MICEND

BERGAMO

voriconazol

Antifúngico de amplo espectro.

Apresentações.

PÓ PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
MICEND 200 mg - Embalagem contendo 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE

Composição.

Cada frasco-ampola contém:

Após reconstituição com 19 mL de água para injetáveis, cada mL da solução contém o equivalente a 10 mg de voriconazol e um volume extraível de 20 mL

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
MICEND é um agente antifúngico triazólico de amplo espectro, e é indicado para tratamento de aspergilose invasiva; tratamento de infecções invasivas graves por Candida, incluindo candidemia e candidíase esofágica (incluindo C. krusei) e; tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp.
MICEND deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Experiência Clínica
Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.
Infecções por Aspergillus - Eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável
O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes munocomprometidos tratados durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a descontinuação devido à toxicidade.1
Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).
Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.¹
Infecções invasivas graves por Candida - Eficácia em pacientes não neutropênicos
A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito (resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da infecção, cultura sanguínea negativa para Candida, locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia (EOT).
Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas após o término do tratamento foram classificados como falha no tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.²
Infecções refratárias graves por Candida
O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.
Outros patógenos fúngicos raros graves
O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fungicos raros:
• Scedosporium spp. - foram observadas respostas satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7 pacientes (29%) com infeccoes por S. prolificans. Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes com infecções causadas por mais do que um organismo.
• Fusarium spp - sete dentre 17 pacientes (41%) foram tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3 infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o resultado foi satisfatório.
A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refrataria a terapêutica antifúngica anterior.
Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos
Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fungicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes dos 12-15 anos de idade. Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas previas foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de uso compassionado. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fungica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).
Estudos Clinicos que Investigaram o Intervalo QT
Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, apos 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol. Nenhum voluntario de qualquer grupo apresentou um aumento no intervalo QTc. 60 ms em relação ao pré-tratamento.
Nenhum dos voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.
Referências Bibliográficas
1. Pfizer Clinical Overview (Fluconazole DDI, Everolimus DDI, Rifabutin DDI, EUCAST CSLI Breakpoints, DDI Table Format, Periostitis, Adult Dosing Clarification, and Pediatric Dosing update) January 2012.
2. Protocols 150-309 and 150-604 Summary: An Open Label, Non-Comparative, Multicentre, Phase III Trial of the Efficacy, Safety and Toleration of Voriconazole in the Primary or Secondary Treatment of Invasive Fungal Infections.
3. Final Study Report: Voriconazole Protocol A1501041. A Multi-Centre, Randomised, Single-blind, Single Dose, Placebo-Controlled, Five-Way Crossover Study To Investigate the Effect of Three Oral Doses of Voriconazole (800mg, 1200mg and 1600mg) and Active Comparator (Oral Ketoconazole 800mg) on QTc Interval in Healthy Subjects Aged 18 to 65 Years. Report Date: 24 February 2003.
4. HERBRECHT, RAOUL ET AL. Voriconazole Versus Amphotericin B For Primary Therapy Of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med, Vol. 347, No. 6, pages 408-415. August, 2002.
5. KULLBERG, B J. ET AL. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. The Lancet, Vol. 366, No. 9495, pages 1435-1442. October, 2005.
6. Pfaller, MA et al. Progress in Antifungal Susceptibility Testing of Candida spp. by Use of Clinical and Laboratory Standards Institute Broth Microdilution Methods, 2010 to 2012. Journal of Clinical Microbiology. Setembro, 2012. 50(9): 2846-2856.
7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).Antifungal Agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Version 7.0, valid from 2014-08-12.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450 fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P-450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.
Relação farmacocinética/ farmacodinâmica
Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.
Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais.
Microbiologia
In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.
A eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide item 2. Resultados de Eficácia) foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.
Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii. A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.
Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Teste de Suscetibilidade
Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.
As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol.
Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints).
Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing (EUCAST)
Espécies de Candida: os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo CLSI
Métodos dos testes de suscetibilidade
Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos: não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos.
Espécies de Candida - os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas.
Técnicas de Diluição de meios líquidos - métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.
Técnicas de Difusão - métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.
Controle de Qualidade
Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.
Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

Propriedades Farmacocinéticas
Características Farmacocinéticas Gerais
A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios. A farmacocinética do voriconazol e não linear, devido a saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCt). Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso recomendado, obtém-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem (por exemplo: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas no dia 1 seguido de 3 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas).
Sem a dose de ataque, o acumulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6o dia, na maioria dos pacientes.
Absorção - O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima (Cmáx) em 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é estimada em 96%.
A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.
Distribuição - O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.
Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.
Metabolismo - Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada.
Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização e de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUCt) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.
O principal metabolito do voriconazol e o N-oxido, que representa 72% dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.
Eliminação - O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.
Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total ( > 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.
A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.
Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais
Sexo - m um estudo de dose múltipla oral, os valores de Cmáx e AUCt para mulheres jovens sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre homens idosos sadios e mulheres idosas sadias (³ 65 anos). A Cmín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens recebendo comprimidos.
No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.
Idosos - Em um estudo de dose múltipla oral, a Cmáx e a AUCt em homens idosos sadios (³ 65 anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre mulheres idosas sadias (³ 65 anos) e mulheres jovens sadias (18- 45 anos).
Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.
Crianças - A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82 pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a < 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.
A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa de fígado e a massa corpórea.
Para que a dose pediátrica gere exposição comparável à obtida em adultos após doses de manutenção intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que a dose pediátrica de manutenção intravenosa seja de 4 mg/kg a cada 12 horas.
A análise farmacocinética também mostrou que não há necessidade de dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a idade nos pacientes entre 2 e < 12 anos.
A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada nos dados farmacocinéticos obtidos de 47 crianças imunocomprometidas com idade entre 2 e < 12 anos submetidas a um estudo com doses múltiplas da suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12 horas. Comparada com os dados farmacocinéticos da população adulta conclui-se que para obter exposições comparáveis àquelas obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12 horas, é necessário administrar às crianças 200 mg de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.
Em crianças tende-se a observar baixa biodisponibilidade nos baixos pesos corporais e alta biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em adultos). Assim, avaliados os estudos farmacocinéticos, não é necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em pacientes com idade entre 2 e < 12 anos se usada a dose de 200 mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode ser limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.
Insuficiência renal
Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Vide recomendações de dosagem e monitoração no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.
Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (concentrações séricas de creatinina ≥ 220 micromol/L (2,5 mg/dL)) ocorre acumulo do veículo utilizado na formulação intravenosa SBECD (sulfobutil eter.- ciclodextrina sodica). Vide recomendações de dosagem e monitoracao no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 5. ADVERTENCIAS E PRECAUCOES.
Insuficiência hepática
Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida. Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCt de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de Child- Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis. Para informações sobre dosagem, vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática.
Dados de segurança Pré-Clínicos
Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.
Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.
A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.
Dados pré-clínicos do veículo intravenoso, SBECD, em estudos de toxicidade com dose repetida, indicam que os principais efeitos foram a vacuolização do epitélio do trato urinário e ativação dos macrófagos hepáticos e pulmonares.

4. CONTRAINDICAÇÕES
MICEND é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula.
A coadministração de substratos do CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com MICEND é contraindicada, uma vez que o aumento da concentração plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de torsade de pointes (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A coadministração de MICEND e sirolimo está contraindicada uma vez que voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A coadministração de MICEND com rifabutina, rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é contraindicada, uma vez que estes fármacos podem provocar decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A coadministração de doses padrão de MICEND com doses de efavirenz de 400 mg uma vez ao dia ou superior é contraindicada, porque o efavirenz reduz significativamente a concentração plasmática de voriconazol em indivíduos saudáveis nestas doses. O voriconazol também aumenta significativamente a concentração plasmática de efavirenz. (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A coadministração de MICEND e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que duas vezes ao dia) está contraindicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol nesta dose em indivíduos sadios (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, para doses menores vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A coadministração de alcaloides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contraindicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A coadministração de MICEND com Erva de São João é contraindicada (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.
Atenção: este medicamento contém açúcar (3,2 mg de hidroxipropil beta ciclodextrina/frasco), portanto deve ser usado com cautela por portadores de Diabetes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Hipersensibilidade
A prescrição de MICEND a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azolicos deve ser feita com cautela.
Reações relacionadas com a infusão
Durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol foram observadas reações relacionadas com a infusão, predominantemente rubor e náuseas. Dependendo da gravidade dos sintomas deve-se considerar a interrupção do tratamento (vide item 9. REACOES ADVERSAS).
Cardiovascular
Alguns agentes azolicos, incluindo voriconazol, estão associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Foram relatados casos raros durante o desenvolvimento clinico e estudos pós- comercialização de torsade de pointes em pacientes em tratamento com MICEND que apresentavam fatores de risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocalemia e em tratamento com medicações concomitantes que podem contribuir. MICEND deve ser administrado com cautela a pacientes com condicoes potenciais para o desenvolvimento de pro-arritmias tais como:
• Prolongamento QT congênito ou adquirido
• Cardiomiopatia, em particular quando há insuficiência cardíaca
• Bradicardia sinusal
• Arritmias sintomáticas existentes
• Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)
Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia com MICEND (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o efeito no intervalo QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a dose diária usual. Nenhum individuo dos grupos apresentou um aumento no intervalo QTc 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum voluntario apresentou um intervalo que excedeu o limiar de potencial de relevância clínica de 500 ms (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).
Toxicidade hepática
Nos estudos clínicos houve casos de reações hepáticas graves durante o tratamento com MICEND (envolvendo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de reações hepáticas principalmente em pacientes com condições clinicas subjacentes graves (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento.
Monitoramento da função hepática
Pacientes que estejam recebendo MICEND devem ser cuidadosamente monitorados quanto a toxicidade hepática. O acompanhamento clinico deve incluir avaliação laboratorial da função hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com MICEND e pelo menos semanalmente no primeiro mês do tratamento. Se o tratamento for continuado, a frequência do monitoramento poderá ser reduzida para uma vez por mês se não houver alterações nos testes da função hepática. Se os testes da função hepática passarem a apresentar valor notavelmente alto, MICEND deverá ser descontinuado, a não ser que a avaliação medica dos riscos e benefícios do tratamento para o paciente justifique seu uso continuado (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Eventos adversos visuais
Há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais prolongados, incluindo neurites opticas e papiledema. Estes eventos ocorreram principalmente em pacientes com doenças graves que possuíam comorbidades e/ou medicações concomitantes que causaram ou contribuíram com estes eventos (vide item 9. REACOES ADVERSAS).
Eventos adversos renais
Foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado grave submetidos ao tratamento com voriconazol. Pacientes sendo tratados com voriconazol podem também ser tratados com medicamentos nefrotóxicos e ter condições concomitantes que podem resultar em diminuição da função renal.
Monitoramento da função renal
Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Monitoramento da função pancreática
Adultos e crianças com fatores de risco para pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco hematopoieticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite durante tratamento com MICEND.
Eventos adversos dermatológicos
Os pacientes desenvolvem reações cutâneas esfoliativas, tais como síndrome de Stevens-Johnson, durante o tratamento com voriconazol.
Se o paciente desenvolver reação cutânea esfoliativa, MICEND deve ser descontinuado.
Além disso, o voriconazol foi associado a reações de fotossensibilidade cutânea. Recomenda-se que os pacientes, incluindo crianças, evitem exposição à luz solar direta durante o tratamento com MICEND e usem medidas como roupas de proteção e filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS).
Tratamento de longo prazo
Os seguintes eventos adversos graves referentes ao tratamento de longo prazo com voriconazol foram relatados:
Carcinoma de pele de células escamosas (CCE): em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade e fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso ocorram reações fototóxicas, deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de voriconazol deve ser considerada. Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma sistemática e regular sempre que o voriconazol for continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas a fototoxicidade, de forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões pré-malignas. Se o paciente desenvolver lesão cutânea compatível com lesões de pele pré-malignas, carcinoma de células escamosas da pele ou melanoma, a descontinuação de MICEND deve ser considerada.
Periostite não-infecciosa: periostite foi reportada em pacientes transplantados durante o tratamento de longo prazo com voriconazol. Se um paciente desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com periostite, MICEND deve ser descontinuado.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos ainda não foram estabelecidas (vide item 3. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas). MICEND é indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de idade. A maior frequência de elevações de enzimas hepáticas foi observada na população pediátrica (vide item

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS 1.0646.0213
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 21/12/2018.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 24/05/2019.