LAMITOR CD

TORRENT

lamotrigina

Antiepiléptico.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Apresentações.

Comprimidos para suspensão 25 mg: embalagens com 7 e 30 comprimidos.
Comprimidos para suspensão 50 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos para suspensão 100 mg: embalagens com 7, 30 e 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS)

Composição.

Cada comprimido para suspensão de LAMITOR^® CD 25 mg contém: lamotrigina 25 mg. Excipientes: crospovidona, povidona, manitol, celulose microcristalina, aspartamo, croscarmelose sódica, Trusil black current S4468 e estearato de magnésio.
Cada comprimido para suspensão de LAMITOR^® CD 50 mg contém:
lamotrigina 50 mg Excipientes: crospov. idona, povidona, manitol, celulose microcristalina, aspartamo, croscarmelose sódica, Trusil black current S4468 e estearato de magnésio.
Cada comprimido para suspensão de LAMITOR^® CD 100 mg contém:
lamotrigina 100 mg. Excipientes: crospovidona, povidona, manitol, celulose microcristalina, aspartamo, croscarmelose sódica, Trusil black current S4468 e estearato de magnésio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Epilepsia: Adultos e crianças acima de 12 anos
LAMITOR^® CD é indicado como adjuvante ou em monoterapia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Epilepsia: crianças de 2 a 12 anos
LAMITOR^® CD é indicado como adjuvante no tratamento da epilepsia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Não se recomenda tratamento inicial em esquema de monoterapia, em pacientes pediátricos com diagnóstico recente.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado, durante terapia combinada, drogas antiepilépticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com LAMITOR^® CD.
Transtorno bipolar: adultos (acima de 18 anos)
LAMITOR^® CD é indicado na prevenção de episódios de alteração do humor, em pacientes com transtorno bipolar, predominantemente para prevenir os episódios depressivos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Adultos (a partir de 18 anos):
Transtorno bipolar
O efeito da lamotrigina na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de alteração do humor no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I (TAB I) foi avaliado em dois estudos clínicos, multicêntricos, duplo-cegos, placebo e lítio controlados, randomizados, com duração de 18 meses, em pacientes com diagnóstico de TAB e episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006). As doses utilizadas foram doses fixas de lamotrigina 50, 200 ou 400 mg/dia (SCAB2003), dose flexível de lamotrigina 100-400 mg/dia (SCAB2006) e, em ambos, dose de lítio para fornecer concentração sérica de 0,8-1,1 mEq/litro ou placebo.
O desfecho de eficácia primário desses estudos foi o tempo desde a randomização até a intervenção (adição de farmacoterapia ou eletroconvulsoterapia) para tratar um episódio de alteração do humor (depressivo, maníaco, hipomaníaco ou misto). A lamotrigina foi estatisticamente superior ao placebo em prolongar o tempo até o episódio depressivo (p=.047, p=.015). Porém, em relação aos episódios de mania/hipomania e mistos, não houve diferença estatisticamente significativa (SCAB2003 e SCAB2006). Nesses estudos, lamotrigina não esteve associada com desestabilização, indução de episódios de mania ou hipomania. A lamotrigina demonstrou eficácia na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de depressão no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I em pacientes com episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006).
1. A Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Randomized, Fixed-dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Long-term Prevention of Relapse and Recurrence of Depression and/or Mania in Subjects with Bipolar I Disorder. Study n° SCAB2003(105-605). Report n° RM2001/00214/00.
2. A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Flexible-Dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Long-Term Prevention of Relapse and Recurrence of Mania and/or Depression in Subjects with Bipolar I Disorder. Study SCAB2006 (105-606). Report n° RM1999/00423/00.
Epilepsia
Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3].
[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de ataques epiléticos.
Farmacodinâmica:
Estudos in vitro mostram que a lamotrigina exibe atividade antiarrítmica Classe IB em concentrações terapeuticamente relevantes. Ela inibe os canais de sódio cardíacos humanos com rápida cinética de abertura e fechamento e alta dependência de volagem, consistente com outros agentes antiarrítmicos de Classe IB. Em doses terapêuticas, a lamotrigina não reduziu a condução ventricular (ampliação do QRS) em pacientes saudáveis em um estudo QT completo; no entanto, em pacientes com doença cardíaca estrutural ou funcional clinicamente importante, a lamotrigina pode retardar a condução ventricular (ampliar o QRS) e induzir pró-arritmia.
Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de lamotrigina, administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com placebo, ao passo que 1000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos. Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina (em doses de 150 mg e 300 mg) não diferiram daqueles com placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem significativo metabolismo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém, a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, individualmente, esta concentração varia muito pouco.
Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu deslocamento das mesmas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 L/kg.
Metabolismo: UDP-glucoronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina. A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepilépticas. Dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio de adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14 mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente do material conjugado à glicuronídeo na urina. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretadas nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas. Em estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%, quando comparado com os controles normais, porém os valores estão dentro da faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos.
A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, como carbamazepina e fenitoína.
A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia, envolvidos nos mesmos estudos clínicos, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera em extensão clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min para pacientes com 20 anos até 31 mL/min para pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Em adição, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após uma dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de uma dose única de 30 a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: em 12 voluntários com insuficiência renal crônica, e em outros seis indivíduos em hemodiálise, foram administrados 100 mg de lamotrigina em dose única. O CL/F médio foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise) e 1,57 mL/min/kg (durante hemodiálise), comparado a 0,58 mL/min/kg em voluntários saudáveis. As meias-vidas plasmáticas médias foram de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálises) e 13,0 h (durante a hemodiálise), comparado a 26,2 h em voluntários saudáveis. Na média, aproximadamente 20% (faixa = 5,6 a 35,1) do total de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas de duração. Para esta população de pacientes, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime anticonvulsivante dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal funcional significativa.
Pacientes com insuficiência hepática: estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Child-Pugh), respectivamente,
comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos controle. As doses iniciais, de escalonamento e de manutenção devem ser geralmente reduzidas à metade em pacientes com prejuízo hepático moderado (Child-Pugh grau B), e a 75% em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

4. CONTRAINDICAÇÕES
LAMITOR^® CD é contraindicado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina e a outros componentes da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que, geralmente, têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do tratamento com lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitado. Entretanto, também foram relatados exantemas de pele graves que requeriam hospitalização e descontinuação de lamotrigina incluindo exantemas com potencial risco de morte, como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, o índice de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foi relatada como SJS (1:1000).
Em estudos clínicos com pacientes com transtorno bipolar, a incidência de exantema grave foi de 1:1000.
O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos. Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com infecção. Os médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de tratamento.
Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado a:
- altas doses iniciais de lamotrigina e doses que excedam o escalonamento de doses recomendado (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)
- uso concomitante de valproato (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a frequência de rash não grave após tratamento com lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso de LAMITOR^® CD, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que LAMITOR^® CD não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com LAMITOR^® CD, a menos que o benefício se sobreponha claramente ao risco.
O exantema também tem sido relatado como parte de Reações Medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS); também conhecida como síndrome de hipersensibilidade. Essa condição é associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos - incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas, hepáticas e renais e meningite
asséptica (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). A síndrome mostra um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à falência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes, mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso de LAMITOR^® CD, descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos de reexposição à lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite asséptica relacionada ao tratamento prévio com lamotrigina.
Linfoistiocitose hemofagocítica (HLH)
A HLH foi observada em pacientes que fazem o uso de lamotrigina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). A HLH é uma síndrome de ativação imuno patológica, que pode ser fatal, caracterizada por sinais e sintomas clínicos como febre, erupção cutânea (rash), sintomas neurológicos, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, citopenias, ferritina sérica elevada, hipertrigliceridemia e anormalidades da função hepática e coagulação. Os sintomas ocorrem geralmente dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
Deve-se avaliar imediatamente os pacientes com esses sinais e sintomas e o diagnóstico de HLH deve ser levado em consideração. O uso de LAMITOR^® CD deve ser descontinuado a menos que uma etiologia alternativa seja estabelecida.
Risco de suicídio
Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou o aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo LAMITOR^® CD.
Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, incluindo epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados controlados com placebo com DAEs (inclusive lamotrigina) também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamento suicidas. Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.
Agravamento clínico no transtorno bipolar
Pacientes recebendo LAMITOR^® CD para transtorno bipolar devem ser rigorosamente monitorados para detecção do agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e suicidalidade, sobretudo no início de um ciclo de tratamento ou na ocasião em que a dose for modificada.
Alguns pacientes, como aqueles com histórico de comportamento ou pensamentos suicidas, adultos jovens e aqueles pacientes apresentando grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, podem correr maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativas de suicídio, e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento.
Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser alertados sobre a necessidade de monitoramento para detecção de qualquer agravamento da doença (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de ideia/comportamento suicida ou ideia de ferir a si mesmos e buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas se apresentarem.
Deve-se considerar cuidadosamente a modificação do esquema terapêutico, incluindo a possibilidade de descontinuação da medicação, em pacientes que experimentarem agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de ideação/comportamento suicidas, sobretudo se esses sintomas forem graves, de início abrupto ou se não faziam parte dos sintomas do paciente.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de lamotrigina:
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e façam uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dosagem vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais.
Os médicos devem garantir acompanhamento clínico apropriado à mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com LAMITOR^® CD, uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito do lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais:
Estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou que, quando a lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação, há discreto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade de essas alterações resultarem na diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e LAMITOR^® CD. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.
Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A coadministração de
LAMITOR^® CD com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo, a dofetilida não é recomendada.
Diidrofolato redutase
A lamotrigina é um fraco inibidor de diidrofolato-redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
LAMITOR^® CD não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.
ECG Síndrome de Brugada
Uma associação muito rara com ECG padrão do tipo Brugada foi observada, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida. Portanto, deve-se ter cautela com o uso de LAMITOR^® CD em pacientes com Síndrome de Brugada.
Ritmo cardíaco e anormalidades de condução
Testes in vitro mostraram que lamotrigina comprimido para suspensão apresenta atividade antiarrítmica Classe IB em concentrações terapeuticamente relevantes. Com base nestes achados in vitro, lamotrigina comprimido para suspensão pode potencialmente retardar a condução ventricular (ampliar o QRS) e induzir pró-arritmia em pacientes com doença cardíaca estrutural ou funcional clinicamente importante. Portanto, qualquer benefício esperado ou observado de lamotrigina comprimido para suspensão para esses pacientes deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos riscos potenciais de eventos cardíacos graves ou fatais. O uso concomitante de outros bloqueadores de canais de sódio pode aumentar ainda mais o risco de pró-arritmia.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepilépticas, a suspensão abrupta de LAMITOR^® CD pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de LAMITOR^® CD deve sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes têm ocorrido em associação com o uso de lamotrigina.
Transtorno bipolar
Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade):
Tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamento e comportamento suicidas em crianças e adolescentes com transtorno depressivo maior e outros distúrbios psiquiátricos.
Testes laboratoriais
A lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.
Gravidez e lactação
A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito da lamotrigina sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros de gravidezes prospectivas, documentaram resultados de cerca de 8700 mulheres expostas a lamotrigina usada em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, esses dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores. Embora dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais, um estudo de caso-controle completo não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outras malformações maiores após a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de lamotrigina em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de lamotrigina.
Como a maioria das drogas, a lamotrigina não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com LAMITOR^® CD.
Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos nos bebês.
Teratogenicidade: Estudos de toxicologia reprodutiva com lamotrigina em animais, em doses inferiores a 400 mg/dia para seres humanos [em uma área de superfície corporal (mg/m2)], mostraram toxicidade no desenvolvimento (aumento da mortalidade, diminuição do peso corporal, aumento das variações estruturais, anormalidades neurocomportamentais), mas não mostraram efeitos teratogênicos. Entretanto, como a lamotrigina é um fraco inibidor de diidrofolato redutase, existe risco teórico de ocorrerem malformações fetais humanas, quando a mãe é tratada com um inibidor de folato durante a gravidez.
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com lamotrigina, eventos adversos neurológicos, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com LAMITOR^® CD antes de dirigir e operar máquinas.
Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o paciente deve consultar seu médico especificamente sobre a questão de dirigir e a epilepsia.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A uridina 5´-difosfo (UDP)-glicuronil transferase (UGTs) foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Fármacos que induzem ou inibem a glicuronidação podem, portanto, afetar o clearance aparente da lamotrigina. Indutores fortes ou moderados da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), também conhecidos por induzir a UGTs, podem aumentar o metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina causa indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas citocromo P450. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.
Os fármacos que demonstraram ter um impacto clinicamente relevante na concentração da lamotrigina são descritos na Tabela 1. A orientação posológica específica para esses fármacos é fornecida na seção 8. POSOLOGIA e MODO DE USAR. Além disso, a Tabela 1 lista os medicamentos que demonstraram ter pouco ou nenhum efeito na concentração de lamotrigina. Geralmente, não se espera que a administração concomitante de tais medicamentos resulte em nenhum impacto clínico. No entanto, deve-se considerar pacientes cuja epilepsia é especialmente sensível a flutuações nas concentrações de lamotrigina.

Interações envolvendo DAEs (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes.
Alguns DAEs (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas do citocromo P450, induzem também as UGTs e, portanto, aumentam o metabolismo da lamotrigina. Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina, e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.
Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina (100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolada ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas, avaliando-se as concentrações séricas de ambos os agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não há interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina. Entretanto, a administração de lamotrigina resultou em aumento de 15% nas concentrações de topiramato.
Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.
Em estudo placebo-controlado, com pacientes no início de crises convulsivas parciais, a concentração plasmática da lamotrigina não foi afetada pelo uso concomitante de lacosamida (200, 400 ou 600 mg/dia).
Em uma análise conjunta de dados de três estudos clínicos placebo-controlado que investigavam o perampanel em terapia combinada em pacientes com início de crises convulsivas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, a maior dose de perampanel avaliada (12 mg/dia) aumentou o clearance da lamotrigina em menos de 10%.
Apesar de terem sido relatadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afeta as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente.
Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos, e houve somente leve aumento na área sob a curva (AUC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1 (um) de 20 quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi administrada isoladamente.
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de lamotrigina ( > / = 100 mg /dia), as doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg /dia para uma dose alvo de 30 mg /dia ao longo de 7 dias período e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriu que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da lamotrigina:
Em estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e na Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia. Vide itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - (Mulheres tomando contraceptivos hormonais) e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Contraceptivos hormonais.
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:
Em estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol do contraceptivo oral combinado. Um discreto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e na Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha ind

Dizeres legais.

MS - 1.0525.0073
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Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 11/08/2023.