INVEGA TRINZA
JANSSEN-CILAG
paliperidona
Antipsicótico.
Apresentações.
Suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona em seringas preenchidas.
Kit com uma seringa preenchida de 175 mg, 263 mg, 350 mg ou 525 mg e dois tipos de agulhas: 22G fina de 1½ polegada e 22G fina de 1 polegada.
USO INTRAMUSCULAR
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
Composição.
Invega Trinza® contém 175 mg, 263 mg, 350 mg ou 525 mg de paliperidona (presente sob a forma de 273 mg, 410 mg, 546 mg ou 819 mg de palmitato de paliperidona, respectivamente).
Excipientes: ácido cítrico monoidratado, macrogol 4000, polissorbato 20, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido de sódio, água para injetáveis.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Invega Trinza®, uma injeção trimestral, é indicado para o tratamento da esquizofrenia em pacientes adultos os quais foram tratados adequadamente com a injeção mensal de palmitato de paliperidona (Invega Sustenna®) por pelo menos quatro meses.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de Invega Trinza® para o tratamento de esquizofrenia em indivíduos que tenham sido adequadamente tratados durante pelo menos 4 meses com o medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona foi avaliada em um estudo de longo prazo, duplo-cego, controlado por placebo, de prevenção de recaída/retirada randomizada e em um estudo de longo prazo, duplo-cego, de não inferioridade, controlado por ativo.
Prevenção de recaída/retirada randomizada
Indivíduos adultos que preencheram os critérios do DSM-IV-TR para a esquizofrenia poderiam entrar no estudo com sintomas agudos (se previamente tratados com antipsicóticos orais) ou estar clinicamente estáveis [se tratados com antipsicóticos injetáveis de ação prolongada (LAI)]. Todos os indivíduos que anteriormente recebiam antipsicóticos orais receberam o palmitato de paliperidona em regime de iniciação mensal (injeções de 234 mg e 156 mg no músculo deltoide com uma semana de intervalo), enquanto aqueles indivíduos que recebiam medicação LAI foram tratados com o medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona no lugar da próxima injeção programada. Especificamente:
• Para os indivíduos que entraram no estudo e que já estavam sendo tratados com o medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona, a dosagem permaneceu inalterada. Os indivíduos que estavam recebendo a dose mensal de 39 mg de palmitato de paliperidona não foram elegíveis para inclusão no estudo.
• Indivíduos que entraram no estudo e estavam sendo tratados com 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de RISPERDAL CONSTA® (risperidona injetável de ação prolongada) foram trocados para 78 mg, 117 mg ou 156 mg, respectivamente, de palmitato de paliperidona mensal, administrado no músculo deltoide.
• Indivíduos que entraram no estudo e estavam sendo tratados com qualquer outro medicamento LAI foram trocados para 234 mg de palmitato de paliperidona mensal, administrado no músculo deltoide.
Este estudo compreendeu os três seguintes períodos de tratamento:
• Período de 17 semanas de dose flexível, aberto, com dose mensal de palmitato de paliperidona (primeira parte de uma fase aberta de estabilização de 29 semanas). Um total de 506 indivíduos foi incluído nesta fase do estudo. A dose mensal de palmitato de paliperidona foi individualizada com base na resposta do sintoma, na tolerabilidade e no histórico de medicação prévio. Especificamente, a dose poderia ser ajustada na semana 5 e com 9 injeções, e o local da injeção poderia ser o músculo deltoide ou glúteo. A dose da semana 13 tinha que ser a mesma que a dose da semana 9. Os indivíduos deveriam estar clinicamente estáveis no final deste período antes de receber Invega Trinza® na visita da semana 17. A estabilidade clínica foi definida como ter atingido na semana 17 uma pontuação total da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) < 70.
• Período de tratamento de 12 semanas de tratamento com Invega Trinza®, aberto (segunda parte de uma fase aberta de 29 semanas de estabilização). Um total de 379 indivíduos recebeu uma dose única de Invega Trinza® que era um múltiplo de 3,5 da última dose mensal de palmitato de paliperidona. Os indivíduos deveriam permanecer clinicamente estáveis antes da entrada no próximo período (duplo-cego). A estabilidade clínica foi definida como ter atingido uma pontuação total da PANSS < 70 e de ≤ 4 para os itens PANSS P1, P2, P3, P6, P7, G8 e G14 no final deste período de 12 semanas (semana 29 do estudo).
• Um período variável de tratamento duplo-cego. Neste período, 305 indivíduos estabilizados foram randomizados 1:1 para continuar o tratamento com Invega Trinza® ou com placebo até uma recaída, uma retirada antecipada ou até o final do estudo. Os indivíduos foram randomizados para receber a mesma dose de Invega Trinza® que eles recebiam durante a fase aberta (isto é, 273 mg, 410 mg, 546 mg ou 819 mg) ou para receber placebo, administrado a cada 12 semanas. Os números (%) de indivíduos que entraram na fase duplo-cego em cada um dos níveis de dosagem foram 6 (4%) para 175 mg, 15 (9%) para 263 mg, 78 (49%) para 350 mg, e 61 (38%) para 525 mg.
A variável de eficácia primária foi o tempo para a primeira recaída. A recaída foi pré-definida como o aparecimento de um ou mais dos seguintes: internação psiquiátrica, ≥ 25% de aumento (se a pontuação basal fosse > 40) ou um aumento de 10 pontos (se a pontuação basal fosse ≤ 40) na pontuação total da PANSS em duas avaliações consecutivas; autolesão deliberada, comportamento violento, ideia suicida/homicida, ou uma pontuação de ≥ 5 (se a pontuação máxima basal fosse ≤ 3) ou ≥ 6 (se a pontuação máxima basal fosse 4) em duas avaliações consecutivas individuais da PANSS itens P1 (delírios), P2 (desorganização conceitual), P3 (comportamento alucinatório), P6 (desconfiança/ perseguição), P7 (hostilidade) ou G8 (falta de cooperação).
A análise interina pré-planejada mostrou um tempo estatística e significativamente mais longo para a recaída em indivíduos tratados com Invega Trinza® em comparação ao placebo. O estudo foi interrompido precocemente porque foi demonstrada a eficácia. A razão mais comum observada para a recaída em ambos os grupos de tratamento foi o aumento no valor total de pontuação PANSS, seguido de internação psiquiátrica.
A duração média (SD) da exposição durante a fase duplo-cega foi de 150 (79) dias no grupo placebo e 175 (90) dias no grupo Invega Trinza®. Vinte e três por cento (23%) dos indivíduos do grupo placebo e 7,4% dos indivíduos do grupo Invega Trinza® apresentaram um evento de recaída. A taxa de risco de recaída (placebo/Invega Trinza®) foi de 3,45 (IC 95%: 1,73; 6,88), indicando uma redução de 71% no risco de recaída com Invega Trinza®. Houve uma diferença significativa (valor de p < 0,001) entre os grupos de tratamento a favor de Invega Trinza®. Um gráfico Kaplan-Meier do tempo de recaída por grupo de tratamento é apresentado na Figura 1. O tempo mediano da recaída (o momento em que a função de sobrevivência cumulativa é igual a 0,5 ou 50%) para os indivíduos do grupo placebo (274 dias) foi significativamente mais curto do que para o grupo Invega Trinza® (que não poderia ser estimado, já que menos de 15% dos pacientes restantes, a qualquer momento durante o estudo, apresentaram uma recaída).
Um exame dos subgrupos populacionais não revelou quaisquer diferenças clinicamente significativas na capacidade de resposta em função do sexo, idade ou raça.
Estudo de não-inferioridade
No estudo de não-inferioridade, 1429 indivíduos com doença aguda (média basal da pontuação total da PANSS: 85,7) foram incluídos na fase aberta e tratados com o medicamento injetável mensal de palmitato paliperidona por 17 semanas. A dose poderia ser ajustada (ou seja, 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) na semana 5 e com 9 injeções, e o local da aplicação poderia ser o músculo deltoide ou glúteo. Dos indivíduos que preencheram os critérios de randomização nas semanas 14 e 17, 1.016 foram randomizados em uma proporção de 1:1 para continuar com injeções mensais do medicamento injetável palmitato de paliperidona ou trocar para Invega Trinza® com um múltiplo de 3,5 da dose da semana 9 e 13 do medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona durante 48 semanas. Os indivíduos receberam Invega Trinza® uma vez a cada 3 meses e receberam placebo injetável nos outros meses para manter o cego.
O desfecho primário de eficácia do estudo foi a porcentagem de indivíduos que não tiveram recaída no final da fase duplo-cega de 48 semanas, com base na estimativa Kaplan-Meier de 48 semanas (Invega Trinza®: 91,2%; medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona: 90,0%). A média (SD) da duração da exposição durante a fase de duplo-cego foi de 295 (88) dias no grupo Invega Trinza® e de 287 (96) dias no grupo do medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona. O tempo mediano de recaída em ambos os grupos não pôde ser estimado devido à baixa porcentagem de indivíduos com recaída. A diferença (IC 95%) entre os grupos de tratamento foi de 1,2% (-2,7%; 5,1%), satisfazendo o critério de não-inferioridade pré-especificado com base em uma margem de -15%. Assim, o grupo de tratamento Invega Trinza® não foi inferior ao medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona. Melhorias no funcionamento, medidas pela escala de Performance Pessoal e Social (PSP), que foi observada durante a fase de estabilização aberta, foram mantidas durante a fase duplo-cega para ambos os grupos de tratamento.
Os resultados de eficácia foram consistentes nos subgrupos populacionais (sexo, idade e raça) em ambos os estudos.
Referências Bibliográficas:
1. Berwaerts J, Liu Y, Gopal S, Nuamah I, Xu H, Savitz A, Coppola D, Schotte A, Remmerie B, Maruta N, Hough DW. Efficacy and Safety of the 3-Month Formulation of Paliperidone Palmitate vs Placebo for Relapse Prevention of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2015 Aug;72(8):830-9.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O palmitato de paliperidona, princípio ativo de Invega Trinza®, é um agente psicotrópico pertencente à classe química dos derivados de benzisoxazole (antipsicótico neuroléptico atípico). Invega Trinza® é uma mistura racêmica de paliperidona (+) e (-).
O palmitato de paliperidona é hidrolisado à paliperidona (vide "Dados de segurança pré-clínica"). A paliperidona é um antagonista dopaminérgico D2 de ação central com atividade antagonista 5-HT2A serotoninérgica predominante. A paliperidona também é ativa como antagonista nos receptores alfa-1 e alfa-2-adrenérgicos e nos receptores histaminérgicos H1. A paliperidona não apresenta afinidade pelos receptores colinérgicos muscarínicos ou beta-1 e beta-2-adrenérgicos. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+)- e (-)- da paliperidona é quali e quantitativamente semelhante.
O mecanismo de ação da paliperidona, como ocorre com outros medicamentos eficazes contra a esquizofrenia, é desconhecido. Entretanto, foi proposto que a atividade terapêutica da paliperidona na esquizofrenia seja mediada por uma combinação de antagonismo de receptor dopaminérgico do tipo 2 (D2) e serotoninérgico tipo 2 (5HT2A). O antagonismo em receptores diferentes do D2 e do 5HT2A pode explicar parte dos outros efeitos da paliperidona.
Efeito sobre o intervalo QT/QTc e eletrofisiologia cardíaca
Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em um estudo duplo-cego, ativo controlado (moxifloxacino 400 mg em dose única), multicêntrico, estudo QT completo com paliperidona oral em adultos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, em quatro estudos de eficácia de dose fixa e em um estudo de manutenção do medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona.
No estudo QT completo (n=141), a dose de 8 mg de liberação imediata de paliperidona por via oral (n=50) mostrou um aumento placebo-subtraído médio a partir do basal em QTcLD (intervalo QT corrigido para o ritmo cardíaco, usando a população especificada para o método derivado linear) de 12,3 ms (IC 90%: 8,9; 15,6) no Dia 8 para 1,5 horas após a dose. O pico da concentração plasmática média no estado de equilíbrio para esta dose de 8 mg de paliperidona de liberação imediata (Cmáx ss = 113 ng/mL) foi de aproximadamente duas vezes a exposição com a dose máxima recomendada de 525 mg de Invega Trinza® administrada no músculo deltoide (mediana prevista Cmáx ss = 56 ng/mL). Neste mesmo estudo, uma dose de 4 mg da formulação oral de paliperidona de liberação imediata, para a qual Cmáx ss = 35 ng/mL, mostrou um aumento QTcLD placebo-subtraído de 6,8 ms (IC de 90%: 3,6; 10,1) no Dia 2 para 1,5 horas após a dose.
Nos quatro estudos de eficácia de dose fixa do medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona, nenhum indivíduo apresentou mudança em QTcLD superior a 60 ms e nenhum indivíduo apresentou um valor de QTcLD > 500 ms em qualquer ponto do tempo. No estudo de manutenção, nenhum indivíduo apresentou uma mudança no QTcLD > 60 ms e um indivíduo apresentou um valor de 507 ms QTcLD [intervalo QT corrigido de Bazett (QTcB) de valor de 483 ms]; este último indivíduo também apresentou uma frequência cardíaca de 45 batimentos por minuto.
No estudo de prevenção de recaída de longo prazo de Invega Trinza® em indivíduos com esquizofrenia, foi observado um aumento no QTcLD superior a 60 ms em um indivíduo ( < 1%) na fase aberta; nenhum indivíduo apresentou um aumento superior a 60 ms no QTcLD após o tratamento com Invega Trinza® na fase duplo-cego e nenhum indivíduo apresentou um valor de QTcLD > 480 ms em qualquer ponto do estudo.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
Devido à hidrossolubilidade extremamente baixa, a formulação trimestral de palmitato de paliperidona dissolve-se lentamente após a administração intramuscular antes de ser hidrolisada à paliperidona e absorvida na circulação sistêmica. A liberação do fármaco começa já no dia 1 e perdura até 18 meses.
Os dados apresentados neste parágrafo são baseados em uma análise farmacocinética populacional. Após uma dose única por via intramuscular de Invega Trinza®, as concentrações plasmáticas da paliperidona aumentam gradualmente até atingirem as concentrações plasmáticas máximas no Tmáx mediano de 30-33 dias. Após a injeção intramuscular de Invega Trinza® em doses de 175-525 mg no músculo deltoide, em média, uma Cmáx 11-12% mais elevada foi observada em comparação à injeção no músculo glúteo. O perfil de liberação e o esquema posológico de Invega Trinza® resultam em concentrações terapêuticas sustentadas. A exposição total à paliperidona após a administração de Invega Trinza® foi proporcional à dose no intervalo de doses 175-525 mg e aproximadamente proporcional à dose para a Cmáx. A razão média de pico:vale no estado de equilíbrio para Invega Trinza® foi de 1,6 após a administração glútea e de 1,7 após a administração deltoide. Após a administração de Invega Trinza®, o volume de distribuição aparente da paliperidona é de 1.960 L.
A ligação às proteínas plasmáticas da paliperidona racêmica é de 74%.
Após a administração de Invega Trinza®, os enantiômeros (+) e (-) da paliperidona interconvertem-se, atingindo a razão de ASC (+) para (-) de aproximadamente 1,7-1,8.
Metabolismo e eliminação
Em um estudo com paliperidona oral de liberação imediata marcada com 14C, uma semana após a administração de uma dose única oral de 1 mg de paliperidona marcada com 14C de liberação imediata, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona não é extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Quatro vias metabólicas foram identificadas "in vivo", nenhuma delas respondeu por mais de 10% da dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e lise do benzisoxazol. Apesar de os estudos "in vitro" terem sugerido um papel da CYP2D6 e da CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, não há evidências "in vivo" de que essas isoenzimas desempenhem um papel importante no metabolismo da paliperidona. As análises de farmacocinética populacional não indicaram diferenças discerníveis na depuração aparente da paliperidona após a administração da paliperidona oral entre os metabolizadores extensivos e os metabolizadores fracos dos substratos da CYP2D6. Os estudos "in vitro" em microssomos hepáticos humanos demonstraram que a paliperidona não inibe consideravelmente o metabolismo dos medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450, incluindo a CYP1A2, a CYP2A6, a CYP2C8/9/10, a CYP2D6, a CYP2E1, a CYP3A4 e a CYP3A5.
Os estudos "in vitro" demonstraram que a paliperidona é um substrato da P-gp e um inibidor fraco da P-gp em concentrações elevadas. Não estão disponíveis dados "in vivo" e a importância clínica é desconhecida.
Com base na análise farmacocinética populacional, a meia-vida mediana aparente da paliperidona após a administração de Invega Trinza® no intervalo de doses de 175-525 mg variou de 84-95 dias após administração deltoide e 118-139 dias após administração glútea.
Injeção trimestral de ação prolongada de palmitato de paliperidona em relação a outras formulações de paliperidona
Invega Trinza® foi desenvolvido para liberar a paliperidona durante um período de 3 meses, enquanto a injeção mensal de palmitato de paliperidona é administrada com base mensal. Invega Trinza®, quando administrado em doses que são 3,5 vezes mais elevadas do que a dose correspondente de uma injeção mensal de palmitato de paliperidona, resulta em exposições de paliperidona semelhantes às obtidas com as correspondentes doses mensais da injeção de palmitato de paliperidona e correspondentes a doses uma vez por dia de comprimidos de liberação prolongada de paliperidona. A faixa de exposição para Invega Trinza® encontra-se dentro do intervalo de exposição para as concentrações aprovadas de paliperidona comprimidos de liberação prolongada.
A Figura 3 apresenta os perfis farmacocinéticos medianos previstos pela população para a paliperidona após a administração de Invega Trinza® usando as doses de 350 mg e 525 mg, em comparação com a administração de injeções mensais de 100 mg e 150 mg de injeção mensal de palmitato de paliperidona e com a administração oral de comprimidos de liberação prolongada (8 mg ou 12 mg). O tratamento mensal com injeção de palmitato de paliperidona durante pelo menos quatro meses antes de se iniciar o tratamento com Invega Trinza® resultou em manutenção de exposições plasmáticas de paliperidona no estado de equilíbrio.
Populações especiais
- Idosos (65 anos ou mais)
Não se recomenda o ajuste da dose apenas com base na idade. No entanto, o ajuste da dose pode ser necessário devido às reduções da depuração de creatinina relacionadas à idade (vide "Insuficiência renal" abaixo e "Posologia e Modo de Usar").
- Insuficiência renal
Invega Trinza® não foi estudado sistematicamente em pacientes com insuficiência renal. A disposição de uma dose única oral de 3 mg de paliperidona em comprimido de liberação prolongada foi estudada em pacientes com graus variados de função renal. A eliminação da paliperidona diminuiu com a diminuição da depuração de creatinina estimada. A depuração total da paliperidona foi reduzida em indivíduos com a função renal comprometida em 32%, em média, na insuficiência renal leve (CrCl = 50 a < 80 mL/min), 64% na insuficiência renal moderada (CrCl = 30 a < 50 mL/min) e 71% na insuficiência renal grave (CrCl = 10 a < 30 mL/min), o que corresponde a um aumento médio da exposição (ASCinf) de 1,5; 2,6 e 4,8 vezes, respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis. Com base em um número limitado de observações com Invega Trinza® em indivíduos com insuficiência renal leve e em simulações farmacocinéticas, a dose inicial e de manutenção da injeção mensal de palmitato de paliperidona deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal leve. Os indivíduos podem ser trocados para Invega Trinza® utilizando a dose múltipla de 3,5 correspondente para indivíduos com insuficiência renal leve. Não é necessária redução da dose adicional ao iniciar Invega Trinza® (vide "Posologia e Modo de Usar").
- Insuficiência hepática
A paliperidona não é extensamente metabolizada no fígado. Apesar de Invega Trinza® não ter sido estudado em pacientes com insuficiência hepática, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Em um estudo com a paliperidona oral em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), as concentrações plasmáticas de paliperidona livre foram semelhantes às dos indivíduos saudáveis. A paliperidona ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
- Raça
A análise de farmacocinética populacional dos dados dos estudos com paliperidona oral não revelou evidências de diferenças relacionadas à raça na farmacocinética da paliperidona após a administração de Invega Trinza®.
- Gênero
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre homens e mulheres.
- Status de fumante
Com base em estudos "in vitro" que utilizam enzimas hepáticas humanas, a paliperidona não é um substrato da CYP1A2. Fumar, portanto, não deve ter um efeito sobre a farmacocinética da paliperidona. Compatível com esses resultados "in vitro", a avaliação farmacocinética populacional não revelou qualquer diferença entre fumantes e não-fumantes.
- Índice de Massa Corporal (IMC)/Peso Corporal
Não é necessário ajuste da dose com base no IMC. A Cmáx mais baixa foi observada em indivíduos com sobrepeso e obesos. Para o estado de equilíbrio aparente com Invega Trinza®, as concentrações no vale foram semelhantes entre os indivíduos normais, com sobrepeso e obesos.
Dados de segurança pré-clínica
- Toxicologia
Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam os receptores dopaminérgicos D2, o palmitato de paliperidona administrado por via intramuscular, bem como a paliperidona de administração oral, elevou os níveis séricos da prolactina nos estudos de toxicidade de doses repetidas.
Em um estudo de toxicidade juvenil de 7 semanas em ratos com doses orais de paliperidona de 0,16; 0,63 e 2,5 mg/kg/dia, que são 0,12; 0,5 e 1,8 vezes a dose oral máxima recomendada humana de 12 mg/dia para adolescentes em uma base mg/m2, não foram observados efeitos sobre o crescimento, sobre a maturação sexual e sobre o desempenho reprodutivo. As doses orais até 2,5 mg/kg/dia não prejudicam o desenvolvimento neurocomportamental em machos e fêmeas, exceto quanto a um efeito sobre a aprendizagem e sobre a memória em ratos do sexo feminino tratados com 2,5 mg/kg/dia. Este efeito não foi observado após a descontinuação do tratamento.
Em um estudo de 40 semanas em cães jovens tratados com risperidona oral (que é extensivamente convertida à paliperidona) em doses de 0,31; 1,25 e 5 mg/kg/dia, a maturação sexual não foi adversamente afetada com 0,31 e 1,25 mg/kg/dia. O crescimento dos ossos longos não foi afetado com 0,31 mg/kg/dia; os efeitos foram observados com 1,25 e 5 mg/kg/dia.
Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico do palmitato de paliperidona administrado por via intramuscular foi avaliado em ratos. Houve aumento estatisticamente significativo de adenocarcinomas da glândula mamária em ratas nas doses de 10, 30 e 60 mg/kg/mês, o que equivale a 0,2; 0,6 e 1,1 vezes a dose humana máxima de Invega Trinza® recomendada de 525 mg com base na superfície corpórea mg/m2. Os ratos machos demonstraram aumento estatisticamente significativo de adenomas e carcinomas da glândula mamária nas doses de 30 e 60 mg/kg/mês, que são 1,3 e 2,5 vezes a dose máxima humana recomendada de 525 mg de Invega Trinza® com base mg/m2.
O potencial carcinogênico da paliperidona oral, um metabólito ativo da risperidona, foi avaliado com base nos estudos com a risperidona conduzidos em camundongos e ratos. A risperidona foi administrada em doses de até 10 mg/kg/dia por 18 meses em camundongos e por 25 meses em ratos. Houve aumentos estatisticamente significativos de adenomas hipofisários, adenomas pancreáticos endócrinos e adenocarcinomas da glândula mamária. Foi observado aumento de tumores mamários, hipofisários e pancreáticos endócrinos em roedores após a administração crônica de outros medicamentos antipsicóticos e considera-se que seja mediado pelo antagonismo dopaminérgico D2 prolongado. A relevância desses achados tumorais em roedores em termos de risco humano é desconhecida.
- Mutagenicidade
Não foram encontradas evidências de potencial mutagênico para a paliperidona no teste de mutação reversa de Ames, no ensaio de linfoma de camundongos ou no teste de micronúcleo de ratos. O palmitato de paliperidona não demonstrou propriedades genotóxicas no teste de mutação reversa de Ames ou no ensaio de linfoma de camundongos.
- Fertilidade
Apesar de o tratamento com a paliperidona oral ter resultado em efeitos mediados pela prolactina e pelo Sistema Nervoso Central, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada. Na dose tóxica materna, as ratas tiveram um número discretamente menor de embriões vivos.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Invega Trinza® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à paliperidona ou a qualquer um dos componentes da formulação. Uma vez que a paliperidona é um metabólito ativo da risperidona, Invega Trinza® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à risperidona.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Síndrome Neuroléptica Maligna
A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, alteração da consciência e por níveis séricos elevados de creatinofosfoquinase, foi relatada com antipsicóticos, incluindo a paliperidona. Outros sinais clínicos podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais ou sintomas indicativos de SNM, todos os antipsicóticos, inclusive o Invega Trinza®, devem ser descontinuados. Deve-se considerar a natureza da ação prolongada de Invega Trinza®.
Discinesia tardia/Sintomas extrapiramidais
Os medicamentos com propriedades antagonistas do receptor dopaminérgico são associados à indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou da face. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os medicamentos antipsicóticos, inclusive Invega Trinza®, deve ser considerada. Deve-se considerar a natureza da ação prolongada de Invega Trinza®.
Sintomas extrapiramidais e psicoestimulantes
É necessária precaução em pacientes que receberam concomitantemente psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) e paliperidona, uma vez que podem surgir sintomas extrapiramidais quando se ajusta um ou ambos os medicamentos. A retirada gradual de um ou ambos dos tratamentos deve ser considerada (vide "Interações Medicamentosas").
Intervalo QT
Como ocorre com outros antipsicóticos, deve-se ter cautela ao prescrever Invega Trinza® a pacientes com histórico de arritmias cardíacas, a pacientes com síndrome de QT longo congênita e a pacientes com o uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (vide "Propriedades Farmacodinâmicas: Efeito sobre o intervalo QT/QTc e eletrofisiologia cardíaca").
Reações de hipersensibilidade
As reações anafiláticas em pacientes que previamente tenham tolerado risperidona oral ou paliperidona oral foram muito raramente relatadas durante a experiência pós-comercialização com o medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona (vide "Posologia e Modo de Usar" e "Reações Adversas").
Caso ocorram reações de hipersensibilidade, descontinue o uso de Invega Trinza®; inicie medidas gerais de suporte, conforme clinicamente apropriado e monitore o paciente até que os sinais e sintomas desapareçam (vide "Contraindicações" e "Reações Adversas").
Hiperglicemia e diabetes mellitus
Hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação de diabetes pré-existente foram relatados durante o tratamento com medicamentos antipsicóticos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um aumento do risco de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população geral. Por não ser algo claro, não se entende completamente a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos, incluindo Invega Trinza®, deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia e diabetes mellitus (veja também "Reações Adversas").
Ganho de peso
Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se monitoramento clínico do peso.
Hipotensão ortostática
A paliperidona pode induzir à hipotensão ortostática em alguns pacientes devido ao seu efeito bloqueador alfa-adrenérgico. Invega Trinza® deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto ou isquemia do miocárdio, anormalidades de condução), doença vascular cerebral ou com condições que predispõem o paciente à hipotensão (por exemplo, desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).
Convulsões
Como ocorre com outros antipsicóticos, Invega Trinza® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou outras condições que potencialmente reduzam o limiar de convulsão.
Pacientes idosos com demência
Invega Trinza® não foi estudado em pacientes idosos com demência.
Mortalidade geral
Em uma metanálise de 17 estudos clínicos controlados, os pacientes idosos com demência tratados com outros antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, o aripiprazol, a olanzapina e a quetiapina, apresentaram aumento do risco de mortalidade em comparação aos que receberam placebo. Entre aqueles tratados com risperidona, a mortalidade foi de 4% em comparação a 3,1% com o placebo.
Eventos adversos vasculares cerebrais
Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência tratados com alguns antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, o aripiprazol e a olanzapina, houve maior incidência de eventos adversos vasculares cerebrais (acidentes vasculares cerebrais e acidentes isquêmicos transitórios), inclusive com fatalidades, em comparação ao placebo.
Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
Eventos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose foram relatados com agentes antipsicóticos, incluindo a paliperidona. Agranulocitose foi relatada muito raramente ( < 1/10.000 pacientes) durante a vigilância pós-comercialização.
Pacientes com histórico de baixa contagem de células brancas do sangue (CBS) clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ser monitorados durante os primeiros meses de tratamento e deve-se considerar a descontinuação de Invega Trinza® ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa nas CBS na ausência de outros fatores causadores.
Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorados para febre ou para outros sintomas ou sinais de infecção e tratados imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia severa (contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 109/L) devem descontinuar Invega Trinza® e ter suas contagens de células brancas (CBS) acompanhadas até sua recuperação. Deve-se considerar a natureza da ação prolongada de Invega Trinza®.
Tromboembolismo venoso
Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que os pacientes tratados com antipsicóticos frequentemente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV, todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Invega Trinza® e as medidas preventivas devem ser adotadas.
Doença de Parkinson e Demência com Corpos de Lewy
Os médicos devem avaliar os riscos em relação aos benefícios ao prescrever antipsicóticos, incluindo Invega Trinza®, a pacientes com Doença de Parkinson ou com Demência com Corpos de Lewy (DCL), uma vez que ambos os grupos podem correr maior risco de Síndrome Neuroléptica Maligna, bem como ter uma maior sensibilidade aos antipsicóticos. A manifestação desta sensibilidade aumentada pode incluir confusão, embotamento, instabilidade postural com quedas frequentes, além de sintomas extrapiramidais.
Priapismo
Foi relatado que medicamentos com efeitos bloqueadores alfa-adrenérgicos induzem o priapismo. Foi relatado priapismo com a paliperidona durante a vigilância pós-comercialização (vide "Reações Adversas").
Regulação da Temperatura Corpórea
O comprometimento da capacidade de reduzir a temperatura corpórea central foi atribuído a agentes antipsicóticos. Recomenda-se cuidado adequado ao prescrever Invega Trinza® a pacientes que apresentarem condições que podem contribuir para a elevação da temperatura corpórea central, por exemplo, realização de exercícios extenuantes, exposição ao calor intenso, uso de medicamento concomitante com atividade anticolinérgica ou estar sujeito à desidratação.
Efeito antiemético
Foi observado efeito antiemético nos estudos pré-clínicos com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em humanos, pode mascarar os sinais e sintomas da superdose com certos medicamentos ou de condições como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.
Administração
Deve-se ter cuidado para evitar a injeção inadvertida de Invega Trinza® em um vaso sanguíneo.
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (IFIS) foi observada durante cirurgia de catarata em pacientes tratados com medicamentos com efeito antagonista alfa 1a-adrenérgicos, como o Invega Trinza® (vide "Reações Adversas").
A IFIS pode aumentar o risco de complicações oftálmológicas durante e após a cirurgia. O uso atual ou passado de medicamentos com efeito antagonista alfa1a-adrenérgicos deve ser levado ao conhecimento do cirurgião oftalmologista antes da cirurgia. O benefício potencial de interromper a terapia de bloqueio alfa1 antes da cirurgia de catarata não foi estabelecido e deve ser pesado contra o risco de parar a terapia antipsicótica.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Invega Trinza® pode interferir nas atividades que requerem estado de alerta mental e pode ter efeitos visuais (vide "Reações Adversas"). Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir nem operar máquinas até que a sua sensibilidade individual seja conhecida.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Gravidez (Categoria C) e Lactação
- Gravidez
A segurança do palmitato de paliperidona administrado por via intramuscular ou da paliperidona por via oral para uso durante a gravidez humana ainda não foi estabelecida.
Um estudo de coorte observacional retrospectivo baseado em uma base de dados de queixas dos EUA comparou o risco de malformações congênitas em partos de recém-nascidos vivos entre mulheres com e sem uso de antipsicóticos durante o primeiro trimestre de gravidez. A paliperidona, o metabólito ativo da risperidona, não foi avaliada especificamente neste estudo. O risco de malformações congênitas com risperidona, após o ajuste das variáveis de confusão disponíveis no banco de dados, foi elevado em comparação com nenhuma exposição antipsicótica (risco relativo = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Nenhum mecanismo biológico foi identificado para explicar esses achados e os efeitos teratogênicos não foram observados em estudos não clínicos. Com base nos achados deste estudo observacional único, não foi estabelecida uma relação causal entre a exposição in utero à risperidona e malformações congênitas.
Nenhum efeito teratogênico foi observado nos estudos em animal. Os animais de laboratório tratados com dose elevada de paliperidona oral demonstraram discreto aumento dos óbitos fetais. Os parâmetros da gravidez não foram afetados em ratos que receberam a injeção intramuscular mensal de palmitato de paliperidona. As doses elevadas foram tóxicas às mães. Os filhotes não foram afetados nas exposições orais de 20 a 22 vezes a exposição humana máxima de paliperidona oral ou nas exposições intramusculares 6 vezes a exposição humana máxima do medicamento injetável mensal de palmitato de paliperidona.
Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo a paliperidona) durante o terceiro trimestre da gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de retirada, que podem variar em severidade após o parto. Estes sintomas nos recém-nascidos podem incluir agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou transtornos alimentares. Uma vez que a paliperidona foi detectada no plasma até 18 meses após a administração de dose única de Invega Trinza®, deve-se considerar a natureza da ação prolongada de Invega Trinza® já que recém-nascidos podem estar sob risco com a administração de Invega Trinza® antes da gravidez ou durante o primeiro e segundo trimestres.
Invega Trinza® só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos. O efeito de Invega Trinza® sobre o trabalho de parto e o parto em humanos é desconhecido.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
- Lactação
Em estudos em animais com a paliper
