajuste de dose em pacientes com doença hepática leve. Dados adequados de farmacocinética não estão disponíveis para pacientes com doença hepática moderada. A ligação proteica do ritonavir não foi afetada de modo estatisticamente significativo pela doença hepática leve e moderada.
Pacientes pediátricos: a farmacocinética no estado de equilíbrio foi avaliada em 37 pacientes com idades entre 02 e 14 anos infectados por HIV, que recebiam doses variando entre 250 mg/m² de superfície corporal e 400 mg/m² de superfície corporal duas vezes ao dia, no Grupo de Estudo de Pacientes Pediátricos com AIDS do estudo 310 (PACTG), e em 41 pacientes com idades entre 01 mês e 02 anos, infectados por HIV, em doses de 350 e 450 mg/m² duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG.
A depuração de ritonavir oral no estado de equilíbrio foi aproximadamente 1,5 a 1,7 vezes mais rápida em pacientes pediátricos do que em adultos. As concentrações de ritonavir em pacientes pediátricos, maiores de 02 anos, obtidas após 350 a 400 mg/m² duas vezes ao dia, foram comparáveis àquelas obtidas em adultos recebendo 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) duas vezes ao dia. As seguintes observações foram feitas a respeito das concentrações do ritonavir após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 02 anos de idade. Exposições mais elevadas do ritonavir não foram evidentes com 450 mg/m² duas vezes ao dia comparado a 350 mg/m ² duas vezes ao dia. As concentrações mais baixas de ritonavir eram um pouco menores do que aquelas obtidas nos adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.
A área sob a curva de concentração plasmática de ritonavir/tempo e menores concentrações obtidas após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 02 anos, foram aproximadamente 16% e 60% mais baixas, respectivamente, do que aquelas obtidas em adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.
Dados de segurança pré-clinica
Toxicidade Aguda, Subaguda e Crônica
O ritonavir apresenta baixos índices de toxicidade aguda quando administrado oralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior do que 2500 mg/kg, tanto em ratos quanto em camundongos. Os sinais de toxicidade com altas doses nas duas espécies incluíram diminuição da atividade, ataxia, dispneia e tremores. Em geral, os sinais de toxicidade foram aparentes de 1 a 3 dias após a administração. Nenhuma mudança morfológica bruta foi vista em necrópsia de ratos depois de um período de 2 semanas de observação.
Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais identificaram como principais órgãos-alvo: o fígado, a glândula tireoide, retina e o rim. Alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelular, biliar e fagocíticos e foram acompanhados de aumentos nas enzimas hepáticas. Hipertrofia no epitélio pigmentado da retina (RPE) e degeneração da retina foram observados nos roedores nos estudos conduzidos com ritonavir, mas não foram observados em cachorros. Evidências ultraestruturais sugeriram que essas alterações na retina em roedores podem ser secundárias a fosfolipidose. Entretanto, três experiências clínicas de fase II não revelaram evidências claras de alterações na retina por indução do fármaco em humanos. Alterações relacionadas à glândula tireoide incluíram hipertrofia das células foliculares, diminuição dos níveis séricos de tiroxina (T4) e/ou aumento dos níveis séricos de TSH. Todas as alterações tireoidianas foram reversíveis após a descontinuação do fármaco. Investigações clínicas em humanos não revelaram alterações clínicas significantes nos testes das funções da tireoide. Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e foram atribuídas a doenças espécie-específicas espontâneas. Além disso, não foram observadas alterações renais clinicamente significantes nas experiências clínicas.

4. CONTRAINDICAÇÕES
NORVIR^® (ritonavir) é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ritonavir ou a quaisquer componentes da fórmula.
Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas contraindicações.
Estudos in vitro demonstraram que ritonavir é um potente inibidor de várias biotransformações mediadas pelo citocromo P450. Baseado principalmente em revisões da literatura presume-se que ritonavir produza importantes aumentos nas concentrações séricas das substâncias metabolizadas pelo citocromo P450. A coadministração de NORVIR^® (ritonavir) é contraindicada com as substâncias listadas na Tabela 1:


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas advertências e precauções.
Reações alérgicas: foram relatadas reações alérgicas, incluindo urticária, erupções de pele, broncoespasmo, angioedema e, raramente, anafilaxia e Síndrome de Stevens-Johnson.
Reações hepáticas: o ritonavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar ritonavir a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Elevações de transaminases hepáticas excedendo cinco vezes o limite superior de normalidade, hepatite clínica e icterícia ocorreram em pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. Pode haver um risco aumentado de elevação de transaminases em pacientes com hepatite B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando se administra ritonavir a pacientes com doença hepática preexistente, alterações em enzimas hepáticas ou hepatite.
Houve relatos pós-comercialização de disfunção hepática, incluindo alguns óbitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes tomando múltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDS avançada. Uma relação causa/efeito definitiva não foi estabelecida.
Pancreatite: pancreatite foi observada em pacientes em uso de ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite.
Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clínicos (náusea e vômitos, dor abdominal) ou alterações laboratoriais (como valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite. Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com ritonavir descontinuado se houver diagnóstico de pancreatite.
Diabetes mellitus /hiperglicemia: foram relatados novo aparecimento de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a farmacovigilância de pós-comercialização em pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a prática clínica, não se pôde estimar a sua frequência, e uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar a monitoração da glicemia.
Interações medicamentosas:
Agentes antigotosos: interações medicamentosas fatais e de risco à vida foram reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes da CYP3A como o ritonavir (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES" e "6.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").
Antipsicóticos: deve-se ter cautela no uso concomitante de NORVIR^® (ritonavir) e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico (veja "6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").
Corticosteroides: o uso concomitante de ritonavir e fluticasona (inalatória, injetável, ou intranasal), budesonida, triancinolona, ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. O uso concomitante de ritonavir e propionato de fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração sérica de cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados quando ritonavir foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, budesonida, ou triancinolona injetável.
Inibidores da PDE5: a administração de ritonavir e avanafil não é recomendada. Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos para o tratamento da disfunção erétil em pacientes que estejam recebendo ritonavir. Presume-se que a administração concomitante de ritonavir e de tais drogas aumente substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento dos eventos adversos, tais como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante de ritonavir e sildenafila é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES" e "6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").
Produtos fitoterápicos: pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES" e "6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").
Inibidores da HMG-CoA redutase: os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina e lovastatina são altamente dependentes do CYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante de ritonavir e sinvastatina ou lovastatina é contraindicado devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES"). Recomenda-se também cautela e redução das doses se ritonavir for administrado concomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante com ritonavir. Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for indicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.
Antagonistas alfa1-adrenoreceptores: com base em estudos de interação medicamentosa com cetoconazol, outro potente inibidor do CYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da administração de ritonavir (600mg duas vezes ao dia). Portanto, alfuzosina não deve ser coadministrado com ritonavir.
Antimicobacterianos: saquinavir e ritonavir, não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das transaminases hepáticas) se as três substâncias forem administradas concomitantemente.
A coadministração de bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4 pode aumentar a exposição sistêmica da bedaquilina, que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com NORVIR^® (ritonavir), somente se o benefício da coadministração for superior aos riscos.
A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A (ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a coadministração de delamanide com ritonavir é considerada necessária, é recomendada a monitoramento frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.
Inibidor de protease: tipranavir coadministrado com 200 mg de ritonavir foi associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade.
Resistência/Resistência cruzada: o potencial de resistência cruzada entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se sabe qual será o efeito do tratamento com ritonavir sobre a atividade de inibidores de protease administrados concomitantemente ou subsequentemente.
Exames laboratoriais: ritonavir foi associado a alterações de triglicérides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do início do tratamento com ritonavir e periodicamente durante o tratamento, ou na presença de sinais ou sintomas clínicos.
Hemofilia: foram relatados sangramentos aumentados, incluindo hematomas espontâneos de pele e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns casos foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reiniciado. Uma relação causal foi postulada, embora não tenha sido estabelecido um mecanismo de ação.
Prolongamento do intervalo PR: anormalidades do sistema de condução pré-existente ou pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo PR (como verapamil ou atazanavir) foram reportados em pacientes ritonavir mostrou causar discreto e assintomático prolongamento do intervalo PR em alguns pacientes. Raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em pacientes com insuficiência cardíaca estrutural subjacente e recebendo ritonavir. Ritonavir deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.
Redistribuição de gordura: a redistribuição/acúmulo de gordura corporal incluindo obesidade centrípeta, depósito de gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), emagrecimento periférico, perda de gordura na face, aumento das mamas, e aparência cushingoide foram observados em pacientes recebendo terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências destas alterações por longo prazo são ainda desconhecidos. Não foi estabelecida uma relação causal.
Alterações lipídicas: o tratamento com ritonavir isoladamente ou em combinação com saquinavir resultou em aumentos substanciais na concentração de triglicérides e colesterol. Dosagens de triglicérides e colesterol devem ser realizadas antes do início e a intervalos periódicos durante o tratamento com ritonavir. Alterações lipídicas devem ser controladas de forma clinicamente apropriada.
Síndrome da Reconstituição Imunológica: tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo ritonavir. Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, quando o sistema imunológico reage, pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.
Alterações autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barré) também foram reportadas durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é muito variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Carcinogênese e mutagênese
O ritonavir não foi mutagênico ou clastogênico nos estudos in vitro e in vivo que incluíram ensaios de mutação reversa Ames usando S. typhimurium e E. coli, ensaios com linfoma de camundongos, teste de micronúcleo em camundongos e ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos. Além disso, estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos indicaram que o ritonavir não tem ação carcinogênica direta nas dosagens testadas. Uma incidência maior de adenoma hepatocelular foi encontrada em camundongos machos recebendo alta dose de 200 mg/kg/dia. Tais respostas tumorais em fígado de camundongos associadas a compostos não-genotóxicos são consideradas de pequena relevância para a resposta do fígado humano.
Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.
Uso em idosos: Não há recomendações específicas para o uso de NORVIR^® (ritonavir) em idosos.
Uso pediátrico: em pacientes com idade entre 01 mês e 21 anos, infectados por HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observados durante estudos clínicos e a experiência pós-comercialização foram similares aos de pacientes adultos.
Uso na gravidez, fertilidade e reprodução: ritonavir não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos machos que receberam doses orais de até 125 mg/kg/dia (exposição média sérica de 61 mcg.h/mL) ou em ratas que receberam até 75 mg/kg/dia (91 mcg.h/mL). Não foi possível administrar doses superiores devido à toxicidade hepática.
Em ratos e coelhos, não foram observadas malformações associadas ao tratamento com ritonavir. A toxicidade observada no crescimento dos ratos (reabsorções fetais, diminuição do peso fetal, atraso da ossificação e variações no desenvolvimento) ocorreu com uma dose tóxica materna de 75 mg/kg/dia (exposição média sérica de 45 mcg.h/mL). Um aumento discreto na incidência de criptorquidia foi observado em ratos que receberam 35 mg/kg/dia (34 mcg.h/mL). A toxicidade do crescimento observada em coelhos (reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada, diminuição do peso fetal) ocorreu com uma dose tóxica materna de 110 mg/kg/dia.
Não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Com base em relatórios prospectivos dos Registros de Gravidez em uso de Antirretroviral (APR) de aproximadamente 6.100 nascidos vivos, após a exposição a regimes contendo ritonavir (incluindo os mais de 2.800 nascidos vivos expostos no primeiro trimestre e os mais de 3.200 nascidos vivos expostos no segundo e terceiro trimestres), não houve diferença na taxa de malformação congênita total para ritonavir em comparação com a taxa de malformação de 2,7% na população de referência dos EUA do MACDP. A prevalência de malformações congênitas em nascidos vivos foi de 2,3% (IC 95%: 1,7% - 2,9%) após a exposição aos regimes contendo ritonavir no primeiro trimestre e de 2,9% (IC 95%: 2,3% - 3,5%) após a exposição aos regimes contendo ritonavir no segundo e terceiro trimestres.
Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a resposta humana, este medicamento somente deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos.
Categoria de risco: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: Dados limitados e publicados reportam que ritonavir está presente no leite humano.
Não há informação sobre os efeitos de ritonavir em recém-nascidos em fase de amamentação ou sobre os efeitos do ativo sobre a produção de leite. Devido ao potencial para: 1) transmissão do HIV (em recém-nascidos HIV-negativos), 2) desenvolvimento da resistência viral (em recém-nascidos HIV-positivos) e 3) reações adversas graves em recém-nascidos amamentados, a instrução é não realizar a amamentação durante o uso de ritonavir.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas interações medicamentosas.
Estes exemplos são um guia e não são considerados uma lista abrangente de todos os possíveis medicamentos que podem interagir com NORVIR^® (ritonavir). O profissional de saúde deve consultar referências apropriadas para informações abrangentes.
Efeitos sobre o ritonavir: presume-se que medicamentos que aumentam a atividade da CYP3A (por ex.: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampicina e rifabutina) aumentem a depuração de ritonavir, reduzindo, consequentemente, as concentrações séricas deste. O uso de tabaco é associado a uma redução de 18% na AUC do ritonavir.
Efeitos sobre medicamentos coadministrados: ritonavir tem uma alta afinidade por várias isoformas do citocromo P450 (CYP) na seguinte ordem: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 > > CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Há evidências de que ritonavir possa induzir as enzimas glicuronil-transferase, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19; assim, a redução da concentração plasmática da outra substância e a perda do efeito terapêutico durante o tratamento concomitante com ritonavir pode requerer ajuste de doses desses agentes. Além dos medicamentos citados em CONTRAINDICAÇÕES, na Tabela 1 constam alguns medicamentos comumente prescritos que possuem uma magnitude prevista de interação se administrados com o ritonavir.
A coadministração de ritonavir e substâncias metabolizadas principalmente por CYP3A pode resultar no aumento da concentração plasmática da outra substância, o que pode aumentar ou prolongar seus eventos adversos. O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos é recomendado quando estas substâncias forem administradas concomitantemente ao ritonavir. A redução de dose pode ser necessária para os agentes extensivamente metabolizados por CYP3A.
Interações com importantes considerações
bedaquilina: em um estudo de interação medicamentosa com pacientes saudáveis para os quais foram administradas uma dose única de 400 mg de bedaquilina e 400/100 mg de NORVIR^® (ritonavir) duas vezes por dia por 24 dias, a exposição de bedaquilina (AUC) foi aumentada em 22%. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com NORVIR^® (ritonavir), ou seja, somente se o benefício da coadministração for superior ao risco.
corticosteroides: o uso concomitante de ritonavir e fluticasona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides, incluindo Sindrome de Cushing e supressão adrenal. Considerar drogas alternativas ao propionato de fluticasona, budesonida, e triancinolona injetável, particularmente quando o uso for prolongado (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
erva-de-São-João (Hypericum perforatum): pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de ritonavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
saquinavir/ritonavir + rifampicina: saquinavir e ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (apresentado como aumento das transaminases) se os três medicamentos forem administrados concomitantemente.
simeprevir: um estudo de farmacocinética demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de simeprevir uma vez ao dia com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia resultou em um aumento na concentração de simeprevir. Não é recomendada a coadministração de ritonavir e simeprevir.
sildenafila: o uso concomitante de sildenafila com ritonavir é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
voriconazol: um estudo mostrou que a coadministração de 400 mg de ritonavir a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilíbrio de voriconazol em uma média de 82%; assim, a coadministração dessa droga é contraindicada.
lomitapida: a lomitapida é um substrato sensível para o metabolismo do CYP3A4. Os inibidores do CYP3A4 aumentam a exposição do lomitapida, em uso com fortes inibidores aumentando a exposição aproximadamente 27 vezes. O uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 com lomitapida é contraindicado.
Interações com recomendações de alteração de dose e monitoramento
Eventos cardíacos e neurológicos foram reportados quando ritonavir foi coadministrado a disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. A possibilidade de interação medicamentosa não deve ser excluída.
bosentana: a coadministração de bosentana e ritonavir pode aumentar a Cmáx e a AUC da bosentana. Consulte as informações da bula de bosentana.
buspirona: é metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A administração concomitante de buspirona associada a outras drogas que possuam potencial inibidor ao CYP3A, como o ritonavir, produz aumento substancial nos níveis de buspirona. Quando coadministrada com ritonavir, é recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faça uma redução da dosagem.
claritromicina: um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de ritonavir 200 mg a cada 8 horas e claritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em inibição marcante do metabolismo da claritromicina. A Cmáx da claritromicina aumentou em 31%, a Cmín aumentou em 182% e a AUC aumentou em 77% com a administração concomitante de ritonavir. Uma inibição completa da formação de 14-[R]-hidróxi-claritromicina foi observada. Devido a uma janela terapêutica grande para a claritromicina, não é necessária uma redução na dosagem em pacientes com função renal normal. Entretanto, para pacientes com função renal comprometida (N19), os seguintes ajustes de dosagem devem ser considerados: para pacientes com depuração da creatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida

Dizeres legais.

MS: 1.9860.0009
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/07/2019.

NORVIR

ABBVIE

Pó para Suspensão

ritonavir

Antiviral.

Apresentações.

Embalagem com 30 envelopes de pó para suspensão oral contendo 100 mg de ritonavir cada + 1 copo misturador + 2 seringas dosadoras.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 01 MÊS DE IDADE

Composição.

NORVIR^® (ritonavir) pó para suspensão oral 100 mg:
Cada envelope com 666,7mg contém: ritonavir 100 mg. Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, dióxido de silício

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
NORVIR^® (ritonavir) é destinado, em combinação com outros antirretrovirais, ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos infectados pelo HIV, quando uma terapia antirretroviral for indicada com base em evidência clínica ou imunológica de progressão da doença.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
NORVIR^®(ritonavir) pó para suspensão oral demonstrou ser bioequivalente à NORVIR^® (ritonavir) solução oral, atualmente comercializado. Portanto, a segurança e a eficácia de NORVIR^®(ritonavir) pó para suspensão oral propostas são suficientemente estabelecidas pelos dados de segurança e eficácia dos ensaios clínicos pivotais e dos estudos clínicos de suporte da apresentação aprovada NORVIR^® (ritonavir) solução oral.
Danner et al. demonstraram a potência, segurança e eficácia do ritonavir em um estudo que avaliou regimes contendo diferentes doses de ritonavir, comparando-os com placebo. Após 32 semanas, o grupo que recebeu 600 mg a cada 12 horas, em combinação com outros agentes ARV (inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo) apresentaram um ganho de CD4 de 230 células por mm³ e uma queda na carga viral de 0,81 log. Os eventos adversos mais comuns foram náuseas, aumento dos triglicérides e das enzimas hepáticas. Assim, o ritonavir mostrou-se seguro, eficaz e bem tolerado.¹
Contemporaneamente, Markowitz et al. mostraram resultados similares, demonstrando uma resposta imunológica satisfatória, com um ganho de CD4 de 74 e 83 células por mm³ após 4 e 12 semanas, respectivamente. Na semana 12, a queda da carga viral foi de 1,1 log.²
Pediátrico
Em um ensaio clínico aberto, concluído em 1998, em pacientes pediátricos infectados pelo HIV clinicamente estáveis, houve uma diferença significativa (p = 0.03) nos níveis detectáveis de RNA em favor de um regime triplo (ritonavir, zidovudina e lamivudina) após 48 semanas de tratamento.
Em um estudo concluído em 2003, 50 pacientes pediátricos na faixa etária de 4 semanas a 2 anos de idade, infectados pelo HIV-1, não tratados com lamivudina ou inibidores de protease, receberam ritonavir 350 mg / m2 ou 450 mg / m2 a cada 12 horas administrados com zidovudina 160 mg / m2 a cada 8 horas e lamivudina 4 mg / kg a cada 12 horas³. Nas análises por intenção de tratar, 72% e 36% dos pacientes obtiveram redução de ≤ 400 cópias / ml de RNA de HIV-1 plasmático nas semanas 16 e 104, respectivamente. A resposta foi semelhante em ambos os regimes de dosagem e em toda faixa etária dos pacientes.
Em um estudo concluído em 2000, 76 pacientes pediátricos na faixa etária 6 meses a 12 anos de idade, infectados pelo HIV-1, não tratados com inibidores de protease ou lamivudina e/ou estavudina receberam ritonavir 350 mg / m2 ou 450 mg / m2 a cada 12 horas co-administrado com lamivudina e estavudina. Nas análises por intenção de tratar, 50% e 57% dos pacientes nos grupos de dose de 350 e 450 mg / m2, respectivamente, obtiveram redução de ≤ 400 cópias / ml de RNA de HIV-1 plasmático na Semana 48.
Referências Bibliográficas
1. Danner S, Carr A, Leonard J, Leahman L, Gudiol F Gonzalez J. A short term Study of the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease. N Engl J Med 1995;333:1528-33.
2. Markowitz M, Saag M, Powderly W, Hurley A, Hsu A, Valdes J. A Preliminary Study of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease, to Treat HIV Infection. N Engl J Med 1995;333:1534-9.
3. Chadwick EG, Rodman JH, Brito P, et al. Ritonavir-based highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus type 1-infected infants younger than 24 months of age. Pediatr Infec Dis J. 2005;24(9):793-800.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
NORVIR^® (ritonavir) é um inibidor de protease do HIV, apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
O ritonavir é um pó branco ou com leve cor marrom, de sabor metálico amargo. É facilmente solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água.
O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-óico. Sua fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.
Farmacologia clínica
Mecanismo de ação: ritonavir é um inibidor peptidomimético oral ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infecção. O ritonavir tem afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as tomadas.
Atividade antiviral in vitro: dados in vitro indicam que ritonavir é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a citotoxicidade direta de ritonavir em diversas linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante in vitro de pelo menos 1000.
Resistência: isolados de HIV-1 resistentes ao ritonavir foram selecionados in vitro. Os isolados resistentes demonstraram reduzir a susceptibilidade de ritonavir e a análise genotípica desses isolados mostrou que a resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (Ile por Val), 82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por Ile). Alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com ritonavir foram monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao ritonavir caiu de forma ordenada e gradual. As mutações iniciais ocorreram nas posições 82(Val por Ala/Phe), 54 (Ile por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (Ile por Leu), seguidas pelas combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao ritonavir. A mutação na posição 82 parece ser necessária, mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ³ 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas ao ritonavir ainda não foi estabelecida.
Resistência cruzada com outros antirretrovirais: o potencial para resistência cruzada ao HIV entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se conhece o efeito que ritonavir terá na atividade de outros inibidores de protease administrados subseqüentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis pacientes tratados com ritonavir mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução (8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes também foram testados quanto à res

Dizeres legais.

MS: 1.9860.0015
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/07/2019.

NORVIR

ABBVIE

Solução Oral

ritonavir

Antiviral.

Apresentações.

Solução oral de 80 mg/mL: embalagens com 1 frasco de 240 mL.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 01 MÊS DE IDADE

Composição.

NORVIR^® (ritonavir) solução oral 80 mg/mL:
Cada mL contém: ritonavir 80 mg. Excipientes: álcool etílico, água deionizada (14,9% v/v), óleo de rícino (10,5% p/v), propilenoglicol, sacarina sódica (1,0% p/v), ácido cítrico para ajuste do pH (0,277% p/v), óleo de hortelã, sabor de caramelo e corante amarelo FD&C n° 6 (E110). NORVIR^® (ritonavir) solução oral contém 43,2% de álcool etílico (v/v) e 26,57% de propilenoglicol (p/v).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
NORVIR^® (ritonavir) é destinado, em combinação com outros antirretrovirais, ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos infectados pelo HIV-1, quando uma terapia antirretroviral for indicada com base em evidência clínica e/ou imunológica de progressão da doença.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A atividade de NORVIR^® (ritonavir) como monoterapia ou em combinação com inibidores da transcriptase reversa foi avaliada em 1.446 pacientes em dois estudos duplo-cegos randomizados.
Pacientes Avançados com Terapia Antirretroviral Prévia
O Estudo 247, randomizado, duplo-cego (com abertura de seguimento) foi conduzido em pacientes HIV infectados em terapia antirretroviral nos últimos 09 meses que apresentavam contagem celular média basal de CD4 menor ou igual a 100 células/mm3. Em cada paciente em regime de terapia antirretroviral (com até dois agentes antirretrovirais aprovados) foi administrado NORVIR^® (ritonavir) 600 mg duas vezes ao dia ou placebo.
O estudo ampliou-se com 1.090 pacientes, com contagem celular média basal de CD4 de 32 células/mm³. Após a demonstração dos benefícios clínicos da terapia com NORVIR^® (ritonavir), todos os pacientes foram elegíveis a optar por NORVIR^® (ritonavir) durante o período de acompanhamento. A duração média da terapia duplo-cega com NORVIR^® (ritonavir) e placebo foi de 06 meses. A duração média do acompanhamento até a fase final do estudo aberto foi de 13,5 meses para pacientes randomizados com NORVIR^® (ritonavir) e 14 meses para os pacientes randomizados com placebo.
A incidência acumulada de progressão da doença ou morte durante a fase duplo-cega do Estudo 247 foi de 26% para os pacientes inicialmente randomizados com NORVIR^® (ritonavir) contra 42% dos pacientes inicialmente randomizados com o placebo. Essa diferença de porcentagem foi estatisticamente relevante. (veja Figura 01)

O acumulado de mortalidade no final da fase aberta de seguimento do Estudo 247 resultou em 18% para os pacientes inicialmente randomizados com NORVIR^® (ritonavir) e 26% para os pacientes inicialmente randomizados com placebo. Essa diferença na porcentagem foi estatisticamente relevante (veja Figura 02). Como a análise no final da fase aberta de seguimento incluiu pacientes que inicialmente estavam no grupo placebo e passaram a utilizar NORVIR^® (ritonavir), os benefícios na sobrevida com NORVIR^® (ritonavir) não foram estimados com precisão.

As Figuras 3 e 4 resumem as diferenças de contagem celular média basal de CD4 e de níveis de HIV RNA plasmático (cópias/mL) respectivamente, durante as primeiras 24 semanas da fase duplo-cega do Estudo 247.


Pacientes sem Terapia com antirretrovirais prévia
No Estudo 245, 356 pacientes HIV infectados sem terapia antirretroviral prévia - naive (média basal de CD4 = 364 células/mm³) foram randomizados para receber NORVIR^® (ritonavir) 600 mg duas vezes ao dia, zidovudina 200 mg três vezes ao dia ou uma combinação dessas drogas. A Figura 05 e 06 resumem a contagem celular média basal de CD4 e os níveis plasmáticos de HIV RNA (cópias/mL), respectivamente durante as primeiras 24 semanas da fase duplo-cega do Estudo 245.


Referências Bibliográficas
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com a Central de Relacionamento AbbVie Line através do telefone 0800 022 2843.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
NORVIR^® (ritonavir) é um inibidor da protease do HIV, apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
Farmacologia clínica
Mecanismo de ação: ritonavir é um inibidor peptidomimético oral ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infecção. O ritonavir tem afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as tomadas.
Atividade antiviral in vitro: dados in vitro indicam que ritonavir é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a citotoxicidade direta de ritonavir em diversas linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante in vitro de pelo menos 1000.
Resistência: isolados de HIV-1 resistentes ao ritonavir foram selecionados in vitro. A análise genotípica desses isolados mostrou que a resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (Ile por Val), 82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por Ile). Alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com ritonavir foram monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao ritonavir caiu de forma ordenada e gradual. As mutações iniciais ocorreram nas posições 82 (Val por Ala/Phe), 54 (Ile por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (Ile por Leu), seguidas pelas combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao ritonavir. A mutação na posição 82 parece ser necessária, mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ³ 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas ao ritonavir ainda não foi estabelecida.
Resistência cruzada com outros antirretrovirais: o potencial para resistência cruzada ao HIV entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se conhece o efeito que ritonavir terá na atividade de outros inibidores da protease administrados subsequentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis pacientes tratados com ritonavir mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução (8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes também foram testados quanto à resistência cruzada ao amprenavir e nelfinavir; isolados de dois pacientes apresentaram diminuição da sensibilidade ao nelfinavir (12-14 vezes) e nenhuma ao amprenavir. A resistência cruzada entre ritonavir e inibidores da transcriptase reversa é improvável, já que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Um isolado de HIV resistente a zidovudina (ZDV) testado in vitro manteve total sensibilidade ao ritonavir.
Farmacocinética
Em um estudo de farmacocinética de dose única em indivíduos infectados pelo HIV do sexo masculino, em jejum, altos níveis do fármaco foram encontrados e mantidos por várias horas após administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de ritonavir. A área sob a curva (AUC) da concentração versus tempo variou de 3,92 a 123 mcg.h/mL, respectivamente, e a Cmáx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. A farmacocinética do ritonavir foi dose-dependente e aumentos maiores do que o proporcional na AUC e Cmáx com aumento de dose foram relatados.
O Tmáx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com o aumento de dose. A depuração renal foi, em média, inferior a 0,1 L/h e relativamente constante na faixa de dosagem. Como não há formulação parenteral de ritonavir, a biodisponibilidade absoluta não foi determinada.
Após uma dose única de 600 mg sob condições de plenitude gástrica, as formulações em cápsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) e em solução oral (n=18) produziram AUCs de 121,7 ± 53,8 mcg.h/mL e 129,0 ± 39,3 mcg.h/mL (média ± desvio padrão), respectivamente. Em comparação à ingestão em jejum, a extensão de absorção da cápsula gelatinosa mole foi 12% maior quando administrada com uma refeição. Quando a formulação líquida foi dada sob condições de jejum, as concentrações de pico de ritonavir aumentaram 28% em relação às condições de plenitude.
A farmacocinética do ritonavir durante regimes de múltiplas doses foi estudada em voluntários adultos HIV-positivos em condições de plenitude gástrica. Sob condições de múltiplas doses, o acúmulo de ritonavir é ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose única devido a um aumento relacionado ao tempo e à dose na depuração aparente (Cl/F). Foi observado que concentrações mínimas de ritonavir diminuem com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, atingindo níveis estáveis após 2 semanas. No estado de equilíbrio, com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia, foram observados valores de Cmáx e Cmín de 11,2 e 3,7 mcg/mL, respectivamente. O t½ de ritonavir foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração aparente no estado de equilíbrio em pacientes tratados com 600 mg duas ve

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/07/2019.