NEPARVIS

NOVARTIS

sacubitril valsartana sódica hidratada

Tratamento da insuficiência cardíaca crônica.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Apresentações.

Neparvis^® 50 mg - embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.
Neparvis^® 100 mg - embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos. Neparvis^® 200 mg - embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de Neparvis^® 50 mg contém 56,551 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 50 mg de ácido anidro livre).
Cada comprimido revestido de Neparvis^® 100 mg contém 113,103 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 100 mg de ácido anidro livre). Cada comprimido revestido de Neparvis^® 200 mg contém 226,206 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 200 mg de ácido anidro livre).

Neparvis^® contém sacubitril valsartana sódica hidratada que é um complexo de sal das formas aniônicas de sacubitril e valsartana, cátions de sódio e moléculas de água na razão molar de 1:1:3:2:5, respectivamente. Após a administração oral, Neparvis^® se dissocia em sacubitril (que é metabolizado adicionalmente ao LBQ657 [sacubitrilato]) e valsartana.

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício. Excipientes do revestimento: hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto (para 50 mg e 200 mg) e óxido de ferro amarelo (para 100 mg).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Neparvis^® é indicado para reduzir o risco de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica. Os benefícios são mais claramente evidentes em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do normal.

O julgamento clínico deve ser usado para decidir quem tratar, uma vez que a FEVE é uma medida variável.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, com 8.442 pacientes1. Comparando Neparvis^® com enalapril, ambos administrados a pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica, classe II - IV da NYHA e fração de ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [FEVE] ≤ 40%, posteriormente alterada para ≤ 35%), além de outra terapia para insuficiência cardíaca2. O desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HF)3.
Antes da participação no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores de ECA/BRAs ( > 99%), betabloqueadores (94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (83%)4. A duração mediana do acompanhamento foi de 27 meses e os pacientes foram tratados por até 4,3 anos5.
Os pacientes precisavam descontinuar sua terapia atual com inibidor da ECA ou BRA e entrar em um período de introdução (run-in) simples-cego sequencial durante o qual receberam tratamento com enalapril 10 mg duas vezes ao dia, seguido pelo tratamento com Neparvis^® 100 mg duas vezes ao dia, aumentando para 200 mg duas vezes ao dia2. Os pacientes foram então randomizados para o período duplo-cego do estudo para receber Neparvis^® 200 mg ou enalapril 10 mg duas vezes ao dia [Neparvis^® (n=4.209); enalapril (n=4.233) ]1.
A idade média da população estudada foi de 64 anos e 19% tinham 75 anos ou mais. Na randomização, 70% dos pacientes eram classe II e 25% eram Classe III/IV da NYHA6. A FEVE média foi de 29% e houve 963 (11,4%) pacientes com FEVE basal de > 35% e ≤ 40%. No grupo Neparvis^®, 76% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 375 mg). No grupo enalapril, 75% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 10 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 18,9 mg)7.
Neparvis^® demonstrou superioridade clinicamente relevante e estatisticamente significativa em relação ao enalapril, reduzindo o risco de morte cardiovascular ou hospitalizações por insuficiência cardíaca em 20% (razão de risco (RR): 0,80, IC 95% [0,73; 0,87], p unicaudal =0,0000002) versus enalapril8. Este efeito foi observado inicialmente e foi sustentado ao longo da duração do estudo9. A redução absoluta do risco foi de 4,69%10. Uma redução estatisticamente significativa para morte CV e primeira hospitalização HF foi observada (morte CV, RRR 20%, RR 0,80; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004; e hospitalização por insuficiência cardíaca RRR 21%; RR 0,79; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004)8; vide Tabela 1 e figura 1. Morte súbita foi responsável por 45% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 20% nos pacientes tratados com Neparvis^® em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,80, p= 0,0082)11. Falência cardíaca foi responsável por 26% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 21% nos pacientes tratados com Neparvis^® em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,79, p= 0,0338)12.
Esta redução de risco foi observada consistentemente entre subgrupos incluindo: idade, gênero, raça, geografia, classe NYHA, fração de ejeção, função renal, história de diabetes ou hipertensão, terapia anterior para insuficiência cardíaca e fibrilação atrial13.
Neparvis^® também reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas em 16% em comparação com enalapril (RRR 16%, RR 0,84; IC 95% [0,76 a 0,93], p unicaudal=0,0005) (Tabela 1). A redução absoluta de risco foi de 2,84%14.


O Kaplan-Meier apresentado na figura abaixo (esquerda) mostra o tempo até a primeira ocorrência do desfecho composto primário de morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O efeito do tratamento com Neparvis^® foi evidente inicialmente e sustentado pela duração do estudo. A figura Kaplan-Meier apresentada abaixo (direita) mostra o tempo até o desfecho morte CV.


Em geral, houve menos hospitalizações por todas as causas em pacientes tratados com Neparvis^® em comparação com enalapril, incluindo uma redução no risco relativo de 12% para a primeira hospitalização (RR 0,88 [IC 95%: 0,82, 0,94], P < 0,001), e uma redução da taxa relativa de 16% para o número total de hospitalizações (RR 0,84 [IC 95%: 0,78, 0,91], P < 0,001)16, 17.
Neparvis^® demonstrou uma pontuação de dados clínicos significativamente melhor para os domínios relacionados a sintomas de HF e limitações físicas avaliadas pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City], um questionário autoadministrado18. Mais pacientes melhoraram a classe funcional do NYHA do baseline até o Mês 8 com Neparvis^® (16%) em comparação com enalapril (14%) e menos pacientes apresentaram piora na classe funcional do NYHA (10% vs 13%, respectivamente)19.

PARAGON-HF

PARAGON-HF, foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego comparando Neparvis^® e valsartana em 4.796 pacientes adultos com insuficiência cardíaca sintomática com fração de ejeção preservada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45%) e doença cardíaca estrutural [aumento do átrio esquerdo ou hipertrofia ventricular esquerda (HVE)].
Pacientes com pressão arterial sistólica < 110 mmHg e pacientes com qualquer FEVE ecocardiográfica anterior < 40% na triagem foram excluídos.
O objetivo primário do PARAGON-HF foi o desfecho composto de hospitalizações totais (primeira e recorrentes) por insuficiência cardíaca (IC) e morte cardiovascular (CV).
Após descontinuar o tratamento com iECA ou BRA, os pacientes entraram em períodos sequenciais de run-in abertos durante os quais receberam valsartana 80 mg duas vezes ao dia, seguidos de Neparvis^® 100 mg duas vezes ao dia. Os pacientes em baixas doses anteriores de um iECA ou BRA começaram o período de run-in recebendo valsartana 40 mg duas vezes ao dia por 1-2 semanas. Os pacientes que completaram com êxito os períodos de run-in sequenciais foram randomizados para receber Neparvis^® 200 mg (N = 2.419) duas vezes ao dia ou valsartana 160 mg (N = 2.403) duas vezes ao dia. A duração média do acompanhamento foi de 35 meses e os pacientes foram tratados por até 4,7 anos.
A média de idade da população estudada foi de 73 anos e 52% eram do sexo feminino. Na randomização, 77% dos pacientes eram Classe II da NYHA, 19% eram Classe III da NYHA e 0,4% eram Classe IV da NYHA. A mediana da fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 57%. A causa subjacente da insuficiência cardíaca foi de etiologia isquêmica em 36% dos pacientes. Além disso, 96% tinham história de hipertensão, 23% tinham história de infarto do miocárdio, 46% tinham eTFG < 60 mL / min / 1,73 m2 e 43% tinham diabetes mellitus. A maioria dos pacientes estava em uso de betabloqueadores (80%) e diuréticos (95%).
Em PARAGON-HF, Neparvis^® reduziu a taxa do desfecho composto de hospitalizações por IC total (primeira e recorrentes) e morte CV, com base em uma análise usando um modelo de taxas proporcionais, em 13% em comparação com valsartana (razão de taxas [RR]; 0,87; IC 95% [0,75, 1,01], p = 0,059). O efeito do tratamento foi impulsionado principalmente pela redução de 15% no total de hospitalizações por IC em pacientes randomizados para Neparvis^® (RR 0,85; IC 95% [0,72, 1,00]).
Neparvis^® reduziu em 14% a taxa do desfecho composto de agravamento da insuficiência cardíaca total (hospitalizações por IC e visitas urgentes por IC) e morte CV (RR 0,86; IC de 95% [0,75, 0,99])20,21.
Uma ampla faixa de características demográficas, características de linha de base da doença e medicações concomitantes de linha de base foram examinadas quanto à sua influência nos resultados (Figura 2).


Em uma análise da relação entre a FEVE e o resultado em PARADIGM-HF e PARAGON-HF, os pacientes com FEVE abaixo do normal (até aproximadamente 60%) tratados com Neparvis^® apresentaram maior redução de risco (Tabela 2 e Figura 3, e Figura 4). A FEVE é uma medida variável que pode mudar com o tempo, e a faixa normal difere de acordo com as características do paciente e o método de avaliação; os prescritores devem usar o julgamento clínico para decidir quem tratar. Em ambos os estudos, o efeito do tratamento com Neparvis^® foi demonstrado precocemente e sustentado ao longo da duração dos ensaios (Figura 1 e 4).




TITRATION
TITRATION foi um estudo de 12 semanas de segurança e tolerabilidade em 538 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classe II - IV) e disfunção sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%) virgens de terapia com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo doses variáveis de inibidores da ECA ou BRAs antes da entrada no estudo22,23. Os pacientes começaram com Neparvis^® 50 mg duas vezes ao dia, fizeram titulação crescente para 100 mg duas vezes ao dia e então para a dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia com um regime de 3 semanas ou 6 semanas23.
Em geral, 76% dos pacientes atingiram e mantiveram a dose alvo de Neparvis^® 200 mg duas vezes ao dia sem nenhuma interrupção da dose ou titulação decrescente ao longo de 12 semanas24. Mais pacientes que eram virgens de terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo terapia de baixa dose (equivalente a < 10 mg de enalapril/dia) conseguiram atingir e manter Neparvis^® 200 mg quando a titulação ascendente foi feita em 6 semanas versus 3 semanas25.

PARAMOUNT
PARAMOUNT, um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45%, comparando 200 mg de Neparvis^® (n=149) com 160 mg de valsartana (n=152) duas vezes ao dia, demonstrou redução estatisticamente maior (p= 0,0050) em NT pro-BNP desde o período basal até a Semana 1226,27,28. A redução desde o período basal em NT-proBNP foi semelhante nas Semanas 12 e 36 em pacientes tratados com Neparvis^®, enquanto o NT-proBNP diminuiu desde a Semana 12 a 36 em pacientes tratados com valsartana27. Reduções significativas no tamanho atrial esquerdo, tanto do volume atrial esquerdo indexado (p=0,0069) como na dimensão atrial esquerda (p=0,0337) foram observadas na Semana 3630. Uma melhora estatisticamente significativa na classe NYHA foi observada na Semana 36 (p=0,0488)31.

Dados de segurança pré-clínicos
Estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com Neparvis^® incluíram a avaliação de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; Neparvis^® não apresentou efeitos adversos nos sistemas orgânicos vitais. A maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade repetida foi reversível e atribuível à farmacologia do bloqueio do receptor AT1.

Carcinogenicidade, mutagênese e toxicidade genética
Estudos de carcinogenicidade conduzidos em camundongos e ratos com sacubitril e valsartana não identificaram nenhum potencial carcinogênico para Neparvis^®. As doses de sacubitril estudadas (alta dose de 1.200 e 400 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 29 e 19 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (DHMR) em uma base mg/m2. As doses de valsartana estudadas (alta dose de 160 e 200 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 4 e 10 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada em uma base mg/m2.
Estudos de mutagenicidade e clastogenicidade conduzidos com Neparvis^®, sacubitril e valsartana não revelaram nenhum efeito em nível genético ou cromossômico.

Toxicidade reprodutiva
Neparvis^® não apresentou nenhum efeito na fertilidade ou desenvolvimento embrionário inicial em ratos em uma dose de até 150 mg/kg/dia (≤1,0 vez e ≤0,18 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente). O tratamento com Neparvis^® durante a organogênese resultou em letalidade embriofetal elevada em ratos a doses ≥100 mg/kg/dia [≤0,72 vez a DHMR com base na AUC] e coelhos a doses ≥10 mg/kg/dia [2 vezes e 0,03 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente]. Neparvis^® é teratogênico com base em uma baixa incidência de hidrocefalia fetal, associada a doses maternalmente tóxicas, que foi observada em coelhos a uma dose de Neparvis^® ≥10 mg/kg/dia. Os efeitos embriofetais adversos de Neparvis^® são atribuídos à atividade do antagonista do receptor de angiotensina (vide "Advertências e precauções - Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas, se aplicáveis), Gravidez, Amamentação e Fertilidade").
Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, conduzidos com sacubitril a doses de até 750 mg/kg/dia [2,2 vezes a DHMR com base na AUC] e valsartana a doses de até 600 mg/kg/dia [0,86 vez a DHMR com base na AUC] indicam que o tratamento com Neparvis^® durante a organogênese, gestação e lactação podem afetar o desenvolvimento e sobrevida dos filhotes.

Outros achados pré-clínicos
Os efeitos de Neparvis^® nas concentrações de beta amiloide no líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral foram avaliados em macacos cynomolgus jovens (2 a 4 anos) tratados com Neparvis^® (50 mg/kg/dia) por 2 semanas. Neste estudo, Neparvis^® apresentou um efeito farmacodinâmico no clearance (depuração) de A no LCR em macacos cynomolgus, elevando os níveis de A-beta 1-40, 1-42 e 1-38 no LCR; não houve uma elevação correspondente nos níveis de A-beta no cérebro. Elevações no A-beta 1-40 e 1-42 no LCR não foram observados em um estudo com voluntários saudáveis de 2 semanas em humanos (vide "Características farmacológicas").

Referências bibliográficas
1. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 1.1 [64].
2. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Section 9.1 [19].
3. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Section 8.1 [27].
4. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.2.a [92].
5. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.1 [36].
6. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.1 [93].
7. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.9 [66].
8. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 1.1.post.14 [94].
9. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure14.2- 1.2 [98].
10. [Clinical Overview] 2.5- EU 2.5 Table 4-1 [62].
11. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table 14.2- 1.5 [78].
12. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table 14.2- 1.4 [77].
13. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 11-6 [96].
14. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.1 [97].
15. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 14.2- 1.2.1 [99].
16. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.2 [100].
17. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2-3. 5 [101].
18. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.4 [102].
19. [Study LCZ696B2314 report (2014)]: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.19.post.01 [103].
20. [2.5 Clinical Overview in Chronic Heart Failure. Novartis. 2021]
21. [2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Chronic Heart Failure. Novartis. 2021]
22. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 10.1 [104].
23. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized,double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 9 [105].
24. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2- 2.8 [106].
25. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2- 2.1 [107].
26. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table10-1 [30].
27. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Table 14.2- 1.1 [73].
28. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Section 9.1 [76].
29. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Figure 11.1 [109]. 30. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 4.1c ext. [110].
31. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 5.1a ext. [111]


3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina. Antagonistas da angiotensina II, outras combinações. Código ATC: C09DX04.

Mecanismo de ação
Neparvis^® exibe um mecanismo de ação inovador de um inibidor de neprilisina e do receptor da angiotensina (ARNI) inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptidase neutra; NEP) através do sacubitrilato, o metabólito ativo do pró- fármaco sacubitril, e bloqueando o receptor da angiotensina II tipo-1 (AT1) através da valsartana. Os benefícios cardiovasculares complementares e efeitos renais de Neparvis^® em pacientes com insuficiência cardíaca são atribuídos ao aumento dos peptídeos que são degradados pela neprilisina, como peptídeos natriuréticos (PN), pelo sacubitrilato e a inibição simultânea dos efeitos deletérios da angiotensina II pela valsartana. Os PNs exercem seus efeitos ativando receptores de guanilil ciclase acoplados à membrana, resultando em concentrações elevadas do segundo mensageiro guanosina monofosfato cíclica (cGMP), promovendo assim vasodilatação, natriurese e diurese, aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo sanguíneo renal, inibição da liberação de renina e aldosterona, redução da atividade simpática e efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos. A ativação contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta em vasoconstrição, retenção de sódio renal e de fluidos, ativação de crescimento e proliferação celular e subsequente remodelagem cardiovascular de má adaptação. A valsartana inibe os efeitos cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II bloqueando seletivamente o receptor AT1 e também inibe a liberação de aldosterona dependente da angiotensina II.

Farmacodinâmica
Os efeitos farmacodinâmicos de Neparvis^® foram avaliados após administrações de doses únicas e múltiplas a indivíduos saudáveis e a pacientes com insuficiência cardíaca, e são consistentes com inibição da neprilisina e bloqueio do SRAA simultâneos. Em um estudo controlado de valsartana de 7 dias em pacientes com fração de ejeção (HFrEF) reduzida, a administração de Neparvis^® resultou em uma elevação não sustentada significativa na natriurese, aumento do cGMP na urina e MR-proANP e NT-proBNP plasmáticos diminuídos em comparação com valsartana. Em um estudo de 21 dias em pacientes HFrEF, Neparvis^® aumentou significativamente a ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e diminuiu NT- proBNP, aldosterona e endotelina-1 no plasma em comparação com o período basal. Neparvis^® também bloqueou o receptor AT1 como evidenciado pela atividade aumentada da renina plasmática e concentrações de renina plasmática. No PARADIGM-HF, Neparvis^® diminuiu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no plasma e cGMP na urina em comparação com enalapril. No PARAGON-HF, Neparvis^® diminuiu NT-proBNP, troponina e o ST2 solúvel (sST2) e aumentou o cGMP na urina em comparação com a valsartana. Ao passo que BNP é um substrato da neprilisina, NT-proBNP não é, portanto, NT- proBNP (mas não BNP) é um biomarcador adequado para o monitoramento de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com Neparvis^®.
Em um estudo clínico de QTc detalhado em indivíduos saudáveis do sexo masculino, doses únicas de 194 mg/206 mg e 583 mg/617 mg de Neparvis^® não apresentaram efeito na repolarização cardíaca.
A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas no clearance (depuração) de beta-amiloide (A-beta) do cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR). A administração de Neparvis^® 400 mg uma vez ao dia por 2 semanas a voluntários saudáveis foi associada a uma elevação no LCR A-beta 1-38 em comparação com placebo; não houve alterações nas concentrações de LCR A-beta 1-40 e 1-42. A relevância clínica deste achado é desconhecida (vide "Dados de segurança pré-clínicos").

Farmacocinética

- Absorção

Após a administração oral, Neparvis^® se dissocia em sacubitril e valsartana. Sacubitril é posteriormente metabolizado em LBQ657 (sacubitrilato). Sacubitril, sacubitrilato e valsartana atingem as concentrações plasmáticas máximas em 0,5 hora, 2 horas e 1,5 hora, respectivamente. Estima-se que a biodisponibilidade oral absoluta de sacubitril e valsartana seja ≥ 60% e 23%, respectivamente.
A valsartana de Neparvis^® é mais biodisponível que a valsartana em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg, e 103 mg de valsartana no Neparvis^® é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas, respectivamente. Considere a biodisponibilidade aumentada da valsartana em Neparvis^® quando da substituição de outras formulações comercializadas de valsartana.
Após administrações duas vezes ao dia de Neparvis^®, os níveis no estado de equilíbrio de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são atingidos em 3 dias. No estado de equilíbrio, sacubitril e valsartana não se acumulam significativamente, enquanto sacubitrilato se acumula em 1,6 vezes. A administração de Neparvis^® com alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições sistêmicas de sacubitril, sacubitrilato e valsartana. Embora haja uma diminuição na exposição de valsartana quando Neparvis^® é administrado com alimentos, essa diminuição não é acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico. Neparvis^® pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.

- Distribuição
Neparvis^® é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94% - 97%). Com base na comparação do plasma e das exposições de LCR, sacubitrilato cruza a barreira hematoencefálica em um grau limitado (0,28%). Neparvis^® tem um volume de distribuição aparente variando de 75 L a 103 L.

- Biotransformação/metabolismo
O sacubitril é prontamente convertido a sacubitrilato por esterases; sacubitrilato não é metabolizado adicionalmente em um grau significativo. A valsartana é minimamente metabolizada, já que apenas 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxil foi identificado noplasma em baixas concentrações ( < 10%). Já que o metabolismo mediado pela enzima CYP450 de sacubitril e valsartana é mínimo, não se espera que a coadministração com medicamentos que impactam as enzimas CYP450 impacte a farmacocinética.

- Eliminação
Após a administração oral, 52 a 68% de sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e ~13% da valsartana e seus metabólitos são excretados na urina; 37-48% do sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e 86% da valsartana e seus metabólitos são excretados nas fezes.
O sacubitril, sacubitrilato e a valsartana são eliminados do plasma com uma meia-vida (T1/2) de eliminação média de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas e 9,90 horas, respectivamente.

- Linearidade/não linearidade
A farmacocinética de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são lineares no intervalo de dose testado (50 mg - 400 mg de Neparvis^®).

Populações especiais

- Pacientes idosos (com idade acima de 65 anos)

As exposições ao sacubitrilato e valsartana são elevadas em indivíduos idosos em 42% e 30%, respectivamente, em comparação com indivíduos mais jovens. Entretanto, isto não está associado a efeitos clinicamente relevantes e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose.

- Pacientes pediátricos (com idade abaixo de 18 anos)
Neparvis^® não foi estudado em pacientes pediátricos.

- Função renal comprometida - Insuficiência renal
Foi observada uma correlação entre a função renal e exposição sistêmica ao sacubitrilato, mas não à valsartana. Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60-90 mL/min/1,73 m2) a moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m2), a AUC para sacubitrilato foi até 2 vezes mais alta. Uma AUC 2,7 vezes mais alta para sacubitrilato foi observada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] 60-90mL/min/1,73m2). Uma dose inicial de 50 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73m2).
Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2); Neparvis^® deve ser administrado com cuidado, e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia. Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso não é recomendado.
Não foi realizado nenhum estudo em pacientes sendo submetidos a diálise. Entretanto, sacubitrilato e valsartana são altamente ligados a proteínas plasmáticas e, portanto, é improvável que sejam removidos com eficácia por diálise.

- Função hepática comprometida
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, as exposições do sacubitril aumentaram em 1,5 e 3,4 vezes, o sacubitrilato aumentou em 1,5 e 1,9 vezes e a valsartana aumentou em 1,2 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis correspondentes. Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Neparvis^® a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Neparvis^® deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia.
Neparvis^® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase (Child-Pugh classificação C).

- Grupos étnicos
A farmacocinética de Neparvis^® (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é comparável entre diferentes grupos raciais e étnicos (Caucasianos, Negros, Asiáticos, Japoneses e outros).

- Efeito do gênero
A farmacocinética de Neparvis^® (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é semelhante entre indivíduos do sexo masculino e feminino.

4. CONTRAINDICAÇÕES
• Hipersensibilidade ao princípio ativo, a sacubitril, a valsartana ou a qualquer um dos excipientes;
• Uso concomitante com inibidores da ECA (vide "Advertências e precauções", "Posologia e modo de usar" e "Interações medicamentosas"). Neparvis^® não deve ser administrado em até 36 horas após a descontinuação da terapia com inibidor da ECA;
• História conhecida de angioedema relacionado a terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA;
• Angioedema hereditário ou idiopático (vide "Advertências e precauções");
• Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes Tipo 2 (vide "Advertências e precauções", e "Interações medicamentosas");
• Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase (vide "Advertências e precauções");
• Gravidez (vide "Advertências e precauções - gravidez - amamentação - fertilidade").

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Bloqueio duplo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)
• Neparvis^® não deve ser administrado com um inibidor da ECA devido ao risco de angioedema. Neparvis^® não deve ser iniciado em até 36 horas após tomar a última dose da terapia com inibidor da ECA. Se o tratamento com Neparvis^® for interrompido, a terapia com inibidor da ECA não deve ser iniciada em até 36 horas após a última dose de Neparvis^® (vide "Contraindicações", "Posologia e modo de usar" e "Interações medicamentosas");
• É necessária cautela ao coadministrar Neparvis^® com inibidores diretos da renina, como alisquireno (vide "Contraindicações" e "Interações medicamentosas"). Neparvis^® não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes Tipo 2 (vide "Contraindicações");
• Neparvis^® não deve ser coadministrado com um BRA devido à atividade de bloqueio do receptor de angiotensina II de Neparvis^® (vide "Posologia e modo de usar" e "Interações medicamentosas").


Hipotensão
Casos de hipotensão sintomática foram relatados em pacientes tratados com Neparvis^® durante estudos clínicos, especialmente em pacientes ≥ 65 anos, pacientes com doença renal e pacientes com PAS baixa ( < 112 mmHg). Quando iniciada a terapia ou durante a dosagem com Neparvis^®, deve-se monitorar rotineiramente a pressão arterial. Se ocorrer hipotensão, deve-se considerar o ajuste da dose de diuréticos, o uso de medicamentos anti-hipertensivos concomitantes e o tratamento de outras causas de hipotensão (p.ex.: hipovolemia). Se a hipotensão persistir apesar de tais medidas, a dose de Neparvis^® deve ser reduzida ou o medicamento deve ser temporariamente descontinuado (vide "Posologia e modo de usar"). Normalmente não é necessária a descontinuação permanente da terapia. A hipotensão sintomática tem uma probabilidade maior de ocorrer se o paciente sofreu depleção de volume, p.ex.: por terapia com diurético, restrição dietética de sal, diarreia ou vômitos. A depleção de sódio e/ou volume devem ser corrigidos antes do início do tratamento com Neparvis^®.

Função renal comprometida
A avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada têm mais riscos de desenvolver hipotensão (vide "Posologia e Modo de usar"). Os estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal grave (TFG estimado < 30mL/min/1,73m2) são limitados e estes pacientes podem apresentar maior risco de hipotensão (vide "Posologia e Modo de usar"). Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso de Neparvis^® não é recomendado.

Piora da função renal
O uso de Neparvis^® pode estar associado com função renal diminuída. O risco pode ser ainda maior quando há desidratação ou uso concomitante de anti-inflamatório não esteroidal (AINES) (vide "Interações medicamentosas"). A redução de dose deve ser considerada em pacientes que desenvolvem diminuição clinicamente significativa da função renal.

Hipercalemia
Como para qualquer medicamento que age no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso de Neparvis^® pode estar associado a um ris

Dizeres legais.

Registro: 1.0068.1189
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 26/09/2025.