LIBERFEM

ADIUM

etinilestradiol + clormadinona

Contraceptivo.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol em embalagem contendo 1 cartela com 21 comprimidos ou em embalagem contendo 3 cartelas com 21 comprimidos (totalizando 63 comprimidos).
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.
Excipientes: lactose monoidratada, povidona, amido, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol, óxido de ferro vermelho.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Liberfem^® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Nos estudos clínicos nos quais a administração do acetato de clormadinona e etinilestradiol foi testada por até 2 anos em 1.655 mulheres, em mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de gravidez. Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no período de concepção.

O efeito de acetato de clormadinona e etinilestradiol na acne papulopustular moderada foi avaliado por um estudo controlado por placebo (tratamento de 6 ciclos, 251 pacientes) e um estudo controlado por comparador vs. 0,03 mg de etinilestradiol (EE) combinado com 0,15 mg de levonorgestrel (tratamento de 12 ciclos, 200 pacientes). A principal variável de eficácia foi a proporção de mulheres que responderam, isto é, mulheres nas quais se encontrou uma redução de 50% no número de pápulas e/ou pústulas em metade da face entre o primeiro exame e o 6° ou o 12° ciclo de tratamento. Acetato de clormadinona e etinilestradiol alcançou um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado em comparação ao placebo (64,1% vs. 43,7%). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 6 ocorreu em 41,5% das mulheres que tomaram acetato de clormadinona e etinilestradiol contra 23,9% das mulheres que tomaram placebo. Dos pacientes com hirsutismo na admissão, 17,2% para o grupo de acetato de clormadinona e etinilestradiol e 8,8% para o grupo do placebo obtiveram resolução total do hirsutismo no ciclo 6. A resolução total de pacientes com alopecia na admissão foi observada em 58,3% das mulheres que tomaram acetato de clormadinona e etinilestradiol e em 66,7% das que tomaram o placebo após 6 ciclos.
Comparado com EE/levonorgestrel, acetato de clormadinona e etinilestradiol atingiu um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado do que o comparador (59,4% vs. 45,9%, análise ITT - inclui todos os pacientes com intenção de tratar). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 12 ocorreu em 80% das mulheres que tomaram acetato de clormadinona e etinilestradiol contra 76,2% das mulheres que tomaram EE/levonorgestrel. Resultados similares foram observados em pacientes com alopecia na admissão. 85,7% das pacientes no grupo de acetato de clormadinona e etinilestradiol e 90,9% no grupo de EE/levonorgestrel obtiveram a resolução completa da alopecia após 12 ciclos de tratamento. O hirsutismo estava completamente ausente em cerca de um terço dos pacientes em cada grupo de medicamento, após 12 ciclos de tratamento.
Adicionalmente, um estudo de acetato de clormadinona e etinilestradiol versus 0,03 mg de EE combinado com 0,15 mg desogestrel foi realizado (tratamento de 12 ciclos, 59 mulheres). A variável de eficácia primária também foi a proporção de respondedores após o ciclo de tratamento 12. acetato de clormadinona e etinilestradiol e EE/desogestrel demonstraram um efeito positivo sobre os sintomas da acne, mas devido a uma alta taxa de desistência em ambos os grupos de tratamento não foi possível obter resultados estatisticamente significativos.
As taxas de resposta foram de 83,3% para acetato de clormadinona e etinilestradiol e 91,2% para a EE/desogestrel (análise EAP). Das pacientes com seborreia na admissão, 78,6% das que tomaram acetato de clormadinona e etinilestradiol e 84,6% das que tomaram EE/desogestrel obtiveram resolução total de seborreia no ciclo 12. A alopecia desapareceu completamente durante o estudo em ambos os grupos de tratamento. Após 12 ciclos de tratamento, o hirsutismo estava completamente ausente em 60,0% das pacientes que tomaram acetato de clormadinona e etinilestradiol e 80,0% das que tomaram EE/desogestrel.
Dados atualizados de experiência pós-comercialização
Sintomas Relacionados ao Ciclo
Sintomas relacionados ao ciclo durante o uso de contraceptivos hormonais constituem uma das principais causas de descontinuação. Um estudo prospectivo observacional da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol mostrou a variação destes sintomas em 20.897 pacientes, das quais 16.781 trocaram por outro contraceptivo hormonal oral¹. A prevalência de cefaleia de intensidade moderada a grave com regime contraceptivo prévio foi de 15,8% (n=2.658), reduzindo para 2,9% (n=493) no 4° ciclo de uso da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol. Observou-se semelhante redução em outros sintomas relacionados ao ciclo de intensidade moderada a grave antes e após 4 ciclos com uso da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol: tensão mamária de 15,1% (n=2.528) para 3,0% (n=502); humor depressivo 7,4% (n=1.236) para 1,4% (n=236); e fadiga 6,1% (n=1.030) para 1,2% (n=208).
Outro estudo aberto não controlado evidenciou redução de vários sintomas relacionados ao ciclo ao longo de até 45 ciclos, em 781 usuárias.
Dismenorreia
Durante os estudos com a associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol observou-se efeito positivo em usuárias com dismenorreia. Dentre as usuárias que apresentavam dismenorreia nos dois a três ciclos prévios ao uso da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol observou-se ausência de sintomas em taxas superiores a 60% ao longo de 41,63 e 124 ciclos. Em um dos estudos¹, com 20.897 pacientes, 4.230 relataram dismenorreia ocasional e 1.939 pacientes relataram dismenorreia frequente. Destas pacientes que relataram dismenorreia, 61,1% não apresentavam quaisquer sintomas após 4 ciclos em uso da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol. No subgupo de pacientes que relataram dismenorreia frequente somente 5,4% referiam ausência de mudança de sintomas¹.
Alteração de libido
Em estudo clínico randomizado aberto prospectivo⁵ comparando a associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol com outro contraceptivo oral antiandrogênico durante 6 ciclos, foi utilizado um breve questionário de autoadministração sobre a função sexual, avaliando, entre outros, o interesse e satisfação sexual. Foi observada redução significante de número de pacientes apresentando baixo interesse sexual ao final dos 6 ciclos no grupo recebendo associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol. Houve aumento da satisfação sexual em ambos os grupos, sendo que este aumento foi significativamente maior no grupo recebendo associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol (p < 0,001)
Em estudo observacional prospectivo¹ com 20.897 mulheres recebendo a associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol por 4 ciclos, apesar do efeito antiandrogênico do acetato de clormadinona, observou-se alteração da libido em somente 0,1% das usuárias¹.
Peso e Perfil Metabólico
Estudo observacional prospectivo¹ com 20.897 mulheres recebendo associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol evidenciou manutenção do peso comparando início e após 4 ciclos de uso, com peso médio de 63,1kg entre todas as usuárias.
A ação da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol no metabolismo dos carboidratos não evidenciou risco do aumento da intolerância à glicose após 6 ciclos, analisado por dois estudos prospectivos randomizados comparativos duplo-cego ^6,7.
Após 6 ciclos com associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol observou-se manutenção do níveis de colesterol total, aumento dos triglicérides e HDL-colesterol, enquanto que houve uma redução do LDL-colesterol resultando em uma favorável relação LDL/HDL colesterol⁶.
Referências
1. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.
2. Zahradnik HP, Beck AH. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of na oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) - an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception 2008; 77: 337-43.
3. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara^®) Results of a post-marketing surveillance Study. Clin Drug Invest 2002; 22: 221-31.
4. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptiva Belara^®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305-12.
5. Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents. Contraception 2007; 76: 342-347.
6. Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Insulin sensivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Contraception 2009, 79:111-6.
7. Winkler UH, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79:15-23.
8. Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind,
randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara^®) and EE/LNG (Microgynon).
Dermatology. 2001;203(1):38-44
9. Clinical Summary - Addendum in Acne indication. Grunenthal. 23-Jun-2006.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, Progestagênios e estrogênios, combinações fixas. Código ATC: G03AA15.
A ingestão contínua da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.
A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação é de 1,7 mg. A dose para transformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.
O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Seu efeito antiandrogênico se baseia em sua capacidade de deslocar os androgênios de seus receptores e pode ter efeitos benéficos (por ex. controle do androgênio endógeno e redução da acne ou hirsutismo).
Propriedades farmacocinéticas
Acetato de clormadinona (CMA)
Absorção
Com a administração oral, o CMA é rápido e quase que completamente absorvido. A biodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não está sujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 1-2 horas.
Distribuição
A ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, é de mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. O CMA é armazenado principalmente no tecido adiposo.
Metabolismo
Vários processos de redução e oxidação e conjugação aos glucuronídeos e sulfatos resultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasma humano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferem essencialmente da meia-vida do CMA não metabolizado. Os metabólitos 3-hidróxi mostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, os metabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagem enzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-hidróxi e di-hidróxi.
Eliminação
O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como nas fezes em quantidades aproximadamente iguais.
Etinilestradiol (EE)
Absorção
O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e está sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).
Distribuição
As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam consideravelmente.
Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.
Metabolismo
Da mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado por hidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principal metabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados. O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. Na urina, são encontrados principalmente glucuronídeos e, na bile e no plasma, principalmente sulfatos.
Eliminação
A meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE é excretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado na bile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-hepática.
Dados de Segurança Pré-Clínica
A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadas entre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultados dos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitado para os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usado nos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmo em doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital e feminização dos fetos masculinos. Esses efeitos são considerados específicos da espécie.
O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos e camundongos. Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicas em coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. A importância desses achados para a administração em humanos não está clara.
Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica, genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para humanos além dos já descritos em bula.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir. A associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração:
· Presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV):
- Tromboembolismo venoso - TEV atual (com anticoagulante) ou história de (ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar).
- Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tais como resistência à proteína C ativada (incluindo fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S.
- Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada.
- Alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco.
· Presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA):
- Tromboembolismo arterial - tromboembolismo arterial atual ou história de tromboembolismo arterial (ex. infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (ex. angina pectoris).
- Doença cerebrovascular - acidente vascular cerebral (AVC) atual, história de AVC ou condição prodrômica (ex. ataque isquêmico transitório).
- Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tais como hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides (SAF) anticorpos antifosfolipídio (anticorpos anticardiolipina; lúpus anticoagulante).
- História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
- Alto risco de tromboembolismo arterial devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como:
- Diabetes mellitus com alterações vasculares
· Hipertensão grave.
· Dislipoproteinemia grave.
· Diabetes mellitus não controlado.
· Hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg).
· Hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até os valores da função hepática retornarem ao normal.
· Prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica.
· Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar.
· História pregressa ou atual de tumores hepáticos.
· Dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal.
· Primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida).
· Presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero.
· Distúrbios graves do metabolismo lipídico.
· Pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave.
· Primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca ou ocorrência de episódios frequentes de cefaleia incomumente.
· Distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos.
· Transtornos motores (particularmente paresia).
· Aumento das convulsões epilépticas.
· Depressão grave;
· Otosclerose que piorou durante gravidezes anteriores.
· Amenorreia inexplicada.
· Hiperplasia endometrial.
· Sangramento genital inexplicado.
· Hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes.
Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A decisão de prescrever Liberfem^® deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso, e como este risco com a associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol é comparável com outros contraceptivos orais combinados (ver CONTRAINDICAÇÕES e Precauções).
Advertências
O tabagismo aumenta o risco de eventos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos contraceptivos.
A administração de COC está associada ao risco aumentado de várias doenças graves, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas. Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes aumentam consideravelmente o risco de morbidade e mortalidade..
Na presença de um dos fatores de risco/doenças mencionados a seguir, a vantagem da administração da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol deve ser ponderada em relação aos riscos e eles devem ser discutidos com a mulher antes de ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.
Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares
Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros. Muito raramente foi reportada trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de COC, como veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou retinais.
Risco de tromboembolismo venoso (TEV)
O uso de contraceptivos orais combinados (COC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. Produtos que contêm levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona são associados com os riscos mais baixos de TEV. Não se sabe como o risco com etinilestradiol 0,03 mg e acetato de clormadinona 2 mg se compara com esses produtos de risco mais baixo. A decisão para usar qualquer produto além daqueles conhecidamente de risco mais baixo de TEV deve ser tomada somente após uma discussão com a mulher para assegurar que ela entende o risco de TEV com COCs, como seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV dela é maior no primeiro ano de uso. Há também alguma evidência que o risco é aumentado quando o COC é reiniciado após uma pausa de uso de 4 semanas ou mais.
Em mulheres que não usam um COC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver um episódio TEV ao longo do período de um ano. Entretanto, em qualquer mulher individualmente o risco pode ser bem maior, dependendo de seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).
Estudos epidemiológicos em usuárias de contraceptivos hormonais combinados de baixa dose ( < 50 mcg de etinilestradiol) observaram que 6 a 12 em cada 10.000 mulheres, poderão desenvolver TEV no período de um ano.
Cerca de 6¹ em cada 10.000 mulheres que usam um COC contendo levonorgestrel, poderão desenvolver um episódio de TEV em um ano.
Não se sabe ainda como o risco de COCs contendo clormadinona se compara com o risco com COCs contendo levonorgestrel.
O número de episódios de TEV por ano, em usuárias de COCs de baixa dose, é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.
TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.
¹Ponto do meio da faixa de 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado em um risco relativo para COC contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.
Fatores de risco para TEV
O risco para complicações do tromboembolismo venoso em usuárias de COC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se há fatores de risco múltiplos (ver tabela).
A associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol é contraindicado se uma mulher tem fatores de risco múltiplos que a coloquem em risco alto de trombose venosa. Se uma mulher tiver mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio dos benefícios e riscos é considerado ser negativo, um COC não deve ser prescrito.

Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou durante a progressão da trombose venosa.
O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez e particularmente o período de 6 semanas do puerpério deve ser considerado.
Sintomas de trombose venosa profunda e embolismo pulmonar
Na presença de sintomas as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.
Os sintomas da trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:
- Edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;
- Dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida somente quando em pé ou caminhando;
- Aumento da temperatura na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.
Os sintomas de embolismo pulmonar (EP) podem incluir:
- Início rápido de dificuldade respiratória inexplicável ou respiração acelerada;
- Tosse súbita que pode estar associada com hemoptise;
- Dor aguda no peito;
- Tontura ou vertigem grave;
- Batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.
Alguns desses sintomas (por exemplo: "dificuldade respiratória", "tosse") são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (como infecções do trato respiratório).
Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve descoloração azulada de uma extremidade.
Caso ocorra obstrução vascular na região ocular, os sintomas podem variar de uma visão borrada sem dor que pode progredir à perda da visão. Algumas vezes a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.
Risco de tromboembolismo arterial (TEA)
Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs com um risco aumentado para tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou para acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.
Fatores de risco para TEA
O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Liberfem^® é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para TEA que a coloquem em alto risco de trombose arterial. Se uma mulher apresentar mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso, o risco total dela deve ser considerado. Se o equilíbrio entre benefícios e riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Sintomas de TEA
No caso de sintomas, a mulher deve ser aconselhada e buscar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.
Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:
- Súbita dormência ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;
- Súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda do equilíbrio ou coordenação;
- Confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;
- Súbita dificuldade para enxergar em um ou ambos os olhos;
- Cefaleia súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;
- Perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.
Sintomas temporários sugerem que o evento seja um ataque isquêmico transitório.
Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:
- Dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou região retroesternal;
- Desconforto no peito, com irradiação para as costas, maxilar, garganta, braço ou estômago;
- Sensação de empachamento, indigestão ou asfixia;
- Sudorese, náusea, vômito ou tontura;
- Fraqueza extrema, ansiedade ou dificuldade de respirar;
- Batimento cardíaco rápido ou irregular.
Usuárias de COC devem ser informadas que elas devem consultar seu médico no evento de possíveis sintomas de trombose. Liberfem^® deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação de trombose.
Tumores
Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos hormonais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos).
Uma meta análise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.
Foram relatados em raros casos tumores hepáticos benignos durante a administração de contraceptivos hormonais, e em casos ainda mais raros malignos. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Liberfem^® deve ser descontinuado.
Outras Doenças
Muitas mulheres que usam contraceptivos hormonais podem apresentar um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração da associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol, o contraceptivo deve ser descontinuado e a hipertensão tratada. A associação de acetato de clormadinona e etinilestradiol pode continuar a ser administrada assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia anti-hipertensiva.
Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC.
Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs.
Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos hormonais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história de cloasma gravídica. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos hormonais.
Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Precauções
A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestogênio pode ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especial é necessária nos casos de:
- Epilepsia;
- Esclerose múltipla;
- Tetania;
- Enxaqueca;
- Asma;
- Insuficiência cardíaca ou renal;
- Coreia menor;
- Diabetes mellitus;
- Doenças hepáticas;
- Dislipoproteinemia;
- Doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistêmico);
- Obesidade;
- Hipertensão;
- Endometriose;
- Varicose;
- Flebite;
- Distúrbios da coagulação sanguínea;
- Mastopatia;
- Mioma uterino;
- Herpes gestacional;
- Depressão;
- Doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).
Exame médico
Antes de iniciar ou reiniciar o uso do Liberfem^® deve-se obter a história médica completa da mulher (incluindo história familiar) e a gravidez deve ser excluída. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contraindicações e advertências. Isto deve ser repetido anualmente durante o uso de Liberfem^®. Um exame médico regular é também necessário porque as contraindicações (por exemplo, ataques isquêmicos transitórios) ou fatores de risco (história de trombose venosa ou arterial na família) podem ocorrer desde a primeira administração do contraceptivo hormonal.
O exame médico deve incluir mensuração da pressão arterial, exame das mamas, abdômen e órgãos genitais internos e externos, esfregaço cervical e exames laboratoriais adequados.
É importante informar a mulher sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Liberfem^® comparado com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em case de suspeita de trombose.
A mulher também deve ser instruída a ler cuidadosamente a bula e seguir os conselhos dados. A frequência e natureza dos exames devem ser baseadas nas práticas clínicas estabelecidas e serem adaptadas a cada mulher individualmente.
A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos hormonais não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.
Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada
O tratamento da acne com Liberfem^® é estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.
Eficácia comprometida
A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia contraceptiva.
Impacto sobre o controle do ciclo
- Sangramento de escape e "spotting":
Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/"spotting") particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Liberfem^® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico o Liberfem^® pode ser administrado ou trocado por outra preparação.
O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida.
- Ausência de sangramento de privação:
Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Liberfem^® pode ser mantida. Se o Liberfem^® não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração.
Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Liberfem^®.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Gravidez e lactação
O Liberfem^®não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Liberfem^®, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Liberfem^®. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.
O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Liberfem^®
A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e podem afetar a criança. Portanto, o Liberfem^® não deve ser usado durante a amamentação.
Categoria de risco na gravidez - X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Liberfem^® devem ser consultadas para identificar potenciais interações.
Efeitos de outros medicamentos no Liberfem^®
Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas microssomais. Essas interações podem resultar em um aumento da depuração de hormônios sexuais, o que pode levar a sangramentos antecipados e/ou comprometimento da eficácia contraceptiva.
Gerenciamento de interações:
A indução enzimática já pode ser observada após poucos dias de tratamento. A indução enzimática máxima em geral é vista com poucas semanas de tratamento. Após a finalização da terapia, a indução enzimática pode se manter por aproximadamente 4 semanas.
- Tratamentos de curto prazo:
Mulheres em tratamento com drogas que induzem enzimas devem utilizar temporariamente métodos de barreira ou outros métodos contraceptivos em complemento ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após a finalização.
Se o tratamento medicamentoso se estender até o final da cartela do COC, a próxima cartela do COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem comprimidos.
- Tratamentos de longo prazo:
Em mulheres em tratamento de longo prazo com drogas que induzem enzimas, é recomendado o uso de outro método de contracepção confiável, não hormonal.
As interações descritas a seguir têm sido reportadas na literatura:
Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando o clearence dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática):
- Rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, alguns inibidores da protease (medicamentos para HIV, por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e produtos herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum).
Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando a motilidade gastrintestinal ou com

Dizeres legais.

MS 1.2214.0106
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 04/09/2018.