LATUDA
DAIICHI SANKYO
lurasidona
Antipsicótico.
Apresentações.
Latuda® é apresentado em comprimidos revestidos contendo 20 mg, 40 mg ou 80 mg de cloridrato de lurasidona em embalagens de 7, 14, e 30 e 60 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS (vide indicações)
Composição.
Cada comprimido revestido contém: Cloridrato de lurasidona 20 mg, 40 mg ou 80 mg.
Excipientes: manitol, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, Opadry® (hipromelose, dióxido de titânio e macrogol) e cera de carnaúba. Além disso, o comprimido de 80 mg contém óxido de ferro amarelo e Azul FD&C No2 laca de alumínio.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Esquizofrenia
Latuda® é indicado para o tratamento da esquizofrenia em adultos e adolescentes acima de 15 anos.
Episódios Depressivos Associados ao Transtorno Bipolar I
Monoterapia: Latuda® é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos acima de 13 anos com episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar).
Terapia Adjuvante: Latuda® é indicado como terapia adjuvante com lítio ou valproato para o tratamento de pacientes adultos com episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar).
A eficácia do uso de lurasidona a longo prazo (por mais de 6 semanas) para o tratamento da depressão bipolar não foi estabelecida em estudos controlados. Entretanto, o médico que receitar o uso a longo prazo de lurasidona deve reavaliar periodicamente sua eficácia em cada paciente.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Adultos
Esquizofrenia
Estudos de Curto Prazo
A eficácia da lurasidona no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em cinco estudos controlados por placebo de curto prazo (6 semanas) em pacientes adultos (idade média de 38,4 anos, intervalo de 18-72) que atenderam aos critérios do DSM-IV para esquizofrenia. Um grupo de controle ativo (olanzapina ou quetiapina XR) foi incluído em dois estudos (D1050231 e D1050233) para avaliar a sensibilidade do ensaio.
Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos:
1. Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário de múltiplos itens de psicopatologia geral usado para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. As pontuações totais na PANSS podem variar de 30 a 210.
2. Escala Breve de Classificação Psiquiátrica derivada (BPRSd), derivada da PANSS, é um inventário de múltiplos itens que se concentra principalmente nos sintomas positivos da esquizofrenia, enquanto a PANSS inclui uma variedade maior de sintomas positivos, negativos e outros da esquizofrenia. As pontuações na BPRSd podem variar de 18 a 126.
3. A escala de gravidade da Impressão Clínica Global (CGI-S) é uma escala validada classificada pelo médico que mensura o estado atual de doença do indivíduo em uma escala de 1 a 7 pontos.
O desfecho associado a cada instrumento é a alteração do Período Basal na pontuação total até o fim da Semana 6. Essas alterações são então comparadas às alterações do placebo nos grupos com medicamento e controle.
A seguir, os resultados dos estudos em adultos (Tabela 1):
1. Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=145) envolvendo duas doses fixas da lurasidona (40 ou 120 mg/dia), ambas as doses no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basal foram: placebo 54,4 (8,3), lurasidona 40 mg 54,6 (9,1), lurasidona 120 mg 52,5 (7,6). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,7 (0,7), lurasidona 40 mg 4,8 (0,7), lurasidona 120 mg 4,7 (0,6).
2. Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=180) envolvendo uma dose fixa da lurasidona (80 mg/dia), a lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basal foram: placebo 56,1 (6,84), lurasidona 80 mg 55,1 (5,95). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,8 (0,7), lurasidona 80 mg 4,8 (0,7).
3. Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=473) envolvendo duas doses fixas da lurasidona (40 ou 120 mg/dia) e um controle ativo (olanzapina), ambas as doses da lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram: placebo 95,8 (10,8), lurasidona 40 mg 96,6 (10,7), lurasidona 120 mg 97,9 (11,3). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,9 (0,7), lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), lurasidona 120 mg 5,0 (0,6).
4. Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=489) envolvendo três doses fixas da lurasidona (40, 80 ou 120 mg/dia), apenas a dose de 80 mg/dia de lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram: placebo 96,8 (11,1), lurasidona 40 mg 96,5 (11,5), lurasidona 80 mg 96,0 (10,8), lurasidona 120 mg 96,0 (9,7). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,9 (0,6), lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), lurasidona 80 mg 4,9 (0,6), lurasidona 120 mg 4,9 (0,6).
5. Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=482) envolvendo duas doses fixas de lurasidona (80 ou 160 mg/dia) e um controle ativo (quetiapina XR), ambas as doses da lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram: placebo 96,6 (10,2), lurasidona 80 mg 97,7 (9,7), lurasidona 160 mg 97,5 (11,8). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,9 (0,5), lurasidona 80 mg 5,0 (0,5), lurasidona 160 mg 5,0 (0,6).
A avaliação dos subgrupos de população com base em idade (houve poucos pacientes acima de 65), sexo e raça não revelou nenhuma evidência clara de responsividade diferencial.
Estudos de Longo Prazo
A eficácia da lurasidona no tratamento de longo prazo da esquizofrenia foi estabelecida em dois estudos em pacientes adultos.
Um estudo foi de retirada, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado em pacientes de 18 a 75 anos (inclusive) que apresentavam um episódio agudo da esquizofrenia: 676 pacientes entraram na fase de estabilização com a lurasidona em regime aberto (mínimo de 12 semanas e máximo de 24 semanas); 285 pacientes completaram a fase aberta, atenderam aos critérios para estabilidade clínica e foram randomizados na fase duplo-cega (máximo de 28 semanas) em que receberam lurasidona 40 ou 80 mg/dia ou placebo. Os pacientes tratados com a lurasidona apresentaram um tempo para recorrência significativamente mais longo do ponto de vista estatístico do que os que receberam placebo.
O outro estudo foi de 12 meses, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por medicamento ativo (quetiapina XR) em pacientes com esquizofrenia, com 18 a 75 anos de idade (inclusive). No total, 218 pacientes que receberam doses flexíveis de lurasidona (40, 80, 120 ou 160 mg/dia) ou quetiapina XR (200, 400, 600 ou 800 mg/dia) foram incluídos na análise de não inferioridade. A lurasidona demonstrou ser não inferior à quetiapina XR no tempo para recorrência.
Adolescentes (15-17 anos)
A eficácia da lurasidona no tratamento da esquizofrenia em pacientes adolescentes de 15 a 17 anos de idade foi estabelecida no Estudo D1050301 de 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido com pacientes entre 13 e 17 anos que atenderam aos critérios do DSM-IV para esquizofrenia (N=326). Os pacientes foram randomizados para uma das concentrações de lurasidona (40 mg ou 80 mg ao dia) ou placebo.
O principal instrumento para avaliação dos sinais e sintomas psiquiátricos neste estudo foi a pontuação PANSS; o instrumento secundário foi o CGI-S.
A lurasidona foi superior ao placebo na redução da pontuação PANSS e CGI-S em ambos os grupos (40 mg e 80 mg ao dia); em média, a dose de 80 mg/dia não apresentou benefícios adicionais quando comparada com a dose de 40 mg/dia. Os resultados dos desfechos primários de eficácia desse estudo são apresentados na Tabela 2.
Não houve evidência de eficácia e segurança suficiente para adolescentes com esquizofrenia com idade inferior a 15 anos; dessa forma, Latuda® não é indicado para essa população.
Depressão Bipolar
Adultos
Estudos de Curto Prazo
Monoterapia
A eficácia da lurasidona, em monoterapia, foi estabelecida no Estudo D1050236 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,5 anos, intervalo de 18 a 74) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas (N=485). Os pacientes foram randomizados para dose flexível de lurasidona 20 a 60 mg/dia, lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.
A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi: grupo que recebeu lurasidona 20 a 60 mg/dia 30,3 (5,02), grupo que recebeu lurasidona 80 a 120 mg/dia 30,6 (4,93) e grupo placebo 30,5 (4,95). A média da pontuação total CGI-S-BP-S para o período basal foi: grupo que recebeu lurasidona 20 a 60 mg/dia 4,52 (0,623), grupo que recebeu lurasidona 80 a 120 mg/dia 4,55 (0,641) e grupo placebo 4,48 (0,613).
O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos nesse estudo foi a Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens classificada pelo médico com pontuações totais que variaram de 0 (sem características depressivas) a 60 (pontuação máxima). O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala da Gravidade da Doença na Impressão Clínica Global-Bipolar (CGI-BP-S), uma escala classificada pelo médico que mensura o estado atual da doença do paciente em uma escala de 7 pontos, na qual uma pontuação mais elevada está associada a uma maior gravidade da doença.
Para ambos os grupos de dose, a lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGI-BP-S na Semana 6 (Tabela 2). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).
Terapia Adjuvante
A eficácia da lurasidona, em terapia adjuvante a lítio ou valproato, foi estabelecida no Estudo D1050235 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,7 anos, intervalo de 18 a 72) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas (N=340). Os pacientes que continuaram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados para dose flexível de lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo. A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi: lurasidona 30,6 (5,30) e placebo 30,8 (4,81). A média da pontuação total CGI-S-BP-S: lurasidona 4,47 (0,648) e placebo 4,60 (0,625).
O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos neste estudo foi a MADRS. O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala CGI-BP-S.
A lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGI-BP-S como terapia adjuvante a lítio ou valproato na Semana 6 (Tabela 3). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).
Pacientes Pediátricos e Adolescentes (13-17 anos)
A eficácia da lurasidona no tratamento da depressão bipolar em pacientes pediátricos e adolescentes de 13 a 17 anos foi estabelecida no Estudo D1050326 de 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido com pacientes pediátricos (10 a 17 anos) que atenderam aos critérios DSM-5 para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas (N=343). Os pacientes foram randomizados para receberem lurasidona em esquema de doses flexível de 20 a 80 mg/dia, ou placebo. Ao final do estudo clínico, a maior parte dos pacientes (67%) recebeu 20 mg/dia ou 40 mg/dia.
O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos neste estudo foi a pontuação total na Escala para Avaliação da Depressão em Crianças (CDRS-R). A CDRS-R é uma escala de 17 itens classificada pelo médico, com pontuações totais que variam de 17 a 113. O desfecho primário foi a alteração em relação ao período basal na pontuação CDRS-R na Semana 6. O desfecho secundário principal foi a alteração em relação ao período basal na pontuação de depressão CGI-BP-S.
A lurasidona foi superior ao placebo na redução da pontuação total de CDRS-R e na pontuação de depressão CGI-BP-S na Semana 6. Os resultados dos desfechos primários de eficácia nesse estudo são apresentados na Tabela 4.
Não houve evidência de eficácia e segurança suficiente para crianças com depressão bipolar com idade inferior a 13 anos; dessa forma, Latuda® não é indicado para essa população.
Alterações do ECG
Foram feitas mensurações de eletrocardiograma (ECG) em pontos de tempo variados durante o programa de estudos clínicos da lurasidona. Não foram relatados prolongamentos do QT pós-Período Basal que excederam 500 ms nos pacientes tratados com a lurasidona. Em um subgrupo de pacientes definidos como com risco cardíaco aumentado, não foram observadas alterações potencialmente importantes dos parâmetros de ECG. Nenhum caso de Torsade de Pointes ou outra arritmia cardíaca grave foi observado no programa clínico pré-comercialização.
Os efeitos da lurasidona sobre o intervalo QT/QTc foram avaliados em um estudo QT exclusivo envolvendo 66 pacientes clinicamente estáveis com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, que foram tratados com doses de lurasidona 120 mg por dia, lurasidona 600 mg por dia ou ziprasidona 160 mg por dia. Avaliações eletrocardiográficas derivadas do monitor Holter foram obtidas durante um período de oito horas no Período Basal e no estado de equilíbrio. Nenhum paciente tratado com a lurasidona apresentou aumentos do QTc > 60 ms em relação ao Período Basal nem QTc > 500 ms.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Há a possibilidade de que a eficácia da lurasidona em esquizofrenia seja mediada por uma combinação de antagonismo de receptor dopaminérgico Tipo 2 (D2) central e serotoninérgico Tipo 2 (5HT2A).
Os estudos de ligação a receptor in vitro revelaram que a lurasidona é um antagonista com alta afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2 (Ki = 0,994 nM) e receptores da 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) e 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), um antagonista com afinidade moderada pelos receptores adrenérgicos a2C (Ki = 10,8 nM), um agonista parcial dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (Ki = 6,38 nM), um antagonista nos receptores adrenérgicos a2A (Ki = 40,7 nM) e a1 (Ki = 47,9 nM). Lurasidona apresenta pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores histaminérgico H1 e muscarínico M1 (CI50 > 1.000 nM).
Propriedades farmacocinéticas
Adultos
A atividade da lurasidona decorre principalmente do fármaco-mãe. A farmacocinética da lurasidona é proporcional à dose no intervalo de dose diária total de 20 mg a 160 mg. As concentrações da lurasidona no estado de equilíbrio são atingidas em um prazo de 7 dias do início da administração de lurasidona.
Após a administração de 40 mg, a meia-vida de eliminação média (%CV) foi de 18 (±7) horas.
Crianças e Adolescentes
A farmacocinética da lurasidona em pacientes pediátricos com 13-17 anos mostrou-se similar à observada em adultos. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da lurasidona entre os sexos, assim como em pacientes com esquizofrenia e depressão bipolar.
Absorção e Distribuição: A lurasidona é absorvida e atinge as concentrações séricas máximas em aproximadamente 1-3 horas. Estima-se que 9-19% da dose administrada seja absorvida. Após a administração de 40 mg, o volume de distribuição aparente médio (%CV) foi de 6.173 (17,2) L. A lurasidona apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (~99%).
Em um estudo de avaliação do efeito dos alimentos na administração, a Cmáx e a AUC médias da lurasidona aumentaram aproximadamente 3 e 2 vezes, respectivamente, quando administrada com alimentos em comparação aos níveis observados em jejum. A exposição à lurasidona não foi afetada conforme o tamanho da refeição foi aumentado de 350 para 1.000 calorias e foi independente do teor de gordura da refeição.
Nos estudos clínicos que estabeleceram a segurança e a eficácia da lurasidona, os pacientes foram orientados a tomar a sua dose diária junto com alimentos.
Metabolismo e Eliminação: A lurasidona é metabolizada principalmente pela CYP3A4. As principais vias de biotransformação são a N-desalquilação oxidativa, a hidroxilação do anel norbornano e a S-oxidação. A lurasidona é metabolizada em dois metabólitos ativos (ID-14283 e ID-14326) e dois metabólitos não ativos principais (ID-20219 e ID-20220).
A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de 89%, com cerca de 80% recuperada nas fezes e 9% na urina, após uma dose única da lurasidona marcada com [Isotiazolil-14C]. A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de aproximadamente 86%, com cerca de 67% recuperada nas fezes e 19% na urina, após uma dose única da lurasidona marcada com [Carbonil-14C].
Após a administração de 40 mg, a depuração aparente média (%CV) foi de 3.902 (± 18,0) mL/min.
Proteínas transportadoras: A lurasidona não é um substrato da P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Não é de se esperar que a lurasidona iniba os transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K e BSEP em concentrações clinicamente relevantes.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Latuda® é contraindicado em qualquer paciente com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de lurasidona ou a qualquer outro componente da formulação.
- Latuda® é contraindicado com o uso de inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol) [ver item 6].
- Latuda® é contraindicado com o uso de indutor potente da CYP3A4 (p. ex., rifampicina) [ver item 6].
5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES
Mortalidade Aumentada em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência Nos estudos controlados por placebo com antipsicóticos atípicos semelhantes em idosos com psicose relacionada à demência, houve maior incidência de casos fatais do que entre os sujeitos que receberam placebo.
Latuda® não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com Psicose Relacionada à Demência.
Síndrome Neuroléptica Maligna
Um complexo de sintomas potencialmente fatal, eventualmente referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação à administração de medicamentos antipsicóticos, incluindo a lurasidona.
O tratamento da SNM deve incluir: 1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais para a terapia concomitante; 2) tratamento sintomático e monitoração médica intensivos e 3) tratamento de qualquer problema médico sério concomitante para o qual estejam disponíveis tratamentos específicos. Não há concordância geral quanto aos esquemas de tratamento farmacológico específicos para a SNM.
Se um paciente necessitar de tratamento com medicamento antipsicótico após se recuperar de uma SNM, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. Se houver a reintrodução, o paciente deve ser rigorosamente monitorado, uma vez que já foram relatadas recorrências da SNM.
Discinesia Tardia
A discinesia tardia é uma síndrome que consiste de movimentos discinéticos, involuntários e potencialmente irreversíveis que pode se desenvolver nos pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, é impossível se basear nas estimativas de prevalência para prever, no início do tratamento antipsicótico, quais pacientes têm probabilidade de desenvolver a síndrome. Não se sabe se os produtos com medicamento antipsicótico diferem no seu potencial em causar discinesia tardia.
Devido a essas considerações, a lurasidona deve ser prescrita de uma forma que minimize a ocorrência da discinesia tardia. Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente que está recebendo a lurasidona, deve-se considerar a descontinuação do medicamento. No entanto, alguns pacientes podem necessitar do tratamento com a lurasidona apesar da presença da síndrome.
Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose
Foram relatadas leucopenia/neutropenia durante o tratamento com agentes antipsicóticos.
Agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes dessa classe.
Os possíveis fatores de risco para leucopenia/neutropenia incluem contagem baixa de leucócitos (WBC) preexistente e história de leucopenia/neutropenia induzida por medicamento. Os pacientes com contagem baixa de leucócitos preexistente ou história de leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ter o hemograma completo monitorado frequentemente durante os primeiros meses da terapia e a lurasidona deve ser descontinuada ao primeiro sinal de queda de leucócitos, na ausência de outros fatores causadores.
Os pacientes com neutropenia devem ser rigorosamente monitorados para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados prontamente se esses sintomas ou sinais ocorrerem. Os pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/mm3) devem descontinuar a lurasidona e terem a contagem de leucócitos acompanhada até a recuperação.
Suicídio - Pensamento e comportamentos suicidas
A possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente à doença psicótica e a supervisão rigorosa dos pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa.
As prescrições da lurasidona devem ser feitas com a menor quantidade de comprimidos compatível com um bom controle do paciente para reduzir o risco de superdose.
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus
Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou óbito, nos pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de maior risco histórico do diabetes mellitus nos pacientes com esquizofrenia e incidência crescente do diabetes mellitus na população geral.
Os pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que estão começando a tomar antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente com relação à piora do controle glicêmico.
Esquizofrenia
Adultos
Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo da esquizofrenia são apresentados na Tabela 5.
Nos estudos de esquizofrenia não controlados e de prazo mais longo (principalmente os de extensão aberta), lurasidona foi associada à alteração média da glicose de +1,8 mg/dL na Semana 24 (n=355), +0,8 mg/dL na Semana 36 (n=299) e +2,3 mg/dL na Semana 52 (n=307).
Adolescentes
As alterações na glicemia foram semelhantes nos estudos clínicos conduzidos com adolescentes e adultos com esquizofrenia. No estudo de curto prazo e controlado por placebo em adolescentes, a alteração média de glicemia de jejum foi: -1,3 mg/mL para placebo (n=95), +0,1 mg/dL para 40 mg/dia (n=90), e +1,8 mg/dL para 80 mg/dia (n=92).
Monoterapia em Depressão Bipolar
Adultos
Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, da monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 6.
No estudo de depressão bipolar aberto, não controlado e de prazo mais longo, pacientes que receberam lurasidona em monoterapia no estudo de curto prazo e continuaram o tratamento do estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média da glicose de +1,2 mg/dL na Semana 24 (n=129).
Pacientes Pediátricos
As alterações na glicemia foram semelhantes nos estudos clínicos conduzidos com pacientes pediátricos (10-17 anos) e adultos com depressão bipolar. No estudo de 6 semanas e controlado por placebo em pacientes pediátricos, a alteração média da glicemia de jejum foi de +1,6 mg/mL para Lurasidona 20 a 80 mg/dia (n=145) e -0,5 mg/dL para placebo (n=145).
Terapia Adjuvante com Lítio ou Valproato em Depressão Bipolar
Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, da terapia adjuvante em depressão bipolar são apresentados na Tabela 7.
No estudo de depressão bipolar aberto, não controlado e de prazo mais longo, pacientes que receberam lurasidona em terapia adjuvante com lítio ou valproato no estudo de curto prazo e continuaram o tratamento do estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média da glicose de +1,7 mg/dL na Semana 24 (n=88).
Dislipidemia
Foram observadas alterações lipídicas indesejáveis nos pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.
Esquizofrenia
Adultos
Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo da esquizofrenia são apresentados na Tabela 8.
Nos estudos de esquizofrenia não controlados e de prazo mais longo (principalmente os de extensão aberta), lurasidona foi associada à alteração média de colesterol total e triglicérides de -3,8 (n=356) e -15,1 (n=357) mg/dL na semana 24, -3,1 (n=303) e -4,8 (n=303) mg/dL na Semana 36 e -2,5 (n=307) e -6,9 (n=307) mg/dL na semana 52, respectivamente.
Adolescentes
No estudo de curto prazo e controlado por placebo em adolescentes, a alteração média de colesterol sérico de jejum foi: -9,6 mg/mL para placebo (n=95), -4,4 mg/dL para 40 mg/dia (n=89), e +1,6 mg/dL para 80 mg/dia (n=92); a alteração média de triglicérides séricos de jejum foi: +0,1 mg/dL para placebo (n=95), -0,6 mg/dL para 40 mg/dia (n=89), e +8,5 mg/dL para 80 mg/dia (n=92).
Monoterapia em Depressão Bipolar
Adultos
Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 9.
No estudo de depressão bipolar não controlado, aberto e de prazo mais longo, os pacientes que receberam lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média de colesterol total e triglicérides de -0,5 (n=130) e -1,0 (n=130) mg/dL na Semana 24, respectivamente.
Pacientes Pediátricos
No estudo de 6 semanas e controlado por placebo em pacientes pediátricos, a alteração média de colesterol de jejum foi de -6,3 mg/mL para lurasidona 20 a 80 mg/dia (n=144) e -1,4 mg/dL para placebo (n=145); a alteração média de triglicérides de jejum foi de - 7,6 mg/dL para lurasidona 20 a 80 mg/dia (n=144) e +5,9 mg/dL para placebo (n=145).
Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato em Depressão Bipolar
Os dados dos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlados por placebo, da terapia adjuvante em depressão bipolar são apresentados na Tabela 10.
No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que receberam lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato no estudo de curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração média de colesterol total e triglicérides de -0,9 (n=88) e +5,3 (n=88) mg/dL na Semana 24, respectivamente.
Ganho de Peso
Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicótico atípico. Recomenda-se a monitoração clínica do peso.
Esquizofrenia
Adultos
Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo de esquizofrenia são apresentados na Tabela 11.
O ganho de peso médio foi de +0,43 kg nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a -0,02 kg nos pacientes que receberam placebo. A alteração do peso em relação ao Período Basal para a olanzapina foi de +4,15 kg e para a quetiapina de liberação prolongada foi de +2,09 kg nos Estudos 3 e 5, respectivamente.
A proporção de pacientes com aumento de peso corpóreo ≥ 7% (no Desfecho) foi de 4,8% nos pacientes tratados com lurasidona versus 3,3% nos pacientes que receberam placebo.
Nos estudos não controlados e de prazo mais longo em esquizofrenia (principalmente os de extensão aberta), lurasidona foi associada à alteração média do peso de -0,69 kg na Semana 24 (n=755), -0,59 kg na Semana 36 (n=443) e -0,73 kg na Semana 52 (n=377).
Adolescentes (≥ 15 anos de idade)
Dados do estudo de curto prazo, controlado por placebo em adolescentes com esquizofrenia são apresentados na Tabela 12. O ganho de peso médio foi de +0,3 kg (0,2 kg para 40 mg e 0,4 kg para 80 mg) nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a +0,1 kg nos pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento de peso corpóreo ≥ 7% (no Desfecho) foi de 2,5% nos pacientes tratados com lurasidona (3,5% para 40 mg e 1,4% para 80 mg) versus 2,7% nos pacientes que receberam placebo.
Depressão Bipolar
Monoterapia
Adultos
Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 13. O ganho de peso médio foi de +0,29 kg nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a -0,04 kg nos pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento de peso corpóreo ≥ 7% (no Desfecho) foi de 2,4% nos pacientes tratados com lurasidona versus 0,7% nos pacientes que receberam placebo.
No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que receberam lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média do peso de -0,02 kg na Semana 24 (n=130).
Pacientes Pediátricos (≥ 13 anos)
Os dados do estudo de 6 semanas, controlado por placebo, de depressão bipolar em pacientes pediátricos (10-17 anos) são apresentados na Tabela 14. O ganho de peso médio foi de +0,7 kg nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a +0,4 kg nos pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento do peso corpóreo ≥ 7% (no Desfecho) foi de 2,9% nos pacientes tratados com lurasidona versus 4,5% para os pacientes que receberam placebo.
Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato
Os dados dos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlados por placebo, da terapia adjuvante em depressão bipolar são apresentados na Tabela 15. O ganho de peso médio foi de +0,11 kg nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a +0,16 kg nos que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento ≥ 7% do peso corpóreo (no Desfecho) foi de 3,1% nos pacientes tratados com lurasidona versus 0,3% nos que receberam placebo.
No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração média do peso de +1,28 kg na Semana 24 (n=86).
Hiperprolactinemia
Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam os receptores dopaminérgicos D2, lurasidona eleva os níveis de prolactina.
Esquizofrenia
Adultos
Nos estudos de curto prazo e controlados por placebo em esquizofrenia, a alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina nos pacientes tratados com lurasidona foi de +0,4 ng/mL e -1,9 ng/mL nos pacientes que receberam placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +0,5 ng/mL e em mulheres, de -0,2 ng/mL para os pacientes tratados com lurasidona. As alterações medianas da prolactina por dose são mostradas na Tabela 16.
A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x o limite superior da normalidade (LSN) foi de 2,8% nos pacientes tratados com lurasidona versus 1,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 5,7% nas tratadas com lurasidona versus 2,0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 1,6% versus 0,6% nos que receberam placebo.
Nos estudos não controlados e de prazo mais longo da esquizofrenia (principalmente os de extensão aberta), lurasidona foi associado à alteração mediana da prolactina de -0,9 ng/mL na Semana 24 (n=357), -5,3ng/mL na Semana 36 (n=190) e -2,2 ng/mL na Semana 52 (n=307).
Adolescentes
No estudo de curto prazo e controlado por placebo em esquizofrenia em adolescentes, a alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina nos pacientes tratados com lurasidona foi de +1,1 ng/mL e +0,1 ng/mL nos pacientes que receberam placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +1,0 ng/mL e em mulheres, de +2,6 ng/mL para os pacientes tratados com lurasidona. As alterações medianas da prolactina por dose são mostradas na Tabela 17.
A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x o limite superior da normalidade (LSN) foi de 0,5% nos pacientes tratados com lurasidona versus 1,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 1,3% nas tratadas com lurasidona versus 0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% versus 1,6% nos que receberam placebo.
Depressão Bipolar
Monoterapia
Adultos
A alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina, no estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, da monoterapia em depressão bipolar, foi de +1,7 ng/mL e +3,5 ng/mL com lurasidona 20 a 60 mg/dia e 80 a 120 mg/dia, respectivamente, em comparação a +0,3 ng/mL com os pacientes que receberam o placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +1,5 ng/mL e em mulheres, de +3,1 ng/mL. As alterações medianas da prolactina por intervalo de dose são mostradas na Tabela 18.
A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x o limite superior da normalidade (LSN) foi de 0,4% nos pacientes tratados com lurasidona versus 0,0% nos pacientes que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0,6% nas tratadas com lurasidona versus 0% nas que receberam placebo.
A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% versus 0% nos que receberam placebo.
No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração mediana da prolactina de -1,15 ng/mL na Semana 24 (n=130).
Pacientes Pediátricos
A alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina, no estudo de 6 semanas, controlado por placebo, da depressão bipolar em pacientes pediátricos (10-17 anos), foi de +1,10 ng/mL nos pacientes tratados com lurasidona em comparação a +0,50 ng/mL nos pacientes que receberam placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +0,85 ng/mL e em mulheres, de +2,50 ng/mL. As alterações medianas da prolactina por intervalo de dose são mostradas na Tabela 19.
A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x o limite superior da normalidade (LSN) foi de 0% nos pacientes tratados com lurasidona versus 0,6% nos pacientes que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% nas tratadas com lurasidona versus 1,3% nas que receberam placebo. Nenhum homem no grupo de tratamento com lurasidona ou placebo apresentou elevação da prolactina ≥ 5x LSN.
Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato em Depressão Bipolar
A alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis da prolactina, nos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de terapia adjuvante em depressão bipolar foi de +2,8 ng/mL com lurasidona 20 a 120 mg/dia em comparação a 0,0 ng/mL nos pacientes que receberam placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +2,4 ng/mL e em mulheres, de +3,2 ng/mL. As alterações medianas da prolactina no intervalo de dose são mostradas na Tabela 20.
A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x do limite superior da normalidade (LSN) foi de 0,0% nos pacientes tratados com lurasidona versus 0,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x do LSN foi de 0% nas tratadas com lurasidona versus 0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% versus 0% nos que receberam placebo.
No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração mediana da prolactina de -2,9 ng/mL na Semana 24 (n=88).
Hipotensão Ortostática e Síncope
A lurasidona pode causar hipotensão ortostática, talvez devido ao seu antagonismo no receptor a1-adrenérgico. A lurasidona deve ser usada com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (p. ex., insuficiência cardíaca, histórico de infarto do miocárdio, isquemia ou