NEXTELA

LIBBS

drospirenona + estetrol monoidratado

Contraceptivo oral.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de estetrol monoidratado 15 mg + drospirenona 3 mg em embalagem com 24 comprimidos revestidos rosas (ativo) e 4 comprimidos revestidos brancos (placebo).
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido rosa (ativo) contém: estetrol monoidratado 15 mg (equivalente a 14,2 mg de estetrol), drospirenona 3 mg
Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, amido, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, talco, óleo de algodão hidrogenado, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido branco (placebo) contém:
Excipientes: lactose, amido, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, talco, óleo de algodão hidrogenado e dióxido de titânio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Anticoncepção oral.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Foram realizados dois estudos clínicos a nível mundial, um estudo principal na União Europeia (UE)/Rússia e um estudo de suporte nos Estados Unidos da América (EUA) em mulheres de 16 a 50 anos de idade durante 13 ciclos/1 ano.

Os seguintes Índices de Pearl em mulheres dos 18 aos 35 anos de idade foram encontrados no estudo principal da UE/Rússia, com base num total de 14.759 ciclos, nos quais foram excluídos os ciclos com contracepção de apoio e os ciclos sem atividade sexual:
Fallha do método: 0,26 (limite superior do intervalo de confiança de 95%: 0,77);
Falha do método e da usuária: 0,44 (limite superior do intervalo de confiança de 95%: 1,03).

No estudo realizado nos EUA foram encontrados Índices de Pearl mais elevados do que os observados no estudo da UE/Rússia. Sabe-se que os Índices de Pearl dos estudos realizados nos EUA são mais elevados do que os observados em estudos na UE, mas a causa desta discrepância não é conhecida.

Em um estudo randomizado aberto, 97% das mulheres no grupo Nextela^® demonstraram um retorno à ovulação no final do ciclo pós-tratamento.
A histologia endometrial foi investigada em um subgrupo de mulheres (n=108) em um estudo clínico após até 13 ciclos de tratamento. Não foram observados resultados anormais.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, progestagênios e estrogênios, combinações fixas.
Código ATC: G03AA18

Mecanismo de ação
Nextela^® é um contraceptivo oral combinado (COC). O estrogênio de Nextela^® é o estetrol, um estrogênio natural produzido pelo fígado no feto humano. O progestagênio contido em Nextela^® é a drospirenona, que também é usada na mesma dose em outros COCs com etinilestradiol.

Em humanos, o estetrol demonstra atividade antigonadotrópica caracterizada por uma diminuição dose-dependente nos níveis séricos de FSH (Hormônio Folículo Estimulante) e LH (Hormônio Luteinizante).
O progestagênio drospirenona possui propriedades antigonadotrópicas, antiandrogênicas e antimineralocorticoides leves e não possui atividade estrogênica, glicocorticoide ou antiglicocorticoide. Essas propriedades são farmacologicamente semelhantes ao hormônio natural progesterona.
O efeito anticoncepcional de Nextela^® é baseado na interação de vários fatores, sendo que um dos mais importantes é a inibição da ovulação.

Propriedades farmacocinéticas
• estetrol
Absorção
O estetrol é rapidamente absorvido após a ingestão e, a concentração plasmática máxima de 17,9 ng/mL do medicamento Nextela^® é atingida em 0,5-2 horas.
A taxa de absorção com alimentação é ligeiramente menor do que em condições de jejum e são atingidas concentrações de pico aproximadamente 50% mais baixas. No entanto, a exposição total ao estetrol é semelhante, independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição
O estetrol não se liga à globulina ligadora de hormônios sexuais - SHBG. Em um estudo de ligação às proteínas por diálise de equilíbrio, o estetrol apresentou ligação moderada às proteínas plasmáticas humanas (61,63%) e à albumina sérica humana (58,6%), e baixa ligação à alfa-glicoproteína humana (11,2%). Há distribuição limitada de estetrol nos glóbulos vermelhos.

Biotransformação
Após administração oral, o estetrol sofre extenso metabolismo de fase 2 para formar conjugados de glicuronídeo e sulfato. Os dois principais metabólitos estetrol-3-glicuronídeo e estetrol-16-glicoronídeo têm atividade estrogênica desprezível. O UGT2B7 é a isoforma UGT dominante envolvida na biotransformação do estetrol em um glicuronídeo direto. O estetrol sofre sulfatação, principalmente pela SULT1E1.

Eliminação
Foi observado que a meia-vida de eliminação terminal do estetrol foi de cerca de 24 horas em condições no estado de equilíbrio.
Após a administração de uma dose única de solução oral de 15 mg de [14C]-estetrol, aproximadamente 69% da radioatividade total recuperada foi detectada na urina e 21,9% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade
Quando a dose de Nextela^® é administrada de 1 a 5 vezes, os níveis plasmáticos de estetrol não mostram qualquer desvio relevante em relação à proporcionalidade da dose, após administração única e em condições no estado de equilíbrio.

Condições no estado de equilíbrio
O estado de equilíbrio é alcançado após 5 dias. As concentrações séricas máximas de estetrol são de cerca de 17,9 ng/mL e são alcançadas 0,5-2 horas após a administração. As concentrações séricas médias são 2,46 ng/mL. A acumulação é muito limitada com AUC diária no estado de equilíbrio 60% maior do que após uma dose única.

• drospirenona
Absorção
A drospirenona é rápida e quase completamente absorvida. Após a ingestão de Nextela^®, a concentração máxima plasmática de cerca de 48,7 ng/mL é atingida cerca de 1-3 h após a ingestão múltipla. A biodisponibilidade encontra-se entre 76 e 85%. A taxa de absorção com alimentação é um pouco menor do que em condições de jejum e são atingidas concentrações de pico ligeiramente mais baixas. No entanto, a exposição geral à drospirenona é semelhante, independentemente da ingestão de alimentos com a ingestão de comprimido de Nextela^®.

Distribuição
A drospirenona é ligada à albumina sérica e não se liga à globulina ligadora de hormônios sexuais - SHBG ou à globulina ligadora de corticoide. Apenas 3-5% das concentrações séricas totais da substância ativa estão presentes como esteroides livres. O volume médio aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 L/kg.

Biotransformação
A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são a forma ácida da drospirenona, gerada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona também está sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pela CYP3A4.

Eliminação
Após a administração oral de Nextela^®, os níveis séricos da drospirenona diminuem com uma meia-vida de eliminação terminal observada em torno de 34 horas. A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2 mL/min/kg. A drospirenona é excretada apenas em pequenas quantidades na forma inalterada. Os metabólitos da drospirenona são excretados nas fezes e na urina a uma taxa de excreção de cerca de 1,2 a 1,4. A meia-vida da excreção de metabólitos na urina e fezes é de aproximadamente 40 h.

Linearidade/não-linearidade
Após administração única, os níveis plasmáticos da drospirenona não mostram qualquer desvio relevante em relação à proporcionalidade da dose no intervalo de doses de 3-15 mg, bem como em condições no estado de equilíbrio.

Condições no estado de equilíbrio
O estado de equilíbrio é alcançado após 10 dias. As concentrações máximas de drospirenona no plasma de cerca de 48,7 ng/mL são atingidas após cerca de 1-3 horas após a administração. A concentração média durante o estado de equilíbrio durante um período de administração de 24 horas é de aproximadamente 22 ng/mL. A acumulação é muito limitada com a AUC diária no estado de equilíbrio 80% maior do que após uma dose única.

Populações especiais
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos para avaliar o efeito da doença renal na farmacocinética de estetrol. Em um estudo realizado apenas com drospirenona 3 mg, administrada por via oral, durante 14 dias, os níveis séricos de drospirenona no estado de equilíbrio em mulheres com insuficiência renal leve (depuração da creatinina CLcr, 50-80 mL/min) foram comparáveis aos de mulheres com função renal normal. Os níveis plasmáticos da drospirenona foram, em média, 37% mais altos em mulheres com insuficiência renal moderada (CLcr, 30-50 mL/min) em comparação com mulheres com função renal normal.

Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos para avaliar o efeito da doença hepática na farmacocinética de estetrol. Em um estudo de dose única, a depuração oral diminuiu aproximadamente 50% em voluntários com insuficiência hepática moderada em comparação com aqueles com função hepática normal.

População pediátrica
A farmacocinética de estetrol e drospirenona após a ingestão de Nextela^® em adolescentes pós-menarca não foi investigada.

Grupos étnicos
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de estetrol ou drospirenona entre mulheres japonesas e caucasianas após a administração de dose única de Nextela^®.

Dados de segurança pré-clínicos
Um extenso programa de estudos não clínicos foi realizado para investigar a segurança do estetrol, para drospirenona foram considerados os dados disponíveis na literatura e com a associação (estetrol + drospirenona) foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida.
Os resultados dos estudos de toxicidade de dose repetida (com a combinação), genotoxicidade e toxicidade na reprodução com estetrol e drospirenona são consistentes com o perfil farmacológico e não revelaram riscos especiais para humanos.
Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos realizados com estetrol mostraram efeitos embriotóxicos e fetotóxicos em animais em exposições clinicamente relevantes que são possivelmente dependentes dos efeitos uterotônicos no final da gestação.
Não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com a associação.
O estetrol e a drospirenona não são considerados genotóxicos. A drospirenona não é considerada carcinogênica. Em relação ao estetrol, é sabido que, devido à sua ação hormonal, os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios. No geral, os achados proliferativos neoplásicos e não neoplásicos observados com estetrol em camundongos e ratos foram consistentes com suas propriedades estrogênicas.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Como ainda não existem dados epidemiológicos disponíveis para os COCs (contraceptivos orais combinados) contendo estetrol, as contraindicações para os COCs contendo etinilestradiol são consideradas aplicáveis ao uso de Nextela^®. Os COCs não devem ser utilizados nas condições descritas a seguir. Se alguma das condições aparecer pela primeira vez durante o uso de Nextela^®, o produto deve ser interrompido imediatamente.

• Presença ou risco de tromboembolismo venoso
- Tromboembolismo venoso atual (com anticoagulantes) ou histórico (por ex., trombose venosa profunda ou embolia pulmonar).
- Conhecida predisposição hereditária ou adquirida para tromboembolismo venoso, como resistência à ação da proteína C ativada (rPCA), causada por mutação no fator V (Fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C ou deficiência de proteína S.
- Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
- Alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").

• Presença ou risco de tromboembolismo arterial
- Tromboembolismo arterial atual, histórico (por ex., infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (por ex., angina pectoris).
- Doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral atual, histórico ou condição prodrômica (por ex., ataque isquêmico transitório).
- Conhecida predisposição hereditária ou adquirida para tromboembolismo arterial, como hiper-homocisteinemia e anticorpos antifosfolípides (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
- Histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
- Alto risco de tromboembolismo arterial devido a múltiplos fatores de risco (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES") ou presença de um fator de risco grave, tais como: diabetes mellitus com sintomas vasculares, hipertensão grave, dislipoproteinemia grave.

• Presença ou histórico de doença hepática grave na qual os valores da função hepática não retornaram ao normal.
• Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda.
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos).
• Conhecidas malignidades influenciadas por esteroides sexuais conhecidas ou suspeitas (por ex., dos órgãos genitais ou seios).
• Sangramento vaginal não diagnosticado.
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes (veja "COMPOSIÇÃO").

Não prescreva este medicamento para mulheres com histórico de tromboembolismo venoso associado à gravidez ou ao uso de estrogênios exógenos, ou mesmo de causa desconhecida, a menos que estejam usando anticoagulantes.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano: Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Se alguma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir estiver presente, a utilização de Nextela^® deve ser discutida com a paciente antes que ela decida começar a utilizar Nextela^®.
Em caso de agravamento ou primeira ocorrência de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve ser aconselhada a entrar em contato com seu médico para determinar se o uso de Nextela^® deve ser descontinuado.
Em caso de suspeita ou confirmação de tromboembolismo venoso (TEV) ou tromboembolismo arterial (TEA), o uso de contraceptivos orais combinados (COCs) deve ser descontinuado.


Distúrbios circulatórios
Risco de tromboembolismo venoso (TEV)
O uso de qualquer contraceptivo oral combinado (COC) aumenta o risco de TEV em comparação com o não uso.
Os produtos que contêm etinilestradiol em baixas doses ( < 50 microgramas de etinilestradiol) combinados com levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona estão associados a um menor risco de TEV. Com base na incidência em estudos clínicos e no perfil hemostático, o risco de TEV com COCs que contêm estetrol em combinação com drospirenona é considerado não superior aos COCs que contêm levonorgestrel. O risco de TEV é mais alto no primeiro ano de uso do COC. Há também algumas evidências de que o risco aumenta quando um COC é reiniciado após um intervalo de uso de 4 semanas ou mais.
Nas mulheres que não usam COC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 desenvolverão TEV durante o período de um ano. No entanto, em qualquer mulher, o risco pode ser muito maior, dependendo dos fatores de risco subjacentes (vide a seguir).
Estudos epidemiológicos em mulheres que usam contraceptivos hormonais combinados em doses baixas ( < 50 microgramas de etinilestradiol) constataram que para cada 10.000 mulheres, 6 a 12 desenvolverão TEV em um ano1.
1 Ponto médio da faixa de 5-7 para cada 10.000 mulheres/ano, com base em um risco relativo para COCs contendo levonorgestrel. O não uso é de aproximadamente 2,3 a 3,6.
Um estudo randomizado para avaliar o impacto do Nextela^® nos biomarcadores da hemostasia mostrou que a trombogenicidade de Nextela^® não foi superior à do etinilestradiol (30 microgramas)/levonorgestrel (150 microgramas). A incidência de TEV no estudo clínico com Nextela^® foi de 1 em 2.735 mulheres/ano.
Em todos os casos, o número de TEVs por ano com COCs em doses baixas é menor que o número esperado durante a gravidez ou no período pós-parto.
O TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.
Foi relatado que raramente ocorre trombose em usuárias de COC em outros vasos sanguíneos, por exemplo, veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou da retina.

Fatores de risco para TEV
O risco de complicações tromboembólicas venosas em usuárias de COC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, principalmente se houver múltiplos fatores de risco (vide tabela a seguir).
Nextela^® é contraindicado se uma mulher apresentar múltiplos fatores de risco que a coloquem em alto risco de trombose venosa (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES"). Se uma mulher apresentar mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais, neste caso, o risco total de TEV deve ser considerado. Se o balanço de riscos e benefícios for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES").

Não há consenso sobre o possível papel das varizes e tromboflebite superficial no aparecimento ou progressão da trombose venosa.
O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente no período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado (veja "Gravidez, Lactação e Fertilidade").

Sintomas da TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)
No caso destes sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atendimento médico urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:
- inchaço unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;
- dor ou sensibilidade na perna, que só podem ser sentidas em pé ou andando;
- aumento do calor na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.

Os sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir:
- início inexplicável e repentino de falta de ar ou respiração rápida;
- tosse súbita que pode estar associada à hemoptise;
- dor aguda no peito;
- delírios ou tonturas graves;
- batimento cardíaco rápido ou irregular.

Alguns desses sintomas (por ex., falta de ar, tosse) são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por ex., infecções do trato respiratório).
Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve coloração azul em uma extremidade.
Se a oclusão ocorrer nos olhos, os sintomas podem variar do embaçamento indolor da visão, que pode progredir até a perda da visão. Algumas vezes, a perda da visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA)
Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs a um risco aumentado de tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou de acidente vascular cerebral (por ex., ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA
O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (veja tabela a seguir).
Nextela^® é contraindicado se uma mulher apresentar um fator de risco grave ou múltiplos fatores de riscos para TEA, que a coloquem em alto risco de trombose arterial (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES"). Se uma mulher apresentar mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais, nesse caso, o risco total deve ser considerado. Se o balanço de riscos e benefícios for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES").


Sintomas da TEA
No caso de sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atendimento médico urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:
- dormência repentina ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;
- dificuldade súbita para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou coordenação;
- confusão repentina, dificuldade para falar ou entender;
- súbita dificuldade para enxergar em um ou nos dois olhos;
- dor de cabeça súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;
- perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento é um ataque isquêmico transitório.

Os sintomas de infarto do miocárdio podem incluir:
- dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou abaixo do esterno;
- desconforto irradiando para as costas, mandíbula, garganta, braço, estômago;
- sensação de estar cheio, com indigestão ou asfixia;
- sudorese, náusea, vômito ou tontura;
- fraqueza extrema, ansiedade ou falta de ar;
- batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Fumar aumenta o risco deste medicamento causar problemas no coração e vasos sanguíneos.

Tumores
Foi relatado em alguns estudos epidemiológicos um aumento do risco de câncer do colo do útero em usuárias de longo prazo ( > 5 anos) de COCs contendo etinilestradiol, mas continua a haver controvérsia sobre a extensão em que esse achado é atribuível ao comportamento sexual e a outros fatores como a infecção pelo papiloma vírus humano (HPV). Não existem dados epidemiológicos sobre o risco de câncer do colo do útero em usuárias de Nextela^®.
Com o uso de COCs em doses mais altas (50 microgramas de etinilestradiol), o risco de câncer de endométrio e ovário é reduzido. Ainda não foi confirmado se isso também se aplica aos COCs contendo estetrol.
Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou que há um risco relativo ligeiramente aumentado (RR=1,24) de diagnóstico de câncer de mama em mulheres usando COCs contendo etinilestradiol. O excesso de risco desaparece gradualmente durante os 10 anos após a interrupção do uso de COC. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos de idade, o número excessivo de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COC é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. Os cânceres de mama diagnosticados em usuárias sempre tendem a ser menos avançados clinicamente do que os cânceres diagnosticados em não usuárias. O padrão observado de risco aumentado pode ser devido a um diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COC, aos efeitos biológicos dos COCs ou a uma combinação de ambos1

Referência bibliográfica:
1. (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet. 1996 Jun 22;347(9017):1713-27. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90806-5. PMID: 8656904).

Em casos raros, foram relatados tumores benignos do fígado e, mais raramente, tumores malignos do fígado em usuárias de COCs que continham etinilestradiol. Em casos isolados, esses tumores levaram a hemorragias intra-abdominais com risco à vida. Portanto, um tumor hepático deve ser considerado no diagnóstico diferencial quando ocorrerem dor abdominal superior intensa, aumento do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres que tomam COC.

Outras condições
O componente progestacional de Nextela^®, a drospirenona, é um antagonista da aldosterona com propriedades poupadoras de potássio. Na maioria dos casos, não é esperado aumento dos níveis de potássio. Contudo, em um estudo clínico com drospirenona, em alguns pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e com uso concomitante de medicamentos poupadores de potássio, os níveis séricos de potássio aumentaram ligeiramente, mas não significativamente, durante a ingestão de 3 mg de drospirenona por 14 dias. Portanto, recomenda-se verificar o potássio sérico durante o primeiro ciclo de tratamento com Nextela^® em pacientes com insuficiência renal e um pré-tratamento de potássio sérico na faixa de referência superior e, particularmente, durante o uso concomitante de medicamentos poupadores de potássio (veja "6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").
Mulheres com hipertrigliceridemia ou histórico familiar, podem apresentar um risco aumentado de pancreatite ao usar COCs contendo etinilestradiol. O risco é desconhecido para as mulheres que utilizam Nextela^®.
Embora tenham sido relatados pequenos aumentos da pressão arterial em muitas mulheres que tomam COCs, aumentos clinicamente relevantes são raros. Uma relação entre o uso de COC e a hipertensão arterial não foi estabelecida. No entanto, se desenvolver hipertensão clinicamente significativa durante o uso de um COC, é prudente que o médico suspenda a ingestão dos comprimidos e trate a hipertensão.
As seguintes condições foram relatadas de ocorrerem ou piorarem com a gravidez e o uso de COC, mas as evidências de uma associação com o uso de COC são inconclusivas: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda auditiva relacionada à otosclerose.
Nas mulheres com angioedema hereditário, os estrógenos exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas do angioedema.
Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a interrupção do uso de COC até que os marcadores da função hepática retornem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que ocorreu durante a primeira gravidez ou o uso anterior de esteroides sexuais requer a descontinuação dos COCs.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática durante todo o tratamento.

Embora os COCs possam afetar a resistência periférica à insulina e a tolerância à glicose, não há evidências de necessidade de alterar o regime terapêutico em diabéticos usando COCs em baixa dose (contendo < 50 microgramas de etinilestradiol). No entanto, mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente observadas, principalmente no estágio inicial do uso de COC.
Piora da depressão endógena, da epilepsia, da doença de Crohn e da colite ulcerativa foram relatadas durante o uso de COC.
Humor deprimido e depressão são efeitos indesejáveis bem conhecidos do uso de anticoncepcionais hormonais (veja "9. REAÇÕES ADVERSAS"). A depressão pode ser grave e é um fator de risco bem conhecido para comportamento suicida e suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações de humor e sintomas depressivos, inclusive logo após o início do tratamento.
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com tendência ao cloasma devem evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta enquanto estiverem tomando COCs.

Elevações da ALT
Durante os estudos clínicos com pacientes tratados para infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir, elevações da alanina transaminase (ALT) 5 vezes maiores que o limite superior da normalidade ocorreram com frequência significativamente maior em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, como COCs. As mulheres que usam medicamentos contendo estrógenos que não sejam etinilestradiol apresentaram uma taxa de elevação da ALT semelhante àquelas que não receberam nenhum estrogênio; no entanto, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrógenos, é necessário cuidado com a administração concomitante com o regime combinado de medicamentos ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e com ou sem dasabuvir.

Cada comprimido rosa deste medicamento contém 39,9 mg de lactose monoidratada, cada comprimido branco contém 67,66 mg. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Exame/consulta médica
Antes do início ou reinstituição de Nextela^®, um histórico médico completo (incluindo histórico familiar) deve ser realizado e a gravidez deve ser descartada. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, direcionado pelas contraindicações (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES") e pelas advertências (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). É importante chamar a atenção da mulher para as informações sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Nextela^® em comparação com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em caso de suspeita de trombose. A mulher também deve ser instruída a ler atentamente a bula do paciente e a seguir os conselhos descritos. A frequência e a natureza dos exames devem basear-se em diretrizes práticas estabelecidas e serem adaptadas a cada mulher individualmente. As mulheres devem ser avisadas de que os anticoncepcionais hormonais não protegem contra infecções por HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Eficácia reduzida
A eficácia dos COCs pode ser reduzida no caso de esquecimento de tomada (veja "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR"), distúrbios gastrintestinais durante a ingestão dos comprimidos ativos (veja "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) ou medicação concomitante (veja 6. "INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS").

Controle do ciclo
Como com todos os COCs, podem ocorrer sangramentos imprevistos (escape ou sangramento), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será necessária após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos. O sangramento imprevisto ou escape ocorreu em 14% a 20% das mulheres que utilizaram Nextela^®. A maioria destes episódios envolveu apenas sangramento de escape.
Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriores regulares, devem ser consideradas causas não hormonais e medidas diagnósticas adequadas são indicadas para excluir malignidade ou gravidez. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.
Numa pequena percentagem de mulheres (6-8%), pode não ocorrer sangramento de privação durante a fase de comprimidos placebo. Se ocorrer ausência de sangramento de privação e Nextela^® tiver sido tomado de acordo com as instruções descritas no item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR", é pouco provável que a mulher esteja grávida. Porém, deve-se excluir a possibilidade de gravidez antes de continuar a utilização de Nextela^®, se Nextela^® não tiver sido ingerido corretamente, ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos.

Gravidez
Nextela^® não é indicado durante a gravidez.
Se ocorrer gravidez enquanto a mulher estiver tomando Nextela^®, é necessário interromper a ingestão de comprimidos. Estudos epidemiológicos extensivos não revelaram um aumento do risco de defeitos congênitos em bebês nascidos de mulheres que usavam COCs antes da gravidez, nem mesmo um efeito teratogênico quando os COCs foram tomados inadvertidamente durante o início da gravidez.
Estudos em animais mostraram efeitos indesejáveis durante a gravidez e lactação (veja "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas - Dados de segurança pré-clínicos"). Com base nesses dados em animais, efeitos indesejáveis devido à ação hormonal dos compostos ativos não podem ser excluídos.
Os dados clínicos de um número limitado de gestações expostas ao Nextela^® não indicam efeitos adversos no feto ou no recém-nascido.
O aumento do risco de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Nextela^® (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES" e "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").

Lactação
Pequenas quantidades de esteroides anticoncepcionais e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno, mas não há evidências de que isso afete adversamente a saúde da criança.
A lactação pode ser influenciada pelos COCs, pois podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, o uso de COCs não deve ser recomendado até que a mãe que amamenta tenha desmamado completamente a criança e um método anticoncepcional alternativo deve ser proposto às mulheres que desejam amamentar.

Fertilidade
Nextela^® é indicado para contracepção oral. Para informações sobre o retorno da fertilidade, veja "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas".

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Nextela^® não tem influência na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Informe ao paciente que este medicamento não protege contra infecções sexualmente transmissíveis, recomendando o uso de preservativo sempre que for necessário.

Atenção: Cada comprimido rosa deste medicamento contém 39,9 mg de lactose e cada comprimido branco contém 67,66 mg. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Atenção: Contém lactose.
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Nota: As bulas dos medicamentos concomitantes devem ser consultadas para identificação de possíveis interações.

Interações farmacocinéticas
• Efeitos de outros medicamentos no Nextela^®
Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem enzimas microssomais que podem resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e que podem levar a ocorrência de sangramento irregular e/ou falha do anticoncepcional.

Monitoramento
A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. A indução máxima da enzima é geralmente observada dentro de algumas semanas. Após a interrupção da terapia medicamentosa, a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Tratamento de curto prazo
Mulheres em tratamento com medicamentos indutores de enzimas devem utilizar temporariamente um método de barreira ou outro método anticoncepcional, além do COC. O método de barreira deve ser utilizado durante todo o período da terapia medicamentosa concomitante e por 28 dias após sua descontinuação. Se a terapia medicamentosa ultrapassar o final dos comprimidos da cartela do COC, os comprimidos de placebo devem ser descartados e a próxima cartela de COC deve ser iniciada imediatamente.

Tratamento de longo prazo
Nas mulheres em tratamento de longo prazo com substâncias ativas indutoras de enzimas hepáticas, é recomendado outro método anticoncepcional confiável e não hormonal.
As seguintes interações relacionadas aos efeitos no sistema citocromo P450 foram relatadas na literatura em mulheres usando COC contendo etinilestradiol. O estrogênio de Nextela^® não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450, portanto as interações mencionadas abaixo não são relevantes para o estetrol. A drospirenona, progestagênio de Nextela^®, é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450.
Substâncias que aumentam a depuração de COCs (eficácia reduzida de COCs por indução enzimática), por exemplo, barbitúricos, bosentana, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina e medicamentos para HIV como ritonavir, nevirapina e efavirenz e possivelmente também felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e produtos ou preparações à base de plantas contendo erva-de-são-joão (Hypericum perforatum).

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de COCs
Quando coadministradas com COCs, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos, incluindo combinações com inibidores do vírus da hepatite C, podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestagênios. O efeito líquido dessas alterações pode ser clinicamente relevante em alguns casos.
Portanto, as informações de prescrição de medicamentos concomitantes para HIV/HCV devem ser consultadas para identificar possíveis interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de dúvida, um método anticoncepcional de barreira adicional deve ser usado por mulheres em terapia com inibidores da protease ou inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos.

Substâncias que diminuem a depuração de COCs (inibidores de enzimas)
- Potenciais interações com drospirenona
A administração concomitante de inibidores fortes (por ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina) ou moderados (por ex., fluconazol, diltiazem, eritromicina) da CYP3A4 pode aumentar as concentrações séricas da drospirenona.
Em um estudo de doses múltiplas com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia)/etinilestradiol (0,02 mg/dia), a administração concomitante de cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4 durante 10 dias aumentou a AUC (0-24 h) da drospirenona (e etinilestradiol) 2,7 vezes (e 1,4 vezes, respectivamente).

- Potenciais interações com estetrol
O estetrol é glucuronizado, sendo o UGT2B7 a isoforma dominante de UGT envolvida nessa biotransformação.
Em um estudo com Nextela^®, a administração concomitante do ácido valproico, forte inibidor do UGT2B7, por 12 dias aumentou a AUC (0-∞) e a Cmáx do estetrol 1,13 e 1,36 vezes, respectivamente, e não afetou a drospirenona. Essas alterações são consideradas sem relevância clínica.

• Efeitos de Nextela^® em outros medicamentos
Os anticoncepcionais orais podem afetar o metabolismo de outras substâncias ativas. Por conseguinte, as concentrações plasmáticas e teciduais podem aumentar (por ex., ciclosporina) ou diminuir (por ex., lamotrigina).
Com base em estudos de inibição in vitro e estudos de interação in vivo em mulheres voluntárias que utilizam omeprazol, sinvastatina e midazolam como substrato marcador, é improvável uma interação da drospirenona em doses de 3 mg com o metabolismo de outras substâncias ativas.
Com base em estudos de inibição in vitro, é improvável uma interação do estetrol contido em Nextela^® com o metabolismo de outr

Dizeres legais.

Registro: 1.0033.0220
Venda sob prescrição.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/04/2023.