KYMRIAH
NOVARTIS
tisagenlecleucel
Terapia antineoplásica imunocelular autóloga.
Apresentações.
Kymriah® - 1,2 x 106 a 6 x 108 de células em dispersão para infusão em uma ou mais bolsas de 10 mL a 50 mL para uso intravenoso.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO e USO PEDIÁTRICO (vide indicações)
Composição.
Tisagenlecleucel: células T autólogas geneticamente modificadas ex vivo usando um vetor lentiviral codificando um receptor antígeno quimérico (CAR) anti-CD19.
Cada bolsa de Kymriah® contém dispersão de células tisagenlecleucel a uma concentração dependente do lote de células T autólogas geneticamente modificadas para expressar um receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (células T positivas para CAR).
A concentração de células T positivas para CAR depende da indicação e do peso corpóreo do paciente (este último apenas para leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células B). A composição celular e o número final de células variam entre os lotes individuais do paciente. A informação quantitativa referente às células T positivas para CAR/mL e o total de células no produto são apresentadas em um documento específico para cada lote que acompanha o Kymriah®.
Excipientes: Plasma Lyte A pH 7,4 injetável (injeção de múltiplos eletrólitos tipo 1), dextrose em cloreto de sódio injetável, dextrana em dextrose injetável, albumina humana e DMSO (dimetilsulfóxido).
Este medicamento contém 121,31 mg de sódio por bolsa de 50 mL.
Informações técnicas.
. INDICAÇÕES
Kymriah® é uma terapia imunocelular autóloga geneticamente modificada, indicada para o tratamento de:
•Pacientes pediátricos e adultos jovens até e incluindo 25 anos de idade com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B que é refratária, em recidiva pós-transplante, ou em uma segunda ou posterior recidiva;
•Pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica;
•Pacientes adultos com linfoma folicular (LF) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
A segurança e a eficácia do tratamento com Kymriah® em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B recidivada e refratária (r/r) foram avaliadas em um estudo principal (B2202) e em dois estudos de apoio (B2205J e B2101J), com um total de 160 pacientes tratados. Todos os pacientes tiveram produtos de leucaférese coletados e criopreservados antes ou durante a entrada no estudo.
CCTL019B2202 (Estudo 1)
O estudo principal (B2202) é um estudo multicêntrico, braço único, aberto de fase II em pacientes pediátricos e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda de células B r/r. Noventa e sete pacientes foram incluídos, 79 receberam a infusão; 18 pacientes descontinuaram antes da infusão de Kymriah® (7 pacientes devido a morte; 8 pacientes devido a problemas relacionados à fabricação do Kymriah®; 3 pacientes devido a eventos adversos).
Os pacientes que receberam infusão tinham entre 3 e 24 anos de idade e 8% tinham doença refratária primária. Sessenta e um por cento dos pacientes foram submetidos a um transplante de células-tronco prévio. A maioria dos pacientes (69/79, 87%) recebeu terapia provisória enquanto aguardava pelo Kymriah®. No total, 76 dos 79 pacientes que receberam infusão de Kymriah® também receberam quimioterapia de linfodepleção após a inclusão e antes da infusão de Kymriah®.
A eficácia foi estabelecida por meio do desfecho primário de taxa de remissão global (TRG), que inclui a melhor resposta global como remissão completa (RC) ou remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi) no período de 3 meses após a infusão, conforme determinado pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI), bem como desfechos secundários, incluindo duração da remissão (DDR) e a proporção de pacientes que atingiram RC ou RCi com doença residual mínima (DRM) < 0,01% por citometria de fluxo (DRM negativa). A TRG em 3 meses foi de 82,3% (65/79). O tempo mediano desde a infusão de Kymriah® até a data de corte dos dados foi de 24,2 meses (variação: 4,5 a 35,1). Consulte a Tabela 1 e as Figuras 1 e 2 para ver os resultados de eficácia deste estudo. Cinquenta e nove dos 65 responsivos atingiram RC/RCi na avaliação do dia 28. A TRG foi consistente em todos os subgrupos. Oito pacientes que receberam infusão de Kymriah® foram submetidos a transplante enquanto estavam em remissão. O Kymriah® foi administrado em um centro de tratamento qualificado para Kymriah® em ambiente hospitalar e ambulatorial.
A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foi avaliada pelos questionários PedsQL™ e EQ-5D preenchidos por pacientes com idades de 8 anos ou mais. Entre os pacientes que responderam, a alteração média em relação ao valor basal na pontuação total do PedsQL foi de 13,1 no mês 3, 15,4 no mês 6 e 25,0 no mês 12, e a alteração média em relação ao valor basal na pontuação da EAV (Escala Analógica Visual) do EQ foi de 16,0 no mês 3, 15,3 no mês 6 e 21,7 no mês 12, indicando melhora geral clinicamente relevante na QVRS após infusão de Kymriah®.
Populações especiais
Não foram observadas diferenças na eficácia ou segurança entre os diferentes subgrupos etários.
Pacientes com leucemia ativa no SNC
Não havia pacientes com leucemia ativa no SNC no estudo B2202. Dos quatro pacientes com leucemia ativa no SNC (ou seja, SNC-3) incluídos no estudo B2101J, três apresentaram síndrome de liberação de citocinas (graus 2-4) e anormalidades neurológicas transitórias (graus 1-3) que se resolveram em 1 a 3 meses após a infusão. Um paciente morreu devido à progressão da doença e os outros três participantes atingiram RC ou RCi e continuavam vivos 1,5 a 2 anos após a infusão. O risco/benefício do Kymriah® não foi estabelecido nessa população.
Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)
A segurança e a eficácia do tratamento com Kymriah® em pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B recidivado ou refratário (r/r) foram avaliadas em um estudo principal aberto e de braço único (115 pacientes com LDGCB no total).
CCTL019C2201
O estudo de referência (C2201) é um estudo multicêntrico, de braço único e de fase II em pacientes adultos com LDGCB recidivado ou refratário. Dos 167 pacientes incluídos, 115 receberam infusão de Kymriah®. O Kymriah® não pôde ser fabricado para 13 pacientes. Os motivos para descontinuação antes da infusão de Kymriah® incluíram morte (n = 16), decisão do médico/progressão da doença primária (n = 16), evento adverso (n = 4), decisão do participante (n = 2) e desvio do protocolo (n = 1).
A idade mediana dos pacientes que receberam infusão foi de 56 anos (variação de 22 a 76 anos), 76,5% dos pacientes tinham doença em estágios III-IV e 51% haviam recebido 3 ou mais linhas de tratamento anteriores para LDGCB. Quarenta e nove por cento dos pacientes haviam recebido transplante de células-tronco anterior. Cinquenta e cinco por cento dos pacientes foram refratários à última linha de tratamento. O material de partida para leucaférese de todos os pacientes foi coletado e criopreservado antes ou durante a entrada no estudo. A maioria dos pacientes (103/115, 86%) recebeu terapia provisória enquanto aguardava pelo Kymriah® e 107/115 pacientes (93%) receberam quimioterapia de linfodepleção. Kymriah® foi administrado como infusão intravenosa em dose única em um centro de tratamento qualificado para o produto em ambiente hospitalar e ambulatorial.
A eficácia de Kymriah® foi avaliada por meio do desfecho primário da melhor taxa de resposta global (TRG), que inclui resposta completa (RC) e resposta parcial (RP), conforme determinado pela avaliação do CRI com base na Classificação de Lugano (Cheson et al 2014), bem como desfechos secundários, incluindo a duração da resposta (DDR) (Tabela 2). O desfecho primário foi avaliado em 99 pacientes que receberam Kymriah® fabricado na instalação da Novartis dos EUA e foram acompanhados por pelo menos 3 meses ou descontinuados anteriormente após a administração de Kymriah®.
Entre os 99 pacientes (Tabela 2) incluídos na análise primária, a melhor TRG foi de 53,5% (53/99), com intervalo de confiança (IC) de 95% (43,2%; 63,6%). Quarenta participantes (40,4%) alcançaram RC e 13 (13,1%) alcançaram RP. Desses 40 pacientes, 15 pacientes inicialmente tiveram uma RP como resposta global da doença, que melhorou para RC ao longo do tempo; a maioria dos pacientes (13/15) alcançou a conversão da RP para RC até 6 meses pós-infusão de tisagenlecleucel. Nenhum paciente que recebeu infusão de Kymriah® foi submetido a transplante após atingir RC ou RP.
As análises de subgrupo demonstraram um efeito do tratamento homogêneo e consistente entre os subgrupos principais de dados demográficos e prognósticos, independentemente das linhas de terapia anteriores (TRG 51,9% e 55,3% em pacientes com ≤ 2 linhas de terapias e > 2 linhas de terapia, respectivamente), TCTH anterior (TRG de 49,1% e 59,1% em pacientes sem ou com TCTH anterior, respectivamente), doença recidivada ou refratária (TRG 64,6% e 43,1%, respectivamente) ou fatores biológicos, como células de origem (TRG de 55,6% no subtipo não GCB e 49,0% no subtipo GCB) e linfoma duplo ou triplo hit e com expressão de Bcl-2 e c-myc (TRG de 41,2% em participantes com linfoma duplo ou triplo hit).
- Apenas os pacientes que alcançaram RC ou RP foram incluídos.
- O tempo foi relativo ao início da resposta, 1 mês = 30,4375 dias.
Linfoma folicular (LF)
A segurança e a eficácia do tratamento com Kymriah® em pacientes adultos com linfoma folicular (LF) recidivado ou refratário (r/r) foram avaliadas em um estudo aberto multicêntrico de fase II, braço único.
CCTL019E2202
O estudo principal E2202 (estudo ELARA) é um estudo multicêntrico de fase II aberto de braço único em pacientes adultos com LF r/r. O estudo incluiu pacientes que foram refratários ou recidivaram dentro de 6 meses após a conclusão de uma segunda linha ou posterior de terapia sistêmica (incluindo um anticorpo anti-CD20 e um agente alquilante), recidivaram durante ou dentro de 6 meses após a conclusão de terapia de manutenção do anticorpo anti-CD20 após pelo menos duas linhas de terapia, ou recidiva após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). O estudo excluiu pacientes com infecções ativas ou graves, linfoma transformado ou outros linfomas agressivos, TCTH alogênico prévio ou doença com envolvimento ativo do SNC.
Dos 98 pacientes que foram incluídos e submetidos à leucaférese, 97 pacientes receberam infusão com Kymriah®. Um paciente obteve uma resposta completa antes da infusão na qual foi atribuída à sua linha de terapia anterior e foi subsequentemente descontinuado do estudo devido à decisão médica antes da infusão. Dos 97 pacientes infundidos com Kymriah®, 94 pacientes tinham doença mensurável na linha de base pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) e foram incluídos na análise de eficácia (Efficacy Analysis Set [EAS]). Kymriah® foi administrado para todos os pacientes incluídos.
Entre os 94 pacientes na população de eficácia, características clínicas importantes incluem: idade mediana foi de 57 anos (variação de 29 a 73 anos), 86% dos pacientes tinham doença em estágio III-IV na entrada do estudo, 61% tinham pontuação FLIPI alta, 65% tinham doença volumosa na linha de base, 79% eram refratários à última linha de tratamento, 69% eram duplamente refratários, 37% receberam transplante autólogo de células-tronco anteriormente, e 65% tiveram progressão da doença dentro de 24 meses (POD24) após iniciar sua primeira terapia combinada anti- CD20. O número mediano de terapias anteriores foi de 4 (intervalo: 2 a 13), com 26% tendo 2 linhas anteriores, 20% tendo 3 linhas anteriores e 54% tendo ≥4 linhas anteriores; 20% tinham recebido um inibidor de PI3K. Quarenta e quatro pacientes (47%) receberam terapia de ponte entre a leucaférese e a administração de Kymriah® e todos os pacientes receberam quimioterapia linfodepletora. Para todos os pacientes infundidos, Kymriah® foi administrado como uma infusão intravenosa de dose única em um ambiente hospitalar ou ambulatorial (18%).
A eficácia foi avaliada através do desfecho primário de taxa de resposta completa (TRC) determinada por um CRI com base na classificação de Lugano (Cheson et al 2014), bem como desfechos secundários de taxa de resposta global (TRG), duração da resposta (DDR) e sobrevida livre de progressão (SLP) por CRI e sobrevida global (SG). A primeira avaliação da doença foi programada para ser realizada no mês 3 pós-infusão.
Entre os 94 pacientes com doença mensurável antes da infusão incluídos na análise de eficácia, com duração mediana de acompanhamento de 17 meses, RC foi observada em 65 pacientes (69%, IC 95%: 58,8, 78,3); 16 (17%) alcançaram RP. A TRG por avaliação CRI foi de 86% (81 pacientes) (IC 95%: 77,5, 92,4). Todos os pacientes responsivos obtiveram sua resposta (RC ou RP) na primeira avaliação da doença pós-infusão realizada. Dos 65 pacientes que obtiveram RC, 15 pacientes inicialmente tiveram uma RP. A maioria dos pacientes converteu para RC dentro de 6 meses após a infusão. Nenhum paciente que recebeu infusão de Kymriah® foi transplantado enquanto estava em resposta (RC ou RP).
A probabilidade de um paciente permanecer em resposta (DDR) ≥9 meses foi de 76% (IC 95%: 64,6, 84,2), enquanto a probabilidade de um paciente que atingiu um RC permanecer em resposta ≥9 meses foi de 87% (95 % CI: 74,7, 93,1). A probabilidade de permanecer livre de progressão (SLP) no mês 12 foi de 67% (IC 95%: 56,0, 75,8), enquanto a probabilidade de sobrevida (SG) no mês 12 foi de 95% (IC 95%: 88,0, 98,2).
As análises de subgrupo demonstraram uma TRC homogênea e consistente em todos os subgrupos, incluindo os seguintes subgrupos com prognósticos de alto risco: alto escore FLIPI (TRC de 63%), TCTH prévio (TRC de 66%), POD24 (TRC de 59%) e duplo refratariedade (TRC de 66%).
- O tempo é relativo à infusão de tisagenlecleucel, 1 mês=30,4375 dias
Comparação descritiva indireta
Duas análises pré-especificadas usando estudos não-intervencionais (uma revisão retrospectiva do gráfico e registros eletrônicos de saúde) foram conduzidas para fornecer contexto para a interpretação dos resultados do estudo E2202. Essas análises avaliaram o efeito da prescrição de tisagenlecleucel versus padrão de cuidados terapêuticos em pacientes que foram incluídos no estudo E2202. O equilíbrio dos principais fatores de.prognósticos entre o estudo E2202 e duas coortes externas foi alcançado usando a metodologia propensity score e ponderando os pacientes em coortes externas por suas probabilidades de estarem no estudo E2202 com base em suas características de linha de base.
Referências bibliográficas
1. CTL019 - 2.5 Clinical Overview - Update of Clinical Pharmacology: renal, hepatic impairment and elderly patients. Novartis. 24-Aug-2010.
2. CTL019 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis. 2017.
3. CCTL019B2202 (IA report) Interim Study Report Jan-2017 and Oct-2017: A Phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Novartis. 2017.
4. CTL019 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis. 2017.
5. CTL019 - 2.7.4 Summary of Clinical Safety. Novartis. 2017.
6. CTL019C2201 CSR:A phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B- cell lymphoma (DLBCL). Novartis. 2017.
7. CTL019 - 2.7.4 Summary of Clinical Safety in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). 30-day update. Novartis. 9-Nov-2017.
8. [Clinical Overview Addendum] CTL019 - 2.5 Clinical Overview - In Pediatric and young adult relapsed/refractory (r/r) B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). Novartis. Jan-2018.
9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington, et al (2014). Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol; 32(27):3059-68.
10. CTL019 - 2.5 Clinical Overview - In Pediatric and young adult relapsed/refractory (r/r) B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL); in Adult patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Novartis. Jul-2019.
11. CTL019 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy - In Pediatric and Young Adult Relapsed/Refractory (r/r) B cell Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Novartis. Jul-2019.
12. CTL019 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy - In adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Novartis. Jul-2019.
13. CCTL019B2202 (IA report) Interim Study Report for updated analysis of primary endpoint with a data cutoff of 13 Apr 2018: A Phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). Novartis. Jul-2019.
14. CTL019C2201 Interim Clinical Study Report for updated analysis of primary endpoint with a data cutoff of 11-Dec-2018 - A phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Novartis. Jul-2019.
15. CTL019E2202 Interim Clinical Study Report. A phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (FL). Novartis. Aug-2020
16. CTL019 - 2.5 Clinical Overview - in adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (FL). Novartis. Aug-2020.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacologia clínica
Após a infusão de Kymriah® em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B r/r, pacientes com LDGCB r/r e pacientes com LF r/r, as células T positivas para CAR tipicamente exibiram uma expansão inicial rápida seguida por um declínio biexponencial mais lento. A alta variabilidade interindividual foi associada às métricas de exposição in vivo (AUC0-28d e Cmax) em todas as indicações.
Cinética celular em pacientes pediátricos com LLA de células B
Um resumo dos parâmetros de cinética celular do tisagenlecleucel em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B é apresentado na Tabela 5 abaixo.
A expansão máxima (Cmáx) foi aproximadamente 61,2% maior em pacientes com remissão completa/remissão completa com recuperação incompleta da medula (RC/RCi) (n = 105) comparados com pacientes não responsivos (NR) (n = 10) conforme medido por qPCR. A persistência do transgene foi detectada em até 916 dias em pacientes responsivos nos estudos B2202 e B2205J consolidados. Esses dados exprimem a função potencial da expansão e da persistência na obtenção de uma resposta clínica. Uma expansão tardia e menor foi observada em pacientes não responsivos (N = 12) em comparação com pacientes responsivos (N = 105).
Cinética celular em pacientes com LDGCB
Um resumo dos parâmetros de cinética celular do tisagenlecleucel em pacientes com LDGCB é apresentado na Tabela 4 abaixo.
A AUC0-28d e a Cmáx foram semelhantes entre pacientes responsivos (RC e RP - Remissão Parcial) e pacientes não responsivos (DE, DP e pacientes com estado de resposta desconhecido) com base na resposta clínica no mês 3.
Cinética celular em pacientes com LF
Um resumo dos parâmetros de cinética celular do tisagenlecleucel em pacientes com LF por MRG é fornecido na Tabela 7 abaixo.
A média geométrica da AUC0-84d nos pacientes responsivos (RC e RP) foi semelhante à dos pacientes não responsivos (DE, DP) com base na MRG clínica. No entanto, o valor da média geométrica da AUC0-28d dos pacientes responsivos foi 186% maior em comparação com os não responsivos, enquanto o valor da média geométrica da Cmax foi 109% maior nos pacientes responsivos em comparação com os não responsivos. No entanto, considerando a alta variabilidade interindividual, pequeno número de não responsivos, sobreposição de intervalos de expansão observados entre pacientes responsivos e não responsivos, as diferenças de exposição devem ser interpretadas com cautela.
Terapia concomitante com tocilizumabe e corticosteroides
Em pacientes tratados com tocilizumabe ou esteroides em baixa dosagem para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas (SLC), o transgene do tisagenlecleucel continua a se expandir e persiste após a administração de tocilizumabe e esteroides em baixa dosagem.
Grupo farmacoterapêutico: outros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX71
Mecanismo de ação
O tisagenlecleucel é uma terapia antineoplásica imunocelular autóloga, que envolve a reprogramação das próprias células T do paciente por meio de um transgene, que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR) para identificar e eliminar células que expressam CD19. O CAR é constituído por um fragmento de anticorpo murino de cadeia simples que reconhece CD19 e é fundido em domínios de sinalização intracelular de 4-1BB (CD137) e CD3-zeta. O componente CD3-zeta é essencial para iniciar a ativação da célula T e a atividade antitumoral, ao passo que o 4-1BB amplia a expansão e a persistência do tisagenlecleucel. Mediante ligação com as células que expressam CD19, o CAR transmite um sinal, promovendo a expansão e a ativação de células T, a eliminação de células-alvo e a persistência de tisagenlecleucel.
Propriedades farmacocinéticas
Cinética celular
Distribuição
Em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B, o tisagenlecleucel demonstrou estar presente no sangue e na medula óssea após 2 anos. Em relação ao particionamento entre sangue e medula óssea, a concentração de Kymriah® na medula óssea foi 47,2% da concentração sérica no dia 28, e nos meses 3 e 6, essa distribuição foi de 68,3% e 69%, respectivamente. O tisagenlecleucel também se estende e persiste no líquido cefalorraquidiano em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B (estudo B2101J) por até 1 ano.
Em pacientes com LDGCB (estudo C2201), o Kymriah® foi detectado por até 3 anos no sangue periférico e até o mês 9 na medula óssea de pacientes com resposta completa. Em relação ao particionamento entre sangue e medula óssea, a concentração de Kymriah® na medula óssea foi de aproximadamente 70% da concentração sérica no dia 28 e de 50% no mês 3 em pacientes responsivos e não responsivos.
Em pacientes com LF (Estudo E2202), Kymriah® foi detectado por até 18 meses no sangue periférico e até o mês 3 na medula óssea para pacientes responsivos. Em relacionamento ao particionamento entre sangue e medula óssea na medula óssea, a concentração de Kymriah® na medula óssea foi de 54% no mês 3 em pacientes responsivos e não responsivos.
Metabolismo
Não aplicável, Kymriah® é uma terapia imunocelular.
Eliminação
O perfil de eliminação de Kymriah® inclui um declínio no sangue periférico de forma biexponencial e na medula óssea.
Linearidade/não linearidade
Não há relação aparente entre a dose e a AUC0-28d ou a Cmáx.
Populações especiais
População idosa (65 anos de idade ou mais)
O impacto da idade na cinética celular foi avaliado na faixa etária de 22 a 76 anos em pacientes com LDGCB (estudo C2201). A AUC0-28d em pacientes ≥ 65 anos de idade foi observada como sendo 49,1% e 64,0% menor do que pacientes ≥ 40 a < 65 anos e < 40 anos, respectivamente. Essas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes devido à alta variabilidade associada aos parâmetros de exposição.
Pacientes com LF (Estudo E2202) a AUC0-28d e AUC0-84d em pacientes ≥65 anos de idade foi observada de 39,4% e 47,0% menor do que pacientes < 65 anos, respectivamente, com intervalos comparáveis de exposição entre ambas as categorias de idade. Essas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes devido à alta variabilidade associada aos parâmetros de exposição
Gênero
O gênero não é uma característica significativa que influencia a expansão do tisagenlecleucel em pacientes com LLA de células B, LDGCB e LF. No estudo B2202, havia 43% de pacientes do sexo feminino e 57% do sexo masculino e, no estudo C2201, havia 38% de pacientes do sexo feminino e 62% do sexo masculino. No Estudo E2202, havia 34% de pacientes do sexo feminino e 66% do sexo masculino.
Raça/etnia
Há evidências limitadas de que a raça/etnia afeta a expansão de Kymriah® em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA, LDGCB e LF. No estudo B2202, havia 73,4% de pacientes caucasianos, 12,7% de asiáticos e 13,9% de outras etnias.
No estudo C2201, havia 85% de pacientes caucasianos, 9% de asiáticos, 4% de negros ou afro-americanos e três pacientes (3%) cuja raça era desconhecida.
No estudo E2202, havia 76% de caucasianos, 13% de asiáticos, 1% de negros ou afro-americanos e 10% de pacientes com raça desconhecida.
Peso corporal
Em pacientes com LDGCB, LF e LLA, através das faixas de peso (LDGCB: 38,4 a 186,7 kg; LLA: 14,4 a 137 kg; LF: 44,3 a 127,7 kg), os gráficos de dispersão dos parâmetros cinéticos celulares de qPCR versus peso não revelaram relação aparente entre os parâmetros cinéticos celulares e o peso.
Insuficiência renal e hepática
Kymriah® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática e renal.
Transplante de células-tronco anterior
Um transplante de células-tronco anterior não afetou a expansão/persistência do tisagenlecleucel em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B ou pacientes adultos com LDGCB, ou pacientes adultos com LF.
Imunogenicidade
Em estudos clínicos, a imunogenicidade humoral do tisagenlecleucel foi medida pela determinação de anticorpos anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) no soro pré e pós-administração. A maioria dos pacientes apresentou resultado positivo para anticorpos anti-mCAR19 pré-dose entre os pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA (B2202, 91,1%) e adultos com LDGCB (C2201, 93,9%), e pacientes adultos com LF (E2202; 66,0%).
Anticorpos anti-mCAR19 induzidos pelo tratamento foram encontrados em 40,5% dos pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA e em 8,7% dos pacientes adultos com LDGCB, e em 28,7% dos pacientes adultos com LF. Anticorpos preexistentes e induzidos pelo tratamento não foram associados a um impacto na resposta clínica nem influenciaram a expansão e persistência do tisagenlecleucel. Não há evidências de que a presença de anticorpos anti-mCAR19 preexistentes e induzidos pelo tratamento afete a segurança ou a efetividade do Kymriah®.
Não foram observadas respostas de imunogenicidade de células T em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B, pacientes adultos com LDGCB r/r e em pacientes adultos com LF..
Dados de segurança não clínica
A avaliação da segurança não clínica de Kymriah® abordou as preocupações de segurança do potencial crescimento celular descontrolado de células T transduzidas in vitro e in vivo, bem como toxicidade, biodistribuição e persistência relacionadas à dose. Nenhum desses riscos foi identificado com base nesses estudos.
Na ausência de modelos não clínicos in vivo validados, a síndrome de liberação de citocinas (SLC) ou síndrome de lise tumoral (SLT) não puderam ser avaliadas em estudos com animais.
Farmacologia de segurança e toxicidade com doses repetidas
Não foram realizados estudos de farmacologia de segurança devido à distribuição tecidual limitada do alvo (ou seja, a CD19 é expressa exclusivamente em células B no sangue e nos tecidos linfáticos) e devido ao princípio farmacológico (ou seja, citotoxicidade mediada por células T específicas ao alvo) não justifica esses estudos de segurança.
Não foram realizados estudos de toxicidade de doses repetidas.
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Ensaios de genotoxicidade e estudos de carcinogenicidade em roedores não são adequados para avaliar o risco de mutagênese insercional para produtos de terapia celular geneticamente modificada. Não estão disponíveis modelos animais alternativos adequados.
Estudos de expansão in vitro com células T positivas para CAR (Kymriah®) provenientes de doadores saudáveis e pacientes (Kymriah®) não mostraram evidência de transformação e/ou imortalização de células T. Estudos in vivo em camundongos imunocomprometidos não mostraram sinais de crescimento celular anormal nem sinais de expansão celular clonal por até 7 meses, o que representa o período de observação significativo mais longo para modelos de camundongos imunocomprometidos. Uma análise do sítio de inserção genômica do vetor de lentivírus foi realizada nos produtos de Kymriah® de 14 doadores individuais (12 pacientes e 2 voluntários saudáveis). Não houve evidência de integração preferencial próxima aos genes de interesse ou crescimento preferencial de células que abrigam sítios de integração de interesse.
Toxicidade reprodutiva
Não foram realizados estudos de segurança reprodutiva não clínicos, uma vez que não há um modelo animal adequado disponível.
Estudos em animais jovens
Não foram realizados estudos de toxicidade juvenil.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Kymriah® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tisagenlecleucel ou a qualquer componente da formulação do produto, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO) ou dextrana.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Informações ao paciente
Antes da infusão, o paciente deve ler a "Bula do paciente: Informações ao Paciente". Em especial, o paciente deve ser cuidadosamente orientado a informar ao médico, imediatamente, em caso de síndrome de liberação de citocinas (SLC), sintomas neurológicos ou outras toxicidades que ocorrerem após a infusão de Kymriah® e, deve ser orientado a permanecer a uma distância de até 1 hora do local onde foi administrado o tratamento com Kymriah® por pelo menos 4 semanas.
Doação de sangue, órgãos, tecidos e células
Os pacientes tratados com Kymriah® não devem doar sangue, órgãos, tecidos, espermatozoides, oócitos nem outras células.
Síndrome de liberação de citocinas
A síndrome de liberação de citocinas (SLC), incluindo eventos de ameaça à vida ou fatais, ocorreu frequentemente após a infusão de Kymriah®. Em quase todos os casos, o desenvolvimento de SLC ocorreu de 1 a 10 dias (início mediano em 3 dias) após infusão de Kymriah® em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B, entre 1 a 9 dias (início mediano em 3 dias) após infusão de Kymriah® em pacientes adultos com LDGCB e entre 1 a 14 dias (início mediano em 4 dias) após a infusão de Kymriah® em pacientes adultos com LF. O tempo mediano até a resolução de SLC foi de 8 dias para LLA de células B e 7 dias para LDGCB e 4 dias em pacientes com LF.
Os sinais e sintomas da SLC podem incluir febre alta, hipotensão, hipóxia, dispneia, taquipneia, taquicardia, fadiga, dor de cabeça, enrijecimento, mialgia, artralgia, náusea, vômitos, diarreia, diaforese, erupção cutânea e anorexia. Também pode ser observada disfunção orgânica, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência renal e lesão hepática acompanhada de aspartato aminotransferase (AST) elevada, alanina aminotransferase (ALT) elevada ou bilirrubina total elevada. Além disso, coagulação intravascular disseminada (CID) com baixos níveis de fibrinogênio, síndrome de extravasamento capilar (SEC), síndrome de ativação macrofágica (SAM) e linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) podem ocorrer no contexto da SLC. Os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto aos sinais ou sintomas desses eventos, incluindo febre.
Tratamento da síndrome de liberação de citocinas associada ao Kymriah®
A SLC deve ser tratada apenas com base na apresentação clínica do paciente e de acordo com o algoritmo de tratamento de SLC apresentado na Tabela 5. Uma terapia baseada em anti-interleucina-6 como tocilizumabe foi administrada para SLC moderada ou grave associada ao Kymriah®. No mínimo, duas doses de tocilizumabe por paciente devem estar disponíveis no centro antes da infusão de Kymriah®. O centro de tratamento deve ter acesso em tempo hábil a doses adicionais de tocilizumabe. Corticosteroides podem ser administrados em casos de emergências de ameaça à vida. O tisagenlecleucel continua a se expandir e persiste após a administração de tocilizumabe e corticosteroides. Pacientes com insuficiência cardíaca clinicamente significativa devem ser tratados segundo os padrões de atendimento crítico; devem ser consideradas medidas tais como ecocardiografia. Antagonistas de fator de necrose tumoral (TNF) não são recomendados para o tratamento de SLC associada ao Kymriah®.
Os fatores de risco da SLC grave em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B são de alta carga tumoral antes da infusão de Kymriah®, carga tumoral descontrolada ou acelerada após quimioterapia de linfodepleção, infecção ativa e início precoce de febre ou SLC após a infusão de Kymriah®. A alta carga tumoral antes da infusão de Kymriah® foi identificada como um fator de risco para o desenvolvimento de SLC grave em pacientes adultos com LDGCB.
Antes da administração de Kymriah®, deve-se fazer esforços para baixar e controlar a carga tumoral do paciente.
Em todas as indicações, deve-se fornecer tratamento profilático e terapêutico adequado para infecções, e a resolução completa de qualquer infecção existente deve ser assegurada. Infecções também podem ocorrer durante a SLC e podem aumentar o risco de um evento fatal.
Um algoritmo de tratamento detalhado para o gerenciamento de SLC (Lee et al. 2014) é apresentado abaixo na Tabela 8.
Toxicidades neurológicas
Toxicidades neurológicas, em especial sinais e sintomas de encefalopatia, estado de confusão e/ou delírio podem ocorrer com o Kymriah® e podem ser graves ou representar ameaça à vida. Outras manifestações incluem depressão do nível de consciência, convulsões, afasia e distúrbio da fala. A maioria das toxicidades neurológicas ocorreu em até 8 semanas após a infusão de Kymriah® e foi transitória. O tempo mediano para início dos primeiros eventos neurológicos ocorrendo a qualquer momento após a infusão de Kymriah® foi de 8 dias em LLA de células B, 6 dias em LDGCB e 9 dias para LF. O tempo mediano até a resolução foi de 7 dias para LLA de células B, 13 dias para LDGCB e 2 dias para LF.
Eventos neurológicos podem ser concomitantes com a SLC, após resolução da SLC ou na ausência da SLC.
Os pacientes devem ser monitorados quanto a eventos neurológicos. No caso de eventos neurológicos, os pacientes devem ser diagnosticados e tratados dependendo da fisiopatologia subjacente e de acordo com o padrão de tratamento local.
Infecções e neutropenia febril
Pacientes com infecção ativa e não controlada não devem começar o tratamento com Kymriah® até que a infecção seja solucionada. Antes da infusão de Kymriah®, a profilaxia de infecção deve seguir as diretrizes padrão (como o Consenso da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular sobre células geneticamente modificadas) com base no grau da imunossupressão prévia.
Ocorreram infecções graves, incluindo infecções com ameaça à vida ou fatais em pacientes após a infusão de Kymriah®. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção e tratados de modo adequado. Conforme apropriado, devem ser administrados antibióticos profiláticos, e exames de vigilância devem ser realizados antes e durante o tratamento com Kymriah®. Sabe-se que as infecções complicam o curso e o tratamento de SLC concomitante.
Neutropenia febril foi observada em pacientes após a infusão de Kymriah® e pode ser concomitante com SLC. Em caso de neutropenia febril, a infecção deve ser avaliada e tratada adequadamente com antibióticos de amplo espectro, fluidos e outros cuidados de apoio, conforme clinicamente indicado.
Em pacientes que atingem remissão completa após o Kymriah®, resultando em níveis baixos de imunoglobulina, pode haver aumento do risco de infecções. No caso de pacientes com níveis baixos de imunoglobulina, medidas preventivas, como reposição de imunoglobulina e rápida atenção aos sinais e sintomas de infecção, devem ser implementadas de acordo com a idade e diretrizes padrão específicas.
Os pacientes devem ser diagnosticados para infecções oportunistas do SNC, incluindo eventos com início tardio em pacientes com eventos neurológicos, e devem ser manejados dependendo da fisiopatologia subjacente e de acordo com o padrão de atendimento local.
Citopenias prolongadas
Os pacientes podem continuar a exibir citopenias por várias semanas após quimioterapia de linfodepleção e Kymriah® e devem ser tratados de acordo com as diretrizes padrão. A maioria dos pacientes que apresentaram citopenias no dia 28 após o tratamento com Kymriah® alcançou grau 2 ou menos em até três meses após o tratamento para pacientes pediátricos com LLA e LDGCB, e 6 meses para pacientes com LF. A neutropenia prolongada foi associada com risco aumentado de infecção. Fatores de crescimento mieloides, particularmente o fator estimulante de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), têm o potencial de agravar os sintomas da SLC e não são recomendados durante as 3 primeiras semanas após a infusão de Kymriah® e até que a SLC tenha sido solucionada.
Doenças malignas secundárias
Os pacientes tratados com Kymriah® podem desenvolver doenças malignas secundárias e, desse modo, devem ser monitorados por toda a vida. Caso ocorra uma doença maligna secundária, a Novartis deverá ser contatada para obter instruções para coletar amostras do paciente para testes.
Hipogamaglobulinemia
Hipogama
