MESACOL^® MMX*

TAKEDA

mesalazina

Antiinflamatório intestinal.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada. Embalagens com 10 e 30 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

Composição.

Cada comprimido de Mesacol^® MMX* contém 1,2 g de mesalazina.
Excipientes: carmelose sódica, cera de carnaúba, ácido esteárico, sílica coloidal hidratada, amidoglicolato de sódio, talco, estearato de magnésio, copolímeros de ácido metacrílico, ácido cítrico, dióxido de titânio, óxido férrico vermelho e macrogol 6000.

Indicações.

Mesacol^® MMX^* está indicado como antiinflamatório de ação local no tratamento da colite ulcerativa ativa leve a moderada, na fase aguda (indução da remissão) e na manutenção da remissão.

Resultados de eficácia.

A colite ulcerativa é uma doença crônica recorrente que necessita de um modo geral de terapia medicamentosa para a manutenção de uma remissão clínica eficaz. A maioria dos pacientes apresenta, pelo menos, um episódio de recidiva após o diagnóstico inicial. A eficácia de um regime da manutenção bem sucedido depende muito da adesão do paciente ao tratamento, tendo vários estudos comprovado a correlação entre adesão ao tratamento e remissão clínica da doença.¹ Esta nova tecnologia MMX da mesalazina favorece a adesão do paciente à terapia e, pela incorporação de grande quantidade de mesalazina (1.200 mg) por comprimido, reduz a necessidade de um grande número de comprimidos para que se obtenha e mantenha uma posologia terapêutica ideal, com uma única tomada diária do medicamento.¹
Um estudo duplo-cego, randomizado, double-dummy, avaliou a resposta terapêutica à mesalazina MMX (1.200 mg três vezes ao dia) em pacientes com colite ulcerativa em comparação com a mesalazina administrada em enema (4.000 mg/100 ml). O objetivo primário foi a remissão dos sintomas em 8 semanas de terapia através do Índice de Atividade Clínica. Após 8 semanas de tratamento, as remissões clínicas foram de 60% para o grupo MMX versus 50% no grupo do enema; as taxas de remissão endoscópica e histológica foram de 45% e 15% vs 37% e 8%, respectivamente. As taxas de adesão ao tratamento foram de 97% para pacientes em remissão e de 93% para pacientes com sintomas ativos com a mesalazina MMX e de 88% e 66%, respectivamente, para a mesalazina enema.²
Dois estudos amplos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo, com metodologias similares (estudos SPD476-301 e SPD476-302), foram conduzidos em 623 pacientes com colite ulcerativa ativa, leve a moderada. A população do estudo foi primariamente caucasiana (80%), com uma média de idade de 42 anos (6% com idade igual ou superior a 65 anos), sendo 50% do sexo masculino. Ambos os estudos usaram doses de 2.400 mg e 4.800 mg diárias de Mesacol MMX^* em tomada única (od) diária por 8 semanas, administradas com alimentos, com exceção do grupo tratado com 2.400 mg/dia no estudo 1, no qual foi usada a administração de 1.200 mg duas vezes ao dia. O objetivo de eficácia primária em ambos estudos foi comparar a porcentagem de pacientes em remissão após as 8 semanas nos dois grupos de tratamento (Mesacol MMX^* vs placebo). Remissão foi definida como um Índice de Atividade da Doença Colite Ulcerativa (UC-DIA) menor ou igual a 1 (um), com escore zero para sangramento retal e para freqüência de evacuações, assim como uma redução de 1 (um) ponto ou mais no escore de sigmoidoscopia em relação ao basal.^3,4 No estudo SPD476-301³, as taxas de remissão clínica e endoscópica na semana 8 foram superiores ao placebo tanto com mesalazina MMX 2,4 g duas vezes ao dia (34,1%; p < 0,001) como com a dose de 4.800 mg uma vez ao dia (29,2%; p=0,009). As taxas de melhora clínica foram 55,7% e 69,7% respectivamente com MMX vs 25,9% com o placebo (p < 0,001 para ambas as doses). A melhora sigmoidoscópica foi de 61,4% com a dose de 2.400 mg bid, de 69,7% com a dose de 4.800 mg od e de 35,5% com o placebo (p < 0,01 para 4.800 mg od vs placebo).
No estudo SPD476-302 ⁴, as doses de Mesacol MMX^* de 2.400 mg e 4.800 mg diárias demonstraram superioridade sobre o placebo no objetivo de eficácia primária (Tabela 1). As duas doses também proporcionaram benefícios adicionais consistentes nos parâmetros de eficácia secundária, incluindo melhora clínica, insucesso do tratamento, remissão clínica e melhora sigmoidoscópica. Mesacol MMX^* 2.400 mg/dia e 4.800 mg/dia apresentaram perfis de eficácia similares.

Referências:
1- Kedia P, Cohen RD. Once-daily MMX mesalamine for the treatment of mild-to-moderate ulcerative colitis. Therp Clin Risk Manag 2007;3(5):919-27. 2- Prantera C, Viscido A, Biancone L et al. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMX. Ifamm Bowel Sis 2005;11:421-7. 3- Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P, et al. Effect of once-or-twice -daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderate active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102. 4- Kamm MA, Sandborn WJ, Gassul M, et al. Once-daily, high concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:66-75.

Caract. farmacológicas.

Propriedades farmacodinâmicas
Os comprimidos de Mesacol MMX^* contêm um núcleo de 1.200 mg de mesalazina formulado em um sistema tecnológico denominado MMX^* (Multi-Matrix System). Este núcleo é recoberto com co-polímeros do ácido metacrílico, tipos A e B, que são preparados para se dissolverem em pH ≥7, proporcionando a liberação prolongada de concentrações efetivas de mesalazina ao longo de todo o cólon com limitada absorção sistêmica.
A mesalazina é um aminossalicilato (5-ASA) e o seu mecanismo de ação ainda não está totalmente elucidado, mas parece exercer um efeito antiinflamatório tópico direto no tecido conjuntivo patologicamente alterado. A produção de metabólitos do ácido aracdônico pela mucosa intestinal, através das vias da cicloxigenase como da lipoxigenase, está aumentada em pacientes com dose inflamatória intestinal crônica e admite-se que a mesalazina diminua o processo inflamatório pelo bloqueio das cicloxigenases, inibindo a produção de prostaglandinas no cólon. Informações recentes sugerem que a mesalazina pode inibir a ativação do NFB, um fator de transcrição nuclear que regula a transcrição de muitos genes para as proteínas pró-inflamatórias, o que leva à proposição de que esta ação pode corroborar os efeitos do fármaco.
Propriedades farmacocinéticas
Considerando-se que o mecanismo de ação da mesalazina é basicamente tópico, a eficácia clínica de Mesacol MMX^* não apresenta correlação com o seu perfil farmacocinético. A principal via de depuração da mesalazina é através do metabolismo para o ácido N-acetil-5-aminossalicílico, que é farmacologicamente inativo.
Absorção: A absorção total de mesalazina a partir da administração de doses únicas de 2.400 mg ou 4.800 mg de Mesacol MMX^* por 14 dias a voluntários sadios foi cerca de 21-22% da dose administrada.
Estudos com cintilografia gama mostraram que uma dose única de 1.200 mg de Mesacol MMX^* (um comprimido) passou inalterada (intacta) através de trato gastrintestinal superior de voluntários sadios em jejum. As imagens cintilográficas mostraram um rastro do traçador radiomarcado no cólon, sugerindo que a mesalazina havia sido distribuída ao longo desta região do sistema gastrintestinal. Em um estudo de dose única, 1.200 mg, 2.400 mg e 4.800 mg de Mesacol MMX^* foram administrados a indivíduos sadios em jejum. As concentrações plasmáticas de mesalazina foram detectáveis após 2 horas e alcançaram um máximo cerca de 9 - 12 horas em média para a dose estudada. Os parâmetros farmacocinéticos foram altamente variáveis entre os participantes. A exposição sistêmica de mesalazina em termos de área sob a curva de concentração plasmática (AUC) foi levemente mais do que a dose proporcional entre 1.200 mg e 4.800 mg do produto. As concentrações plasmáticas máximas (C_max) de mesalazina aumentaram aproximadamente de forma proporcional à dose entre 1.200 mg e 4.800 mg e sub-proporcionalmente entre 2.400 mg e 4.800 mg, com os valores normalizados da dose de 4.800 mg representando, em média, 74% da dose de 2.400 mg com base em médias geométricas.
Em um estudo de farmacocinética de doses única e múltipla de 2.400 mg e de 4.800 mg de Mesacol MMX^* administradas com uma refeição padrão a 28 voluntários sadios por grupo, aproximadamente 24% foram absorvidas. As concentrações plasmáticas de mesalazina foram detectáveis após 4 horas e alcançaram um máximo cerca de 8 horas depois da administração de dose única. O equilíbrio dinâmico (steady state) foi obtido geralmente após dois dias de administração. A área sob a curva (AUC) nesta ocasião foi somente pouco maior (1,1 - 1,4 vezes) do que o previsto pela farmacocinética de dose única.
A administração de uma dose única de 4.800 mg de Mesacol MMX^* com alimentação rica em gordura resultou em retardo da absorção e as concentrações plasmáticas de mesalazina foram detectáveis 4 horas após a ingestão. No entanto, a alimentação rica em ácidos graxos aumentou a exposição sistêmica da mesalazina em comparação com os resultados obtidos em jejum (aumento de 91% na média da C_max e de 16% na média da AUC). Nos estudos de fase 3, Mesacol MMX^* foi administrado com alimentos.
Distribuição: A mesalazina tem um volume de distribuição relativamente pequeno de 18 L. A ligação protéica da mesalazina é de 43% a uma concentração plasmática de 2,5 mg/ml.
Metabolismo: O principal metabólito da mesalazina (ácido 5-aminosalicílico) é o ácido N-acetil-5-aminossalicílico, formado pela atividade da N-acetiltransferase no fígado e na mucosa intestinal.
Eliminação: A mesalazina absorvida é eliminada principalmente através da via renal após metabolismo para ácido N-acetil-5-aminossalicílico (acetilação). Há também excreção limitada do fármaco inalterado na urina. De cerca de 21-22% da dose absorvida, menos de 8% da dose foi excretada inalterada na urina, comparado com mais de 13% para o principal metabólito. As meias-vidas terminais aparentes para a mesalazina e para o principal metabólito após a administração de 2.400 mg e 4.800 mg de Mesacol MMX^* foram, em média, 7-9 horas 2 8-12 horas, respectivamente.
O início da melhora dos sintomas é observado a partir do 14° dia de tratamento.
Em populações especiais:
Idosos: não são disponíveis informações sobre a farmacocinética em pacientes com idade ≥65 anos.
Crianças: não são disponíveis informações sobre a farmacocinética em crianças.
Sexo: não foi observada qualquer tendência consistente em relação ao sexo nos estudos clínicos.
Raça: não são disponíveis informações sobre a farmacocinética em diferentes raças.
Insuficiência renal: não são disponíveis informações sobre a farmacocinética em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Insuficiência hepática: não são disponíveis informações sobre a farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.
Propriedades toxicológicas
Carcinogênese, Mutagênese e ação sobre a Fertilidade: Mesalazina não induziu a formação de tumor em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1 (em doses de até 2500 mg/kg/dia) e em ratos Wistar (em doses de até 800 mg/kg/dia). Estas doses correspondem, respectivamente, a 2,2 e 1,4 vezes a dose máxima recomendada para humanos para Mesacol MMX^* (com base na superfície corporal). Nenhuma evidência de mutagênese foi observada no teste de Ames in vitro ou no teste do micronúcleo de camundongos in vivo. Nenhum efeito sobre a fertilidade ou sobre a performance reprodutiva foi observado em ratos machos e fêmeas com doses orais de mesalazina de até 400 mg/kg/dia (0,7 vezes a dose máxima recomendada para humanos com base na superfície corporal). Não foram observadas alterações no sêmen e na infertilidade em homens com produtos contendo mesalazina durante os estudos clínicos controlados.

Contraindicações.

Este medicamento não deve ser usado por pacientes com:
- história de hipersensibilidade aos salicilatos (que inclui o ácido acetilsalicílico), à mesalazina, à sulfassalazina ou a qualquer dos componentes da fórmula;
- insuficiência hepática e/ou renal graves;
- úlcera gástrica e duodenal ativa;
- tendência elevada a sangramento.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções.

As mesmas precauções e advertências relacionadas com o uso de preparações contendo mesalazina ou pró-drogas de mesalazina devem ser consideradas para Mesacol MMX^*. Assim como todos os salicilatos, a mesalazina deve ser utilizada com cautela em pacientes com história de úlcera gástrica ou duodenal, por pacientes asmáticos (em função das reações de hipersensibilidade), com disfunção renal ou hepática (leve a moderada), ou com história de miocardite ou pericardite.
Mesalazina não é recomendada para pacientes com disfunção renal grave e deve-se ter cautela com pacientes com níveis sangüíneos aumentados de uréia ou com proteinúria. A mesalazina é rapidamente excretada pelos rins, principalmente o seu metabólito ácido N-acetil-5-aminossalicílico. Em ratos, altas doses da mesalazina, administradas por via intravenosa, causaram toxicidade tubular e glomerular. Em caso de aparecimento de disfunção renal durante o tratamento deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Nestes casos é recomendado monitorar a função renal, especialmente no início do tratamento. Durante tratamento prolongado, é também necessário monitorar regularmente a função renal (creatinina sérica).
Ainda não está estabelecida a segurança do produto em crianças.
Gravidez e lactação: Mesacol MMX^* está classificado na Categoria B de risco de fármacos destinados ao uso em grávidas. O produto, a princípio, não deve ser empregado em gestantes e lactantes, exceto quando absolutamente necessário. A segurança de Mesacol MMX^* para uso durante a gravidez ou a amamentação ainda não foi estabelecida, mas sabe-se que a mesalazina atravessa a placenta e é excretada pelo leite materno em pequenas quantidades. Estudos pré-clínicos não revelaram evidência de efeitos teratogênicos ou de toxicidade fetal oriundos da mesalazina, nem na evolução da gestação ou no desenvolvimento perinatal e pós-natal.
A pequena experiência de uso da mesalazina em outras formulações durante a gravidez não mostrou efeito prejudicial ao feto; entretanto, a mesalazina deve ser usada com cautela durante a gravidez e somente quando os benefícios para a mãe forem superiores aos riscos potenciais ao feto.
Baixas concentrações de mesalazina e de seu metabólito N-acetilado foram detectadas no leite materno, mas o significado clínico desta evidência ainda não foi determinado. Portanto, deve-se ter cautela na administração da mesalazina a lactantes.
Categoria B de risco na gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Pacientes pediátricos: Devido à falta de dados sobre a administração da mesalazina em altas doses na população pediátrica, Mesacol MMX^* não é recomendado para pacientes menores de 18 anos.
Pacientes idosos: Não existe experiência suficiente sobre o uso de Mesacol MMX^* em pacientes com idade acima de 65 anos. No entanto, não foram identificadas diferenças entre o uso em pacientes mais jovens e em idosos com outras formulações de mesalazina.
Pacientes com insuficiência renal: não são disponíveis informações sobre o uso em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. O medico deverá avaliar a relação risco/benefício para o seu uso.
Pacientes com insuficiência hepática: não são disponíveis informações sobre o uso em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O medico deverá avaliar a relação risco/benefício para o seu uso.
Dirigir e operar máquinas: É improvável que o uso deste medicamento tenha qualquer efeito na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas.

Interações medicamentosas.

Nenhum estudo formal de interação foi conduzido. Não são disponíveis informações sobre interações entre Mesacol MMX^* e outros fármacos. Entretanto, existem relatos de interação entre a mesalazina (outras formulações) e outros medicamentos. O uso concomitante da mesalazina com agentes sabidamente nefrotóxicos, inclusive com os anti-inflamatórios não-hormonais (AINHs - como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, etc.) e azatioprina, pode aumentar o risco de reações renais; o potencial para discrasias sangüíneas da azatioprina e da 6-mercaptopurina pode ser aumentado; a ação hipoglicemiante das sulfoniluréias pode ser intensificada; a atividade anticoagulante dos derivados cumarínicos (varfarina) pode ser reduzida; a toxicidade do metotrexato pode ser potencializada; o efeito uricosúrico da probenecida e da sulfimpirazona pode ser diminuído, assim como a ação diurética da furosemida e da espironolactona e a ação tuberculostática da rifampicina. Em tese, a administração concomitante de anticoagulantes orais deve ser feita com cautela. Substâncias como a lactulose, que diminuem o pH do cólon, podem reduzir a liberação da mesalazina dos comprimidos revestidos de Mesacol MMX^*.

Cuidados de armazenamento.

Conservar à temperatura ambiente (15°C a 30°C).
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O comprimido de Mesacol^® MMX* é um comprimido de cor vermelho-amarronzada, de forma oval (oblonga), com identificação gravada em um dos lados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

Mesacol MMX^* é para uso exclusivo por via oral.
Para o tratamentoda colite ulcerativa leve a moderada, a dose usual para adultos acima de 18 anos é de 2.400 mg a 4.800 mg (2 a 4 comprimidos) ao dia, administrada em dose única, de preferência sempre à mesma hora de cada dia, acompanhada de uma refeição.
Caso o paciente esteja tomando a dose mais elevada (4.800 mg/dia), deve ser reavaliado após 8 (oito) semanas de tratamento. Não apresentando mais sintomas, pode-se prescrever uma dose diária de 2.400 mg (2 comprimidos) para prevenir a recorrência de novas crises da doença (manutenção da remissão).
A duração recomendada é de 8 semanas consecutivas, salvo critério médico diferente.
Este medicamento não deve ser partido, mastigado ou dissolvido.

Reações adversas.

A maioria das reações adversas relatadas com Mesacol MMX^* foi transitória, e de intensidade leve a moderada.
Foram descritas as seguintes reações adversas, distribuídas em grupos de freqüências:
Reação comum ( > 1/100 e < 1/10):
Gastrintestinal: Flatulência e Náusea.
Sistema Nervoso: Cefaléia.
Estas reações ocorreram em menos de 3% dos pacientes, independente da dose administrada.
Reação incomum ( > 1/1.000 e < 1/100):
Gastrintestinal: vômito, dor abdominal, distensão abdominal, diarréia, dispepsia, pancreatite, colite e pólipo retal.
Hepatobiliar: aumento das transaminases, anormalidades no teste da função hepática.
Sistema nervoso: tontura, sonolência, tremores.
Cardiovascular: taquicardia, hipertensão e hipotensão arterial.
Respiratório: dor faringolaríngea.
Ouvido e labirinto: otalgia.
Pele e tecido subcutâneo: acne, alopécia, prurigo, urticária, exantema, prurido.
Sangue e linfa: Redução do número de plaquetas.
Musculosqueléticas: artralgia, lombalgia.
Gerais: Astenia, fadiga, pirexia, edema da face.
Há também relatos dos seguintes eventos adversos com a Mesalazina: miocardite, pericardite, neuropatias, angioedema, lúpus eritematoso, mialgia, nefrite intersticial, síndrome nefrótica e insuficiência renal; reações alérgicas com manifestações pulmonares (como pneumonia eosinofílica e broncoespasmo), hepatite, colelitíase e discrasias sangüíneas (tais como leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www8.anvisa.gov.br/notivisa/frmCadastro.asp, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Notifique também a empresa, através do serviço de atendimento.

Superdose.

Não existem relatos de superdose com o uso de Mesacol MMX^*.
Em vista das propriedades farmacocinéticas da mesalazina, não são esperados efeitos tóxicos diretos, mesmo após a ingestão de grande quantidade da substância. Deve-se ter cautela, considerando-se os possíveis efeitos adversos gastrintestinais.
No caso de superdose podem ocorrer os mesmos sintomas relacionados à intoxicação por salicilatos, tais como: acidose ou alcalose, hiperventilação, edema pulmonar, desidratação por transpiração excessiva e vômito, hipoglicemia, distúrbios do sistema nervoso central e hipotermia. Neste caso o tratamento deve ser sintomático com a restauração do equilíbrio ácido-básico, hidratação do paciente e administração de glicose.
Na eventualidade da administração acidental de doses muito acima das preconizadas recomenda-se lavagem gástrica e administração intravenosa de eletrólitos para promover a diurese.
Não há antídoto específico.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS -1.0639.0248
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.