LEFLUN

CRISTÁLIA

leflunomida

Anti-reumático.

Apresentações.

Embalagens contendo 1 frasco com 30 comprimidos revestidos de 20 mg de leflunomida.

USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: leflunomida 20 mg, excipientes qsp. 1 comprimido revestido
Excipientes: povidona, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
O Leflun^® (leflunomida) é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa, reduzindo os sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de vida.
Leflun^® (leflunomida) é também indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
1. Artrite Reumatoide
A eficácia de Leflun^® no tratamento da artrite reumatoide (AR) foi demonstrada em três estudos clínicos controlados mostrando redução dos sinais e sintomas e inibição dos danos estruturais. Em dois destes três estudos clínicos controlados, a eficácia também foi demonstrada na melhora da função física.
Em todos os estudos de monoterapia com Leflun^®, uma dose inicial de ataque de 100 mg/dia por três dias só foi utilizada seguida de 20 mg por dia, após estes três primeiros dias de dose de ataque.

US301
O estudo US301, um estudo placebo-controlado de 2 anos, randomizou 482 pacientes com AR ativa com pelo menos 6 meses de duração para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 182), 7,5 mg/semana de metotrexato aumentando para 15 mg/semana (n = 182) ou placebo (n = 118). Todos os pacientes receberam 1 mg de folato duas vezes ao dia. A análise primária foi realizada após 52 semanas com tratamento cego até 104 semanas.

De maneira geral, 235 dos 508 pacientes randomizados (482 na análise primária de dados e mais 26 pacientes adicionais), continuaram o tratamento duplo-cego por mais 12 meses (98 recebendo leflunomida, 101 recebendo metotrexato e 36 recebendo placebo). A dose de leflunomida continuou com 20 mg/dia e a dose de metotrexato poderia ser aumentada até um máximo de 20 mg/semana. No total, 190 pacientes (83 recebendo leflunomida, 80 recebendo metotrexato e 27 recebendo placebo) completaram os dois anos de tratamento duplo-cego.

MN301/303/305
O estudo MN301, um estudo placebo-controlado, randomizou 358 pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 133), 2,0 g/dia de sulfassalazina (n = 133) ou placebo (n = 92). A duração do tratamento foi de 24 semanas. Uma extensão do estudo foi uma continuação opcional do estudo MN301, sem o grupo placebo, resultando em uma comparação de 12 meses de leflunomida e sulfassalazina (estudo MN303).

Dos 168 pacientes que completaram 12 meses de tratamento nos estudos MN301 e MN303, 146 pacientes (87%) entraram em um estudo de extensão de 1 ano sem o grupo placebo, de tratamento ativo duplo-cego (MN305: 60 recebendo leflunomida, 60 recebendo sulfassalazina e 26 recebendo placebo/sulfassalazina). Os pacientes continuaram com a mesma dose diária de leflunomida ou sulfassalazina que eles estavam tomando quando eles completaram os estudos MN301/303. Um total de 121 pacientes (53 recebendo leflunomida, 47 recebendo sulfassalazina e 21 recebendo placebo/sulfassalazina) completou os dois anos de tratamento duplo-cego.

MN302/304
O estudo MN302, um estudo controlado ativo sem o grupo placebo, randomizou 999 pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 501) ou 7,5 mg/semana de metotrexato aumentando para 15 mg/semana (n = 498). O suplemento de folato foi usado em 10% dos pacientes. A duração do tratamento foi de 52 semanas.

Dos 736 pacientes que completaram as 52 semanas de tratamento no estudo MN302, 612 (83%) entraram no estudo de extensão de 1 ano duplo-cego MN304 (292 recebendo leflunomida, 320 recebendo metotrexato). Os pacientes continuaram recebendo a mesma dose diária de leflunomida ou metotrexato que eles estavam recebendo quando completavam o estudo MN302. Quinhentos e trinta e três pacientes (256 recebendo leflunomida, 277 recebendo metotrexato) completaram os 2 anos de tratamento duplo-cego.

a) Sinais e Sintomas da Artrite Reumatoide
O alívio dos sinais e sintomas foi avaliado utilizando-se o Índice de Respondedores ACR20 do American College of Rheumatology, composto de medições clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide. Um "Respondedor ACR20" é um paciente que apresentou uma melhora ≥ 20%, tanto na contagem de articulações tumefactas como na contagem de articulações dolorosas, além de uma melhora em 3 dos 5 seguintes critérios: avaliação global realizada pelo médico, avaliação global realizada pelo paciente, medição da habilidade funcional [Modified Health Assessment Questionnaire (MHAQ)], Escala Visual Analógica de dor e taxa de sedimentação eritrocitária ou proteína C-reativa. Um "Respondedor ACR20 no Desfecho" é um paciente que completou o estudo e foi um "Respondedor ACR20" ao final do estudo.

As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho são apresentadas na Figura 1. Estatisticamente, o tratamento com Leflun^® foi significativamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas da AR, segundo a análise de eficácia primária, Respondedor ACR20 no desfecho, nos estudos US301 (desfecho primário de 12 meses) e MN301 (desfecho de 6 meses). As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho com tratamento com Leflun^® foram consistentes ao longo dos estudos de 6 e 12 meses (41 - 49%). Não foram demonstradas diferenças consistentes entre leflunomida e metotrexato, ou entre leflunomida e sulfassalazina. O efeito do tratamento com Leflun^® mostrou-se evidente após 1 mês, estabilizando-se entre os meses 3 - 6 e continuando ao longo do tratamento, conforme apresentado na Figura 2.




Os Respondedores ACR50 e ACR70 são definidos de maneira análoga ao Respondedor ACR20, mas utilizam melhoras de 50% ou 70%, respectivamente (Tabela 1). A alteração média dos componentes individuais do Índice de Respondedores ACR é apresentada na Tabela 2.


A Tabela 2 apresenta os resultados dos componentes dos critérios de resposta ACR para os estudos US301, MN301 e MN302. O tratamento com Leflun^® foi significativamente superior ao placebo em todos os componentes dos critérios de resposta ACR nos estudos US301 e MN301. Além disso, o tratamento com Leflun^® foi significativamente superior ao placebo na melhora da rigidez matinal, um indicador da atividade de AR, não incluída nos critérios de resposta ACR. Não foram demonstradas diferenças consistentes entre o tratamento com Leflun^® e os comparadores ativos.


Manutenção do efeito
Após completar 12 meses de tratamento, os pacientes que continuaram o tratamento do estudo foram avaliados
por 12 meses adicionais, em tratamento duplo-cego (período total de 2 anos de tratamento) nos estudos US301, MN305 e MN304. As taxas de Respondedores ACR nos 12 meses foram mantidas ao longo de 2 anos na maioria dos pacientes que continuaram com um segundo ano de tratamento. A melhora a partir do baseline nos componentes individuais dos critérios de resposta ACR também foi mantida na maioria dos pacientes durante o segundo ano do tratamento com Leflun^®, em todos os três estudos.

b) Inibição do dano estrutural
A inibição do dano estrutural comparada ao controle foi avaliada através do Escore Sharp, um escore composto de erosões ao raio-X e redução do espaço articular, nas mãos/pulsos e frente dos pés.

A alteração na progressão da doença estrutural, a partir da linha basal até o desfecho, conforme medida pelo escore Sharp de raio-X, é apresentada na Figura 3. Estatisticamente, o estudo com Leflun^® foi significativamente superior ao placebo na inibição da progressão da doença pelo escore de Sharp. Não foram demonstradas diferenças consistentes entre a leflunomida e o metotrexato, ou entre a leflunomida e a sulfassalazina.


c) Melhora na função física
A melhora na função física foi avaliada utilizando o Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) e o Formulário resumido de resultados médicos (SF-36). O questionário HAQ avalia a função física de um paciente e o grau de desabilidade. A alteração média na habilidade funcional, a partir da linha basal, medida pelo Índice de Desabilidade HAQ (HAQ DI), nos estudos placebo e ativo controlado de 6 e 12 meses é apresentada na Figura 4. Estatisticamente, o tratamento com Leflun^® foi significativamente superior ao placebo na melhora da função física. A superioridade em relação ao placebo foi demonstrada consistentemente em todas as oito subescalas HAQ D1 (ações de vestir, levantar-se, comer, andar, higiene, extensão do braço, ato de segurar e atividades) em ambos os estudos placebo-controlados.

O Formulário resumido de resultados médicos (SF-36), um questionário genérico de qualidade de vida relacionada à saúde, trata de maneira adicional a função física. No estudo US301, no mês 12, o tratamento com Leflun^® apresentou melhoras estatisticamente significante em comparação ao placebo no escore do sumário do componente físico (PCS).


Manutenção do efeito
A melhora na função física demonstrada nos meses 6 e 12 foi mantida por dois anos. Nos pacientes que continuaram a terapia por um segundo ano, essa melhora na função física, medida pelo HAQ e SF-36 (PCS), foi mantida.

2. Artrite Psoriática
Pacientes adultos com Artrite Psoriática (PsA) foram randomizados para receber leflunomida ou placebo. A duração do tratamento foi de 6 meses, com dose de 100 mg/dia de leflunomida por três dias, seguida de 20 mg/dia no período restante.

No grupo da leflunomida, dos pacientes totalmente analisáveis (n=186), 59,0% apresentaram uma melhora nos Critérios de Resposta ao Tratamento de Artrite Psoriática (PsARC), tratando-se do desfecho primário, comparada a 29,7% no grupo recebendo placebo (p < 0,0001). O PsARC é uma medida que combina uma avaliação global realizada pelo médico, uma autoavaliação global realizada pelo paciente, um escore de articulação dolorosa e um escore de articulação tumefacta. A melhora no PsARC é definida como uma diminuição ≥ 30% nos escores de articulações e ≥ 1 ponto nas avaliações globais.

Para ser considerado um respondedor, o paciente deveria apresentar uma melhora em pelo menos duas das medidas relacionadas acima, sendo uma delas de escore de articulação dolorosa ou tumefacta, e não apresentar piora em nenhuma das quatro medidas (vide tabela 3).


Alterações no Índice de Área e Severidade da Psoríase (PASI) refletem alterações na extensão e severidade das lesões de psoríase, julgadas por eritema, descamação e infiltração. A leflunomida resultou em uma melhora significativa nos escores PASI ao longo das 24 semanas do estudo, em comparação ao grupo placebo, com uma melhora média (± DP) de 22,4% (± 51,6%) no grupo da leflunomida, comparada à uma deterioração de 2,2% (± 70,4%) no grupo recebendo placebo (p=0,0030). Em comparação com o grupo placebo, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo recebendo leflunomida apresentou uma redução ≥ 50% nos escores PASI (PASI 50; 18,9% vs. 30,4%; p=0,050) e uma redução ≥75% nos escores PASI a partir da linha basal (PASI 75; 7,8% vs. 17,4%; p=0,048).

Os eventos adversos observados no estudo clínico realizado em pacientes PsA foram comparáveis aos eventos adversos observados nos estudos clínicos realizados em pacientes com Artrite Reumatoide.

Exposição durante a gravidez
A leflunomida não deve ser utilizada em gestantes ou em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando um método contraceptivo confiável durante o tratamento com leflunomida. A possibilidade de gravidez deve ser descartada antes do início do tratamento com leflunomida. Caso exista qualquer razão de suspeita de gravidez, as pacientes devem ser aconselhadas a notificar seus médicos para realizar um teste de gravidez e, se positivo, discutir os riscos relacionados com o resultado da gravidez. Os procedimentos de eliminação do fármaco para reduzir rapidamente o nível sanguíneo do metabólito ativo da leflunomida podem reduzir o risco ao feto (vide "Contraindicações" e "Gravidez e Lactação").

Um estudo prospectivo do resultado da gravidez foi conduzido pela Organização dos Especialistas em Informação Teratológica (OTIS) para estimar o risco de defeitos de nascença e outros resultados adversos da gravidez em decorrência da exposição inadvertida à leflunomida no primeiro trimestre da gravidez. As gestantes foram incluídas em um de três grupos: mulheres com diagnóstico de artrite reumatoide que tomaram pelo menos uma dose de leflunomida (n=64), um grupo de comparação com a mesma patologia sem a exposição à leflunomida durante a gravidez (n=108) ou um grupo de comparação de gestantes saudáveis (n=78). A exposição inadvertida de leflunomida durante o primeiro trimestre da gravidez seguido de descontinuação do tratamento com o fármaco, mais um procedimento de "washout" com colestiramina resultou em grandes defeitos estruturais em 5,4% dos nascidos vivos comparado com os dois grupos comparativos (4,2% no grupo de comparação com a mesma patologia e 4,2% no grupo das gestantes saudáveis).

O resultado deste estudo, que foi descontinuado prematuramente devido a uma declinação no recrutamento, não altera a contraindicação inicial do uso de leflunomida durante a gravidez. Em particular, o estudo não lidou com possíveis riscos associados com o uso da leflunomida durante o período completo de desenvolvimento embrionário, uma vez que todos os indivíduos do grupo exposto à leflunomida descontinuaram a medicação após a identificação da gravidez. Aproximadamente todas foram submetidas a pelo menos um procedimento de eliminação do fármaco e a maioria das pacientes não foram expostas a leflunomida por um período maior que três semanas após a concepção.

Estudos pós-comercialização
Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado avaliou a taxa de resposta de eficácia clínica em pacientes virgens de tratamento com DMARD (n = 121) com início de AR tratado com leflunomida, usando o critério de ACR20 avaliado em três meses como desfecho primário em grupos de tratamento posológico de dose inicial (com e sem dose de ataque).
Durante o período duplo-cego inicial de três dias, dois grupos paralelos receberam 20 mg ou 100 mg de leflunomida com placebo correspondente. O período inicial foi seguido por um período aberto de manutenção de três meses, durante o qual ambos os grupos receberam leflunomida 20 mg ao dia. A eficácia da leflunomida foi confirmada neste estudo, mas nenhum benefício adicional foi observado na população estudada com o uso da dose de ataque. No final do estudo, a taxa de resposta ACR20 foi 58,5% no grupo com a dose de ataque, contra 77,8% no grupo sem dose de ataque (p = 0,025). Para as variáveis secundárias analisadas (ACR50, ACR70, DAS28) não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento em um limite de probabilidade de 0,05. Uma resposta clínica foi observada durante o primeiro mês de tratamento em mais da metade dos pacientes, sem diferença significativa em 30 dias, entre os grupos de tratamento para todos os critérios de eficácia. Os dados de segurança obtidos a partir dos dois grupos de tratamento foram consistentes com o conhecido perfil de segurança de leflunomida, no entanto, a incidência de eventos adversos gastrointestinais e o aumento das enzimas hepáticas tende a ser maior em pacientes recebendo a dose de ataque de 100 mg de leflunomida.

Referências
Strand V, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med. 1999 Nov;159(21):2542-50.

Smolen JS, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 1999 Jan;353(9149):259-66.

Emery P, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Jun;39(6):655-65.

Smolen JS, et al. A randomized, double-blind study of leflunomide vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis 1-year update. Ann Rheum Dis. 1999; 58(Abstr Suppl): 103. Abs: 397.

Kalden JR, et al. Multinational Leflunomide Study Group Leflunomide vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis 24-month update of a randomized, double-blind study. Arthritis Rheum. 1999; 42(9 Suppl): S271. Abs: 1202.

Cohen S, et al. Two-year treatment of active rheumatoid arthritis (RA) with leflunomide (LEF) compared with placebo (PL) or methotrexate (MTX). Arthritis Rheum. 1999; 42(9 Suppl): S271. Abs: 1201.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas

Farmacologia humana
A leflunomida é um agente antirreumático com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa. Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes estava utilizando concomitantemente AINEs ou baixas doses de corticosteroides.

Farmacologia animal
Em modelos animais, a leflunomida demonstrou ser efetiva em artrites, outras doenças autoimunes e transplantes. A leflunomida possui características imunomoduladoras/imunossupressoras, age como agente antiproliferativo e apresenta propriedades anti-inflamatórias.

"In vivo", a leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), que é ativo "in vitro" e se presume ser o responsável por toda a ação farmacológica do Leflun^®.

Em modelos animais de doenças autoimunes, a leflunomida apresentou os melhores efeitos protetores quando administrada logo na fase inicial da doença. Em modelos animais de rejeição a órgãos transplantados e doença crônica enxerto "versus" hospedeiro, a leflunomida prolongou o tempo de rejeição ou até mesmo reverteu reações de rejeição já instaladas. Além disso, a leflunomida demonstrou atividades anti-inflamatórias, ainda que com atividades analgésica e antipirética fracas ou ausentes. Em um modelo de septicemia experimental, a leflunomida não alterou a resistência de camundongos à infecção por bactérias patogênicas.

Mecanismo de Ação
O A771726, metabólito ativo da leflunomida, reduz a progressão das células-alvo atuando em diferentes fases do ciclo celular.

In vitro, após a estimulação da mitose, o metabólito ativo A771726 inibe a proliferação de células T e a síntese de DNA. O metabólito ativo inibe também a proliferação estimulada por mitose de células mononucleadas de sangue periférico humano e a proliferação de linhagens de células humanas e murinas de forma dose-dependente.

Esta atividade antiproliferativa é revertida pela adição de uridina na cultura celular, indicando que o A771726 age na biosíntese de pirimidina. Estudos de ligação utilizando substâncias radiomarcadas demonstraram que o metabólito ativo se liga e inibe a enzima humana diidroorotato desidrogenase (DHODH).

Em conjunto, estes dados sugerem que "in vivo", as concentrações plasmáticas alcançáveis em pacientes recebendo a leflunomida podem inibir a síntese "de novo" de pirimidina em linfócitos e outras células com alta velocidade de divisão.

Além disso, foi relatado que o A771726 é capaz de inibir a enzima tirosina quinase, "in vitro" e "in vivo". A atividade in vitro não parece ser mediada diretamente através de inibição enzimática, ocorrendo somente em concentrações bem mais altas do que as necessárias para a inibição da diidroorotato desidrogenase.

Propriedades Farmacocinéticas
A leflunomida é rapidamente convertida no seu metabólito ativo (A771726), através de metabolismo de primeira passagem na parede intestinal e fígado. Não foi detectada leflunomida inalterada no plasma, urina ou fezes em um estudo realizado com leflunomida radiomarcada com C14, em três voluntários saudáveis. Em outros estudos, as concentrações de leflunomida inalterada detectadas no plasma foram raramente detectadas, na ordem de ng/mL. O único metabólito plasmático radiomarcado detectado foi o A771726. Este metabólito é responsável por praticamente toda a atividade "in vivo" de Leflun^®.

Absorção
Os dados de excreção gerados através de estudos com C14 indicaram que pelo menos cerca de 82 a 95% da dose é absorvida. O tempo para atingir o pico de concentração plasmática do A771726 é muito variável. Os picos plasmáticos podem ocorrer entre 1 e 24 horas após administração única.

A leflunomida pode ser administrada com alimentos, uma vez que a extensão da absorção é comparável tanto nos estados de jejum ou pós-alimentação.

Devido à longa meia-vida do metabólito ativo (aproximadamente 2 semanas), uma dose de ataque de 100 mg, durante 3 dias, foi utilizada nos estudos clínicos para facilitar a rápida obtenção do estado de equilíbrio do A771726. Estima-se que, sem o recurso da dose de ataque, seriam necessários aproximadamente 2 meses de administração de Leflun^® para atingir o estado de equilíbrio. Em estudos que utilizaram doses múltiplas de leflunomida em pacientes com artrite reumatoide, os parâmetros farmacocinéticos do A771726 permaneceram lineares dentro da faixa de variação de dose de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito clínico foi estreitamente relacionado à concentração plasmática do A771726 e às doses diárias de leflunomida. Na dose de 20 mg/dia, a concentração plasmática média do A771726 no estado de equilíbrio é de aproximadamente 35 mg/mL. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio acumulam aproximadamente 33 a 35 vezes mais metabólito ativo quando comparado à administração de dose única.

Distribuição
Em humanos, o A771726 é extensivamente ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A fração não ligada corresponde a aproximadamente 0,62%.

A ligação do A771726 varia linearmente conforme a concentração terapêutica, apresentando-se levemente reduzida e mais instável no plasma de pacientes com artrite reumatoide ou insuficiência renal crônica.

A ampla ligação do A771726 às proteínas plasmáticas pode levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados a estas proteínas. Entretanto, estudos "in vitro" de interação de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações clinicamente relevantes, não demonstraram nenhuma interação entre a varfarina e o A771726. Estudos similares demonstraram que o ibuprofeno e o diclofenaco não foram capazes de deslocar o A771726 das proteínas plasmáticas, enquanto a fração não ligada do metabólito ativo aumentou cerca de 2 a 3 vezes na presença de tolbutamida. O A771726 foi capaz de deslocar tanto o ibuprofeno quanto o diclofenaco e a tolbutamida, porém a fração não ligada destes fármacos aumentou apenas de 10 a 50%. Não existem indicações da relevância clínica destes efeitos. O A771726 tem um volume aparente de distribuição baixo (aproximadamente 11L), o que é consistente com sua extensiva ligação às proteínas plasmáticas. Não existe absorção diferenciada pelos eritrócitos.

Metabolismo
A leflunomida é metabolizada ao metabólito ativo primário (A771726) e vários outros metabólitos secundários, incluindo TFMA (4-trifluormetilanilina). A biotransformação metabólica da leflunomida em A771726 e o metabolismo subsequente do A771726 não são controlados por uma única enzima e demonstraram ocorrer em frações celulares microssomais e citossólicas. Estudos de interações utilizando cimetidina (inibidor inespecífico do citocromo P450) e rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) demonstraram que "in vivo", estes sistemas enzimáticos estão envolvidos na metabolização da leflunomida somente numa pequena extensão.

Eliminação
A eliminação do metabólito ativo é lenta e caracterizada por um "clearance" aparente de cerca de 31 mL/h. A meia-vida de eliminação nos pacientes é de aproximadamente 2 semanas. Após a administração de uma dose radiomarcada de leflunomida, radioatividade foi excretada igualmente nas fezes, provavelmente devido à eliminação biliar, e na urina. O A771726 continuou sendo detectado na urina e nas fezes até 36 dias após administração única. Os principais metabólitos urinários foram glucoronídeos derivados da leflunomida (principalmente nas amostras coletadas no período de 0 a 24 horas) e um derivado do ácido oxanílico do metabólito ativo. O principal componente fecal foi o A771726.

Foi demonstrado no homem que a administração de uma suspensão oral de carvão ativado ou colestiramina leva a um aumento rápido e significativo da taxa de eliminação do A771726 e consequentemente redução das suas concentrações plasmáticas.

Este fato parece ser explicado pelo mecanismo de diálise gastrointestinal e/ou pela interrupção da reciclagem êntero-hepática.

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência renal
A leflunomida foi administrada em dose única oral de 100 mg a três pacientes em hemodiálise e três pacientes em diálise peritoneal contínua.

A farmacocinética do A771726 em pacientes em CAPD (diálise peritoneal contínua) pareceu ser similar à encontrada em voluntários saudáveis. Uma eliminação mais rápida do A771726 foi observada em pacientes sob hemodiálise, a qual não foi em decorrência da extração do fármaco no dialisado, mas sim devido ao deslocamento da ligação à proteína. Análise cinética da população total desses 6 pacientes demonstrou que, embora o "clearance" do A771726 esteja aumentado em aproximadamente 2 vezes, a meia-vida terminal de eliminação é similar àquela encontrada em indivíduos saudáveis, visto que o volume de distribuição também está aumentado.

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência hepática
Não existem dados disponíveis sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabólito ativo A771726 é extensivamente ligado às proteínas plasmáticas e eliminado através de metabolismo hepático e secreção biliar. Estes processos podem ser afetados por alteração hepática.

Influência da idade
A farmacocinética em crianças e adolescentes não foi estudada. Até o momento, os dados farmacocinéticos em idosos ( > 65 anos) são limitados, mas consistentes com a farmacocinética em pacientes adultos jovens.

Fumantes
A análise farmacocinética de uma população durante os estudos de Fase III, indicou que os fumantes tiveram 38% de aumento nos valores do "clearance" em relação aos não-fumantes; entretanto, nenhuma diferença na eficácia clínica foi observada entre os fumantes e não-fumantes.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Leflun^® é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Leflun^® é contraindicado também para mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar e não estejam utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com leflunomida ou que após o tratamento estejam com níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) acima de 0,02 mg/L. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento.

Categoria de risco na gravidez: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida A771726, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide "Reações Adversas").

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o A771726 do organismo, deve-se iniciar a administração de colestiramina ou carvão ativado e, se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do A771726 (vide "Superdose").

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático
A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida, A771726, apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente.

Deve-se monitorar o nível de TGP antes do início do tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento e, posteriormente, em intervalos de 6 - 8 semanas.

As diretrizes para ajuste posológico ou interrupção do tratamento com base na severidade e persistência da elevação de TGP estão descritas abaixo:

Para elevações confirmadas dos níveis de TGP entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose de Leflun^® de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações dos níveis de TGP entre 2 a 3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações de TGP acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis de A771726.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e posteriormente, em intervalos de 6 - 8 semanas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas é aumentado (vide "Interações Medicamentosas").

Antes do início do tratamento com leflunomida deve-se realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6-8 semanas.

Os pacientes descritos abaixo devem ser submetidos ao monitoramento hematológico frequente (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaquetas):
• Pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo;
• Pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• Pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Ver o item "Superdose" para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.

Devido ao potencial imunossupressor, embora não exista experiência clínica, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:
• Imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• Alteração significativa da função da medula óssea;
• Infecções graves.

Infecções
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide "Reações Adversas"). Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Caso ocorra uma infecção grave, pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e utilizar procedimentos de eliminação do fármaco (vide "Superdose").

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos - "latente"), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.

Sistema Respiratório
Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide "Reações Adversas"). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica
Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes submetidos a tratamento com leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou melhora após a descontinuação do tratamento com leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, medicações neurotóxicas concomitantes e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se o paciente em tratamento com leflunomida desenvolver neuropatia periférica, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com leflunomida e realizado os procedimentos de eliminação do fármaco (vide "Superdose").

Insuficiência Renal
Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo (A771726) às proteínas plasmáticas.

Reações Cutâneas
Casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide "Reações Adversas"). Se um paciente que está usando leflunomida desenvolve qualquer uma destas condições cutâneas, a terapia deve ser interrompida e os procedimentos de eliminação do medicamento devem ser iniciados imediatamente (vide "Superdose").

Embora raro, o DRESS pode ser complicado por linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH), incluindo síndrome de ativação de macrófagos (SAM). Casos de LHH/MAS também foram relatados independentemente do DRESS. A LHH/MAS é uma doença hiper inflamatória séria e potencialmente fatal. Se os pacientes desenvolverem qualquer uma dessas condições, interrompa o tratamento com Leflun^® e realize um procedimento de eliminação acelerada do medicamento. O reconhecimento precoce e a gestão imediata são importantes para melhorar os resultados.

Úlceras cutâneas podem ocorrer em pacientes durante a terapia com leflunomida. Se houver suspeita de úlcera de pele associada à leflunomida ou se as úlceras de pele persistirem apesar da terapia apropriada, deve-se considerar a descontinuação da leflunomida e um procedimento completo de eliminação do medicamento. A decisão de retomar a leflunomida após úlceras cutâneas deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida.

Cicatrização prejudicada de feridas após cirurgia pode ocorrer em pacientes durante terapia com leflunomida. Com base em uma avaliação individual, pode ser considerado interromper o tratamento com leflunomida no período peri-cirúrgico e administrar um procedimento de "washout". Em caso de interrupção, a decisão de retomar a leflunomida deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida.

Distúrbios musculoesqueléticos
Miopatia e/ou lesão muscular foram relatadas com o tratamento com leflunomida. Acompanhe os pacientes periodicamente para verificar dor e fraqueza muscular. Monitore os pacientes quanto à elevação dos níveis de CK conforme necessário.

Pressão Sanguínea
A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e Dependência
Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

Atenção: Contém lactose abaixo de 0,25g por comprimido.
Atenção: Contém os corantes óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.

Gravidez e Lactação
Uso em Mulheres com Possibilidade de Engravidar
Não foram realizados estudos clínicos para avaliar os riscos do uso de leflunomida em mulheres grávidas. Entretanto, o metabólito ativo da leflunomida, A771726, mostrou ser teratogênico em ratas e coelhas e pode causar dano fetal em humanos.

O uso de leflunomida é contraindicado em mulheres grávidas ou mulheres com possibilidade de engravidar que não estejam utilizando métodos contraceptivos adequados (vide "Interações Medicamentosas") durante o tratamento e enquanto os níveis plasmáticos do metabólito ativo A771726 forem superiores a 0,02 mg/L. Deve-se excluir a possibilidade de gravidez antes do início do tratamento com leflunomida.

A paciente deve ser informada que caso haja qualquer suspeita de gravidez, como por exemplo, atraso na menstruação, o médico deve ser notificado imediatamente para que seja realizado um teste de gravidez. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos

Dizeres legais.

RISCO PARA GRAVIDEZ. PODE CAUSAR MÁ FORMAÇÃO FETAL.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Registro: 1.0298.0396
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 10/12/2025.