MABTHERA^®

ROCHE

rituximabe

Antineoplásico.

Apresentações.

Solução injetável para infusão intravenosa.
Caixas com 2 frascos de 10 mL (100 mg/10 mL)
Caixas com 1 frasco de 50 mL (500 mg/50 mL)
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Cada frasco de 10 mL contém: Princípio ativo: rituximabe 100 mg. Cada frasco de 50 mL contém: Princípio ativo: rituximabe 500 mg. Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injeção.

Indicações.

MabThera^® é indicado ao tratamento de:
Linfoma não Hodgkin
- pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
- pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
- pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia. A combinação com a quimioterapia CVP é de indicação exclusiva para linfomas foliculares, exceto os linfomas foliculares do tipo 3 (correspondente ao linfoma folicular de grandes células da Working Formulation);
- pacientes com linfoma folicular como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.
Artrite Reumatóide
MabThera^® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Resultados de eficácia.

1) Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular
Monoterapia
Tratamento inicial, semanal, em 4 doses:
No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia, receberam quatro doses de 375 mg/m² de MabThera^® em infusão IV, 1 vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC_95% 41% - 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13,0 meses.
Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da "International Working Formulation" B, C e D comparada com o subtipo A (58% versus 12%); foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < 3 meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78%, contra 43% em pacientes não submetidos à transplante de medula óssea autóloga. Idade, sexo, graudo linfomadiagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, HDL alto ou baixo, ou presença de doença extra-nodal, não apresentaram efeito estatisticamente significativo sobre a resposta ao MabThera^®.
Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p=0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.
Tratamento inicial, semanal, em 8 doses:
Em um estudo multicêntrico, de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, receberam 8 doses de 375 mg/m² de MabThera^® em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC _95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).
Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em 4 doses:
Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única ≥ 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia, receberam 4 doses de 375 mg/m² de MabThera ^® em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC_95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%) com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses).
Retratamento, semanal, em 4 doses:
Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com MabThera^® , foram novamente tratados com 4 doses de 375 mg/m² de MabThera ^® em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido 2 ciclos anteriores de MabThera^® antes do estudo; receberam, portanto o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 re-tratamentos, a TRG foi 38% (IC_95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com uma mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com MabThera^®.
Em associação à quimioterapia
Tratamento inicial:
Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por 8 ciclos, ou MabThera^® 375 mg/m² associado com CVP (R-CVP). MabThera^® foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.
O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O R-CVP levou a benefícios significativos em comparação com CVP em relação ao desfecho primário, tempo para falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RC não confirmada, RP) foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, comparado ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente. A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento em relação à sobrevida global mostrou um forte benefício clínico (p= 0,029, teste log-rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP comparada a 71,1% para pacientes no grupo CVP.
Os resultados de outros estudos clínicos randomizados, usando MabThera^® em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 1, a seguir.

Terapia de manutenção
Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, Fase lll, 465 pacientes com LNH folicular recidivado/ refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolonan=231) ou com MabThera^® mais CHOP (R-CHOP, n=234). Os dois grupos de tratamento foram corretamente equilibrados em relação às características basais e status da doença. Um total de 334 pacientes alcançaram remissão completa ou parcial na fase de indução e foram randomizados em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com MabThera^® (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com MabThera^® consistiu em uma infusão simples de MabThera^® na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea fornecida a cada 3 meses, até a progressão da doença, ou por um período máximo de 2 anos.
A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.
Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado/refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 2).

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera^® conduziu a uma melhora clinicamente relevante e estaticamente significativa no endpoint primário, a SLP, (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço manutenção com MabThera^® em comparação com 14,3 meses no braço observação. Usando uma análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento manutenção com MabThera^® quando comparado com a observação (IC95%; 45%-72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com MabThera^® versus 57% no grupo observação. A análise da sobrevida global confirmou um benefício significativo da manutenção com MabThera^® sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com MabThera^® reduziu o risco de morte em 56% (IC 95%; 22%-75%).
O tempo mediano para um novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no tratamento de manutenção com MabThera^® comparado com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar um novo tratamento foi reduzida em 50% (IC 95%; 30%-64%). Em pacientes que atingiram uma RC/RC_{não-confirmada} (resposta completa/resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com MabThera^® prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), comparada com o grupo observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003) teste log-rank (Tabela 3). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC 95%; 39%-82%).

O benefício do tratamento de manutenção com MabThera^® foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 3). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como nos pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p < 0,0071). MabThera^® promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global, para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo.
O tratamento de manutenção com MabThera^® promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados [gênero (masculino, feminino)], idade (≤ 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), performance status OMS (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0-2 versus ≥ 3-5), escore FLIPI (0-1, versus 2 versus 3-5), número de sítios extranodais (0-1 versus > 1), número de sítios nodais ( < 5 versus ≥ 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina ( < 12 g/dL versus ≥ 12 g/dL), b2 microglobulina ( < 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L), DHL (elevado, não elevado) exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.
2. Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B
Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por 8 ciclos, ou MabThera^® + CHOP (R-CHOP). MabThera^® foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.
A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e status da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço R-CHOP, comparada a 13 meses no braço CHOP(redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço R-CHOP, comparada a 57,4% no braço CHOP. Uma análise da sobrevida global, realizada com tempo de seguimento médio de 60 meses de duração, confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando uma redução de risco de 32%.
A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP comparado ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 64,2% no grupo CHOP (p = 0,028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.
Em todos os subgrupos de pacientes (sexo, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, b2 Microglobulina, DHL, Albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menor que 0,83 e 0,9, respectivamente. R-CHOP associou-se a melhora no resultado para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.
3. Artrite reumatoide
A eficácia e a segurança de MabThera^® em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatóide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplo-cegos e multicêntricos.
O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo que incluiu 517 pacientes quetinham apresentado uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatóide ativa grave, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1000 mg de MabThera^®, cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV e separadas por um intervalo de 15 dias. Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato oral (10-25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2-7 e 30 mg nos dias 8-14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Durante este período os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.
O Estudo 2 foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteróide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatóide ativa que não responderam ao tratamento com 1- 5 outros DMARDs.
O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego que avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato, em pacientes com artrite reumatóide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.
O grupo de comparação em todos os três estudos recebeu metotrexato semanal (10-25 mg/semana).
Resultados de Atividade da Doença
Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou uma melhora de pelo menos 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1000 mg) em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 4). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, sexo, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatóide.
Uma melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL).

No Estudo 3, a resposta ACR20 em pacientes tratados apenas com rituximabe foi de 65% comparado com 38% tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).
Os pacientes tratados com MabThera^® tiveram uma redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS28) do que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 5).

Resposta Radiográfica
No estudo 1, conduzido em pacientes com resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias com inibidores de TNF, o dano estrutural na articulação foi avaliado radiograficamente através de alteração no escore total de Sharp modificado por Genant e nos seus componentes (escore de erosão e de estreitamento do espaço articular). Em 56 semanas, pacientes que receberam rituximabe em combinação com metotrexato demonstraram uma redução significativa da progressão radiográfica quando comparados com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam MabThera^® também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Resultados de Qualidade de Vida
Os pacientes tratados com MabThera^® apresentaram uma melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhora do domínio físico do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com MabThera^® comparados aos pacientes tratados apenas com metotrexato.


Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram uma melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição da contagem individual total > 0.25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe do que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.
Avaliações laboratoriais
Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou a piora clínica ou maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.
A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a 2ª infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento.
Em pacientes com fator reumatóide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com RTX nos três estudos (intervalo de 45 - 64%, figura 1).

No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig), o número total de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites normais após tratamento com MabThera^®, com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras 4 semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e Streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a MabThera^® em pacientes com AR.
Os efeitos do RTX nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único curso de RTX nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1N1)]. O tratamento com RTX, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios vs MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos RTX comparados ao MTX.
Retratamento
Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subseqüentes de MabThera^® de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6-12 meses após o curso inicial. Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor freqüência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28 em relação ao valor basal (Figura 2).

Referências bibliográficas
1. Weaver R., Shen CD., Grillo-Lopez AJ.Pivotal phase III multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of IDEC-C2B8 (IDEC-102) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma. Protocol IDEC-102-05. IDEC Clinical Study Report 102-01-04, January 15, 1997
2. McLaughlin P., Grillo-Lopez AJ., Link BK., et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program.J Clin Oncol 1998; 16: 2825-2833
3. Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B.Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, 1999.Section 3.C.4. Claimed Effect, Response Rate/Time to ProgressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999
4. Deardorff J. Clinical Study Report 102-01-06. A phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times eight dosing of rituximab (Rituxan, IDEC-C2B8) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma, December 23, 1997
5. Piro LD., White CA., Grillo-Lopez AJ., et al.Extended rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma.Ann Oncol, 2000; 10: 655-661
6. Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B.Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, 1999.Section 3.A.4. Claimed effect, response rate/time to progressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999
7. Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated Summary of Efficacy and Safety of Rituximab,September 27, 1999.Section 3.B.3. Claimed Effect, Response Rate/Time to ProgressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999
8. Weaver R. Clinical Study Report 102-01-10. Phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of Rituxan (IDEC-102) in selected patients with low-grade or follicular B-cell lymphoma (re-treatment), Protocol IDEC-102-08-R, March 22, 1999
9. Davis TA., Grillo-Lopez AJ., White CA., et al.Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: safety and efficacy of re-treatment.J Clin Oncol 2000; 18: 3135-3143
10. Uduehi A., et al. Clinical Safety Study Report Protocol M39021. An OL, randomized, MC, phase III trial comparing CVP and MabThera/Rituxan to standard CVP chemotherapy, in patients with previously untreated CD20 positive follicular lymphoma (Stage III-IV).Research Report 1010371, December 22, 2003
11. Strausak D., et al. Clinical Study Report - Second Annual Update, Protocol M39021 - An open-label, randomized, multi-center study comparing standard cyclophosphamide, vincristine, prednisolone (CVP) chemotherapy with rituximab plus CVP (R-CVP) in patients with previously untreated CD 20-positive follicular lymphoma (stage III-IV). Research Report No. 1018034, August, 2005.
12. Strausak D. et al. Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (MabThera) in remission induction and maintenance treatment of relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: a phase III randomized clinical trial - Intergroup Collaborative Study (EORTC 20981). Research Report No. 1016350, December, 2005.
13. MabThera/Rituxan (rituximab). Applicant's consolidated response to issues.
14. Butcher RD. Final clinical study report - Protocol LNH-98-5 / BO 16368. Randomized trial comparing CHOP with CHOP + Rituximab in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma - A Study from the GELA.Research Report 1006234, February, 2003
15. Strausak D., et al. Clinical Study Report - 5-year survival update for study BO16368 / LNH98-5 (GELA). A randomized trial comparing CHOP with CHOP + rituximab in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma. Research Report No. 1016792, December, 2004.
16. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (REFLEX Trial Group). Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy - Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating Primary Efficacy and Safety at Twenty-Four Weeks. Arthritis & Rheumatism 2006;54(9): 2793-2806.
17. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al (DANCER Study Group). The Efficacy and Safety of Rituximab in Patients With Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment - Results of a Phase IIb Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Trial. Arthritis & Rheumatism 2006;54(5):1390-1400.
18. Edwards JCW, Szczepánski L, Szechinski J et al. Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy With Rituximab in Patients With Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine 2004, 350(25): 2572-2581.

Caract. farmacológicas.

Farmacodinâmica
MabThera^® é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo/humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.
MabThera^® liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade complemento dependente (CDC), citotoxicidade celular anticorpo dependente (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que MabThera^® sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.
O número médio de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de MabThera^®. Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a repleção de células B começou 6 meses após o tratamento, retornando aos níveis normais entre 9 e 12 meses após a conclusão do tratamento. Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável. A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repleção de células B.
De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não-Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.
Farmacocinética
Linfoma não -Hodgkin
Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, incluindo 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de rituximabe como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral, e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia, e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal média estimada de rituximabe foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuiriam para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m² em infusão IV, em 4 doses semanalmente. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL2 após correção para número de células CD19 positivas e tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acordo com a superfície corpórea (BSA) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a variablidade da BSA (1,53 a 2,32 m2) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e o status de desempenho não tiveram efeito na farmacocinética de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinética.
O rituximabe, na dose de 375 mg/m², foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até um total de 4 doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. O Cmax após a quarta infusão foi 486 mg/mL (de 77,5 a 996,6 mg/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores. Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A.
MabThera^® foi detectável no soro de pacientes, de 3 a 6 meses após a conclusão do último tratamento.
O rituximabe, na dose de 375 mg/m², foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até um total de 8 doses, a 37 pacientes com LNH. A média de Cmax aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 mg/mL em média (de 16 - 582 mg/mL) após a primeira infusão até 550 mg/mL (de 171 - 1177 mg/mL) após a oitava.
O perfil farmacocinético de rituximabe, quando administrado em 6 infusões de 375 mg/m² associado a 6 ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com rituximabe em monoterapia.
Artrite reumatoide
Após duas infusões IV de RTX, de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacional revelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente, Superfície corpórea e sexo foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo não foram clinicamente relevantes, e ajuste de dose não é necessário.
A farmacocinética do RTX foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmax média do RTX depois da primeira infusão variou de 157 a 171 mcg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 mcg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmax variou de 183 a 198 mcg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 mcg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia-vida terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A média de Cmax foi 16 a 19% maior depois da 2ª infusão, em comparação com a 1ª infusão para as duas doses.
A farmacocinética do RTX foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no 2° curso de retratamento. Cmax média após 1ª infusão: 170 a 175 mcg/mL para 2 x 500 mg e 317 a 370 mcg/mL para 2 x 1.000 mg. Cmax após 2ª infusão: 207 mcg/mL para 2 x 500 mg e 377 a 386 mcg/mL para 2 x 1.000 mg. Meia-vida de eliminação terminal média após a 2ª infusão do 2° curso de tratamento: 19 dias para 2 x 500 mg e de 21 a 22 dias para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para RTX foram comparáveis nas duas séries de tratamento.
Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com 2 semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 mcg/mL e meia-vida terminal média de 19,2 dias.
Farmacocinética em populações especiais
Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Contraindicações.

MabThera^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao RTX e a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas.
Este medicamento é contraindicado para pacientes pediátricos.

Advertências e precauções.

Pacientes com linfoma não Hodgkin
Reações relacionadas à infusão
Reações relacionadas à infusão de MabThera^® podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. Uma reação grave relacionada à infusão pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade ou da síndrome de liberação de citocinas. Foram relatadas reações graves relacionadas à infusão, com evolução fatal, durante o uso pós-marketing. As reações graves relacionadas à infusão geralmente se manifestam dentro de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão de MabThera^®, são caracterizadas por eventos pulmonares e incluem, em alguns casos, lise tumoral rápida e manifestações da síndrome de lise tumoral, além de febre, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (Vide item "Reações adversas"). Pacientes com alta carga tumoral ou com grande número de células malignas circulantes ( > 25.000/mm³) podem ter risco maior de desenvolver reações graves relacionadas à infusão (ex.: pacientes com LLC e linfoma de células do manto).
Os sintomas de reação à infusão são geralmente reversíveis após a interrupção da infusão. Recomenda-se tratar os sintomas relacionados à infusão com difenidramina e acetaminofeno. Tratamento adicional com solução salina ou broncodilatadores IV pode ser indicado.
Na maioria dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade de infusão (por exemplo, de 100 mg/h para 50 mg/h), quando os sintomas melhorarem completamente. A maioria dos pacientes que apresentaram reações relacionadas à infusão que não acarretaram risco de morte pode fazer o tratamento completo com MabThera^®. Além disso, o tratamento dos pacientes, após completa resolução dos sinais e sintomas, raramente resultou em repetição das reações severas relacionadas à infusão. Reação anafilática e outras reações de hipersensibilidade foram relatadas após a administração intravenosa de proteínas aos pacientes. Epinefrina, anti-histamínicos e glicocorticoides devem estar disponíveis para uso imediato na eventualidade de uma reação de hipersensibilidade à MabThera^®.
Pacientes com um grande número de células malignas circulantes ( > 25 x 10⁹/L) ou com grande carga tumoral, como pacientes com LLC e linfoma de células do manto, que podem apresentar maior risco de reações severas relacionadas à infusão, devem ser tratados com extrema precaução. Esses pacientes devem ser monitorados intensivamente durante a primeira infusão. Deve-se considerar iniciar a primeira infusão com uma velocidade menor nesses pacientes ou o fracionamento da dose em dois dias, durante o primeiro ciclo e qualquer ciclo subsequente, se o número de linfócitos ainda for > 25 x 10⁹/L.
Eventos pulmonares
Os eventos pulmonares foram hipóxia, infiltrados pulmonares e insuficiência respiratória aguda. Alguns desses eventos foram precedidos por broncoespasmo severo e dispneia. Em alguns casos, os sintomas pioraram ao longo do tempo, enquanto que em outros uma melhora inicial foi seguida de piora clínica. Portanto, os pacientes com eventos pulmonares ou outros sintomas graves relacionados à infusão devem ser monitorados atentamente até a completa resolução dos mesmos. Pacientes com história de insuficiência pulmonar ou aqueles que ap

Interações medicamentosas.

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com MabThera^® são limitados até o momento.
Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de MabThera^® em pacientes com AR.
MabThera^® não interage com alimentos.
Durante o tratamento, o paciente poderá apresentar alterações no hemograma.
Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.
No programa de estudos clínicos em AR, dos 373 pacientes tratados com MabThera^® 240 receberam um biológico após MabThera^®. Nesses pacientes, a taxa de infecções clinicamente significante, durante o tratamento com MabThera^® (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano vs 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

Cuidados de armazenamento.

MabThera^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2° e 8° C). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz.
A solução pronta para infusão deve ser usada imediatamente. Caso não seja usada imediatamente, o prazo de armazenamento e condições pré-utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas entre 2° e 8 °C, a menos que a diluição tenha sido realizada sob condições assépticas controladas e validadas.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 30 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser desprezados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Descarte conforme orientações disponíveis no sistema de coleta local.
Após preparo, manter entre 2° e 8 °C por 24 horas.
MabThera^® é um líquido límpido e incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênicos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

MabThera^® deve ser administrado por infusão intravenosa por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de médico experiente. Não administrar como injeção intravenosa ou em bolus.
Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético (por exemplo, paracetamol) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de MabThera^®. Glicocorticoide também deve ser administrado, especialmente se MabThera^® não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia contendo esteroide (Vide item "Instruções de doses especiais").
Instruções para manuseio
Retirar a quantidade necessária de MabThera^® sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de MabThera^® de 1-4 mg/mL em frasco com soro fisiológico a 0,9%, não pirogênica, ou em soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta o frasco delicadamente, para evitar a formação de espuma. Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração. A solução pronta de MabThera^® é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2° e 8 °C, e, subseqüentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente.
Incompatibilidades
Não foram observadas incompatibilidades entre MabThera^® e os frascos ou equipos de cloreto de polivinil ou polietileno utilizados para infusão.
Instruções de doses especiais
Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia de MabThera^® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Idosos
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos ( > 65 anos).
Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo
Tratamento inicial
A dosagem recomendada de MabThera^® usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m² de superfície corpórea, administrado como infusão intravenosa (Vide item "Primeira infusão e infusões subsequentes"), uma vez por semana, por quatro semanas.
A dosagem recomendada de MabThera^® quando associado à quimioterapia CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) é de 375 mg/m² de superfície corpórea, a cada 21 dias, por 8 ciclos, administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração IV do glicocorticosteroide que compõe o CVP. MabThera^® deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.
Retratamento após recidiva
Pacientes que tenham respondido inicialmente a MabThera^® poderão ser tratados novamente com MabThera^® na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por 4 semanas (Vide item "Resultados de eficácia, Retratamento, semanal, por 4 doses").
Tratamento de manutenção
Pacientes que responderam ao tratamento de indução podem receber terapia de manutenção com MabThera^® na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea, uma vez a cada 3 meses até a progressão da doença ou por um período máximo de 2 anos.
Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B
MabThera^® deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de MabThera^® é de 375 mg/m² de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, a cada três semanas, por 8 ciclos, após administração IV do componente glicocorticoide do CHOP. Os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de MabThera^® (Vide item "Primeira infusão e infusões subsequentes").
Primeira infusão
A velocidade inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h; posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.
Infusões subsequentes
As infusões subsequentes de MabThera^® poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.
Ajuste de dosagem durante o tratamento
Não são recomendadas reduções de dose de MabThera^®. Quando MabThera^® é administrado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP ou CVP, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.
Artrite reumatoide (AR)
Um curso de tratamento com MabThera^® consiste de duas infusões IV de 1000 mg cada, com 14 dias de intervalo (D1 e D15).
Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de um novo tratamento com menor freqüência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com MabThera^® (vide item "Reações adversas - Experiência originada dos estudos clínicos de artrite reumatóide").
Os pacientes com artrite reumatóide devem receber o tratamento com 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes de cada infusão de MabThera^® para diminuir a incidência e a severidade das reações à infusão (vide "Advertências").
Primeira infusão de cada curso
Recomenda-se que a 1ª infusão seja iniciada a 50 mg/h. Após os primeiros 30 minutos, a velocidade pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.
Segunda infusão de cada curso
As infusões subsequentes podem ser iniciadas a 100 mg/h e aumentada em incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Reações adversas.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-Hematologia
A frequência de reações adversas a medicamento (RAMs) relatadas com MabThera^® em monoterapia ou em combinação com quimioterapia é resumida nas tabelas abaixo e se baseia em dados de estudos clínicos. Essas RAMs ocorreram em estudos de braço único ou com uma diferença de pelo menos 2% comparada com o braço de controle em pelo menos um grande estudo clínico randomizado. Reações adversas foram acrescentadas à categoria apropriada nas tabelas abaixo, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Dentro de cada grupo de frequência de reações adversas, estão listadas em ordem decrescente de severidade. As frequências são definidas como muito comum ≥ 10%, comum > 1% e < 10% e incomum > 0,1% e < 1%.
MabThera^® em monoterapia / terapia de manutenção
As reações adversas a seguir são baseadas em dados de estudo de braço único com 356 pacientes com linfoma de baixo grau ou folicular que receberam MabThera^® em monoterapia, semanalmente, para tratamento ou retratamento de linfoma não Hodgkin, até quatro semanas, na maioria dos pacientes, e de 25 pacientes que receberam doses outras, que não a de 375 mg/m² por quatro doses, chegando até a 500 mg/m², dose única, durante a Fase I (Vide item "Resultados de eficácia"). A tabela também contém reações adversas baseadas em dados de 166 pacientes com linfoma folicular que receberam MabThera^® como terapia de manutenção por até 2 anos após resposta à indução inicial com CHOP ou R-CHOP (Vide item "Resultados de eficácia"). As reações adversas foram relatadas durante até 12 meses após o tratamento em monoterapia e até 1 mês depois do tratamento de manutenção com MabThera^®.

MabThera^® em combinação com quimioterapia em LNH
Os eventos adversos listados na tabela a seguir são baseados em dados do braço rituximabe dos estudos clínicos controlados que ocorreram a mais que o observado entre os que receberam monoterapia/terapia de manutenção e/ou grupo com maior frequência: 202 pacientes com linfoma difuso de grandes células B tratados com R-CHOP e 234 e 162 pacientes com linfoma folicular tratados com R-CHOP ou R-CVP, respectivamente.

Os seguintes termos foram relatados como eventos adversos, no entanto, foram relatados em uma incidência semelhante ( < 2% de diferença entre os grupos) ou menor no braço MabThera^® em comparação com os braços controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção de trato urinário, choque séptico, superinfecção do pulmão, infecção de implante, septicemia estafilocócica, infecção de pulmão, rinorreia, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, distúrbio sensorial, trombose venosa, mucosite sem outros eventos, sintomas gripais, edema de membro inferior, fração de ejeção anormal, febre, deterioração de saúde física geral, queda, falência de múltiplos órgãos, trombose venosa profunda dos membros, hemocultura positiva, controle inadequado de diabetes mellitus.
O perfil de segurança para MabThera^® em combinação com outras quimioterapias (por exemplo, MCP, CHVP-IFN) é comparável ao perfil de segurança descrito para a combinação de MabThera^® e CVP, CHOP ou FC em populações equivalentes.
Informações adicionais relacionadas a reações adversas graves a medicamentos selecionados
Reações relacionadas à infusão
Monoterapia, 4 semanas de tratamento
Hipotensão, febre, calafrios, tremores, urticária, broncoespasmo, sensação de edema da língua ou garganta (angioedema), náusea, fadiga, cefaleia, prurido, dispneia, rinite, vômito, rubor e dor nos locais com doença ocorreram em associação à infusão de MabThera^® como parte de um complexo de sintomas relacionados à infusão. Esses sintomas relacionados à infusão ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão de MabThera^®. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminuiu de 77% (7% graus 3/4) com a primeira infusão para aproximadamente 30% (2% graus 3/4) com a quarta infusão, e para 14% (nenhum evento graus 3/4) com a oitava infusão.
Tratamento de manutenção (LNH) até 2 anos
Sinais e sintomas não graves sugestivos de reação relacionada à infusão foram relatados em 41% dos pacientes sob distúrbios gerais (principalmente astenia, febre, síndrome gripal, dor) e em 7% dos pacientes para distúrbios do sistema imune (hipersensibilidade). Reações graves relacionadas à infusão ocorreram em menos de 1% dos pacientes.
Terapia em combinação (R-CVP em LNH; R-CHOP em LDGCB)
Reações graves relacionadas à infusão ocorreram em aproximadamente 12% dos pacientes durante o primeiro ciclo de tratamento com rituximabe em combinação com quimioterapia. A incidência de reações relacionadas à infusão grave diminuiu para menos de 1% no oitavo ciclo de terapia. Os sinais e sintomas foram compatíveis aos observados durante a monoterapia (vide item "Advertências e Precauções e Reações adversas, MabThera^®, em monoterapia"), mas também incluíram dispepsia, erupção, hipertensão, taquicardia, sintomas de síndrome de lise tumoral. As reações adicionais relatadas, em casos isolados por ocasião da R-quimioterapia, foram infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.
Infecções
Monoterapia, 4 semanas de tratamento
MabThera^® induziu depleção de células B em 70 a 80% dos pacientes, porém, associou-se com diminuição do nível sérico de imunoglobulinas em apenas uma minoria de pacientes. Eventos infecciosos, independentemente da causa, ocorreram em 30,3% de 356 pacientes: 18,8% dos pacientes apresentaram infecções bacterianas, 10,4% infecções virais, 1,4% infecções fúngicas e 5,9% apresentaram infecções de etiologia desconhecida. Infecções graves (graus 3/4), incluindo sepse, ocorreram em 3,9% dos pacientes, sendo 1,4% durante o período do tratamento e em 2,5% durante o acompanhamento.
Tratamento de manutenção (LNH) até 2 anos
A proporção de pacientes com infecções graus 1-4 foi de 25% no grupo em observação e 45% no grupo MabThera^®, com infecções graus 3/4 em 3% dos pacientes em observação e 11% dos que recebiam MabThera^® em tratamento de manutenção. As infecções relatadas em ≥ 1% dos pacientes do braço MabThera^® foram pneumonia (2%), infecções do trato respiratório (2%), infecções febris (1%) e herpes-zóster (1%). Em uma grande proporção de infecções (todos os graus), o agente infeccioso não foi especificado nem isolado, no entanto, quando o agente infeccioso foi especificado, os agentes causais mais frequentes foram bactérias [observação 2%, MabThera^® 10%], vírus [observação 7%, MabThera^® 11%] e fungos [observação 2%, MabThera^® 4%]. Não houve toxicidade cumulativa em relação às infecções relatadas com o fim do período de manutenção de 2 anos.
Dados de um estudo clinico fase III apresentaram dois casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (PML) fatais em pacientes com LNH que ocorreram após a progressão da doença e retratamento.
Terapia em combinação (R-CVP em LNH; R-CHOP em LDGCB)
No estudo R-CVP, a proporção geral de pacientes com infecções ou infestações durante o tratamento e durante 28 dias após o término do estudo foi comparável entre os grupos (33% R-CVP, 32% CVP). As infecções mais comuns foram das vias respiratórias superiores, relatadas por 12,3% dos pacientes em R-CVP e 16,4% dos pacientes recebendo CVP; a mais comum dessas infecções foi nasofaringite. Infecções severas foram relatadas em 4,3% dos pacientes recebendo R-CVP e 4,4% dos pacientes recebendo CVP. Nenhuma infecção potencialmente fatal foi relatada durante o estudo.
No estudo MabThera^® + CHOP, a incidência global de infecções graus 2 a 4 foi de 45,5% no grupo MabThera^® + CHOP e de 42,3% no grupo CHOP. As infecções fúngicas graus 2 a 4 foram mais frequentes no grupo MabThera^® + CHOP (4,5% versus 2,6% no grupo CHOP); essa diferença foi devida à maior incidência de infecções localizadas por Candida durante o período de tratamento. A incidência de herpes-zóster graus 2 a 4, incluindo herpes-zóster oftálmico, foi maior no grupo MabThera ^® + CHOP (4,5% versus 1,5% no grupo CHOP) com 7 casos de um total de 9 no grupo MabThera^® + CHOP ocorrendo durante a fase de tratamento. A proporção de pacientes com infecções graus 2 a 4 e/ou de neutropenia febril foi de 55,4% no grupo MabThera ^®+ CHOP e de 51,5% no grupo CHOP. Neutropenia febril (isto é, sem infecção concomitante documentada) foi relatada somente durante o período de tratamento em 20,8% no grupo MabThera ^®+ CHOP e em 15,3% no grupo CHOP.
Eventos hematológicos
Monoterapia de 4 semanas
Neutropenia severa (graus 3/4) foi relatada em 4,2% dos pacientes, anemia severa foi relatada em 1,1% dos pacientes, e trombocitopenia severa foi relatada em 1,7% dos pacientes. Foi relatada uma única ocorrência de anemia aplástica transitória (aplasia pura das células vermelhas) e 2 ocorrências de anemia hemolítica depois do tratamento com MabThera^®.
Tratamento de manutenção (LNH) até 2 anos
Leucopenia (todos os graus) ocorreu em 21% dos pacientes em observação versus 29% dos pacientes no braço MabThera^®; neutropenia foi relatada em 12% dos pacientes em observação e em 23% dos pacientes no braço MabThera^®. Houve uma maior incidência de neutropenia graus 3-4 [observação 2%, MabThera^®5%] e leucopenia [observação 4%, MabThera^® 10%] no braço MabThera^® comparado com o braço observação. A incidência de trombocitopenia graus 3-4 [observação 1%, MabThera^® < 1%] foi baixa.
Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em LDGCB)
Neutropenia severa (graus 3/4): houve uma maior incidência de neutropenia graus 3-4 no braço MabThera^® em comparação com o braço de quimioterapia. No estudo de R-CVP, a incidência de neutropenia foi 24% dos pacientes em R-CVP e 14% dos pacientes em CVP. Esses achados laboratoriais foram relatados como eventos adversos e resultaram em intervenção médica em 3,1% dos pacientes em R-CVP e em 0,6% dos pacientes em CVP. A maior incidência de neutropenia no grupo R-CVP não se associou a maior incidência de infecções e infestações. No estudo R-CHOP, a incidência de neutropenia severa foi 97% no braço R-CHOP comparado com 88% do braço CHOP.
Leucopenia severa (graus 3/4): no estudo R-CHOP, a incidência de leucopenia grave foi 88% no braço R-CHOP comparado com 79% no braço CHOP.
Trombocitopenia e anemia severas (graus 3/4): não foram observadas diferenças relevantes entre os dois braços de tratamento com respeito a anemia graus 3 e 4 ou trombocitopenia. No estudo R-CVP, a incidência de anemia foi 0,6% no grupo R-CVP versus 1,9% no grupo CVP. A incidência de trombocitopenia foi 1,2% no grupo R-CVP e nenhum evento relatado no grupo CVP. No estudo R-CHOP, a incidência de anemia foi de 14% no braço R-CHOP versus 19% no braço CHOP. A incidência de trombocitopenia foi de 15% no braço R-CHOP versus 16% no braço CHOP. O tempo até a recuperação de todas as anormalidades hematológicas foi comparável nos dois grupos de tratamento.
Eventos cardiovasculares
Monoterapia, 4 semanas de tratamento
Eventos cardiovasculares foram relatados em 18,8% dos pacientes durante o período de tratamento. Os eventos relatados mais frequentemente foram hipotensão e hipertensão. Dois pacientes (0,6%) apresentaram arritmias graus 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) durante a infusão de MabThera^®; um paciente com história de infarto do miocárdio apresentou angina pectoris, evoluindo para infarto do miocárdio quatro dias depois.
Tratamento de manutenção (LNH) até 2 anos
A incidência de distúrbios cardíacos graus 3-4 foram comparáveis entre os 2 grupos de tratamento [observação 4%, MabThera^® 5%]. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves em < 1% dos pacientes em observação e em 3% dos pacientes com MabThera^®: fibrilação atrial (1%), infarto do miocárdio (1%), insuficiência ventricular esquerda ( < 1%), isquemia miocárdica ( < 1%).
Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em LDGCB)
No estudo R-CVP, a incidência global de distúrbios cardíacos na população de segurança foi baixa (4% R-CVP, 5% CVP), não houve diferenças relevantes entre os grupos de tratamento. No estudo R-CHOP, a incidência de arritmias cardíacas graus 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) quando comparado ao grupo CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram durante a infusão de MabThera^® ou estavam associadas com condições predisponentes, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistentes. Não houve diferença entre os grupos R-CHOP e CHOP quanto à incidência de outros eventos cardíacos graus 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, miocardiopatia e manifestações de doença coronariana.
Níveis de IgG
Tratamento de manutenção (LNH) até 2 anos
Após o tratamento de indução, os níveis medianos de IgG permaneceram abaixo do Limite Inferior da Normalidade (LIN) ( < 7g/L) em ambos os grupos, em observação e com MabThera^®. No grupo em observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente acima do LIN, mas permaneceram constantes durante o tratamento com MabThera^®. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo MabThera^® ao longo do período de 2 anos de tratamento, enquanto diminuiu no grupo observação (36% após 2 anos).
Eventos neurológicos
Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em LDGCB)
Durante o período de tratamento, quatro pacientes (2%) no grupo MabThera^® + CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, apresentaram acidente vascular cerebral tromboembólico durante o primeiro ciclo de tratamento. Não foi observada diferença entre os grupos de tratamento quanto à incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contraste, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo CHOP que ocorreram durante o período de acompanhamento.
Subpopulações
Monoterapia, 4 semanas de tratamento
Pacientes idosos (≥ 65 anos): a incidência de qualquer evento adverso relacionado à droga e de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados foi similar em pacientes idosos (n = 94) e jovens (n = 237), sendo 88,3% versus 92% para qualquer evento relacionado à droga e 16,0% versus 18,1% para eventos graus 3 e 4 relacionados.
Doença volumosa (tumores sólidos): pacientes com doença "bulky" (n = 39) apresentaram maior incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados que pacientes sem doença "bulky" (n = 195) (25,6% versus 15,4%). A incidência de qualquer evento adverso relacionado foi semelhante nos dois grupos (92,3% em doença volumosa versus 89,2% em doença não volumosa).
Retratamento com monoterapia: o percentual de pacientes que relatou qualquer evento adverso relacionado à droga e e

Superdose.

Não há experiência com superdosagem originada nos estudos clínicos em humanos. Doses únicas superiores a 1.000 mg não foram testadas em estudos clínicos controlados. A maior dose testada até o momento é de 5 g em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Em pacientes que receberem superdose, interromper ou reduzir imediatamente a infusão e fazer supervisão rigorosa. Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com células B depletadas.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.0100.0548
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 22/10/2010.