HERZUMA

BIOMM

150 mg

trastuzumabe

Anticorpo monoclonal. Antineoplásico.

Apresentações.

Herzuma 150 mg: pó liofilizado para solução injetável.
Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.
INFUSÃO VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herzuma reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.
Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Câncer de mama metastático
Herzuma é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:
• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
Herzuma é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herzuma para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
Herzuma em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
O medicamento Herzuma (trastuzumabe) é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Herzuma e o medicamento comparador (Herceptin^®).
A) Câncer de mama metastático
Trastuzumabe (Herceptin^®) como monoterapia foi utilizado em estudo clínico fase II para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas. Trastuzumabe (Herceptin^®) como agente único produziu respostas objetivas duradouras em mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo que progrediu após a quimioterapia para doença metastática.
Trastuzumabe (Herceptin^®) foi utilizado em estudos clínicos, fase III em combinação com paclitaxel ou com uma
antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumor com superexpressão HER2. Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m², com infusão durante três horas) com ou sem trastuzumabe (Herceptin^®). Os pacientes poderiam ser tratados com trastuzumabe (Herceptin^®) até a progressão da doença.
A monoterapia com trastuzumabe (Herceptin^®), utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta objetiva (completa e parcial) de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.
A utilização de trastuzumabe (Herceptin^®), em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin^®) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com trastuzumabe (Herceptin^®) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.
Trastuzumabe (Herceptin^®) também foi avaliado em estudo fase III randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de trastuzumabe (Herceptin^®) com docetaxel aumentou significativamente a taxa de resposta global (61% versus 34%,) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).
B) Câncer de mama inicial
1) Tratamento adjuvante
No tratamento adjuvante, trastuzumabe (Herceptin^®), foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:
• O estudo BO16348 (estudo HERA) foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®), a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). As pacientes haviam recebido tratamento locoregional e pelo menos 4 ciclos de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvente. Pacientes designados para trastuzumabe (Herceptin^®) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos.
• Os estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin^®), intravenoso (IV) com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de trastuzumabe (Herceptin^®), após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin^®) IV com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
Estudo BO16348 (Hera):
O câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.
Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na Tabela 1.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação estatística de um ano de trastuzumabe (Herceptin^®) versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (RR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante dois anos de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin^®).
A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®) por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (RR = 0,76, IC 95% 0,67 - 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®).
Nessa análise final, a extensão do tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®) por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD RR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13, valor de p = 0,90) e sobrevida global (SG) HR = 0,98 (IC 95% 0,83- 1,15, valor de p =0,78). A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).
Estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31:
Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group) e NSABP-B31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal). Trastuzumabe (Herceptin^®) foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado conforme segue:
- paclitaxel intravenoso: 80 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;
ou
- paclitaxel intravenoso: 175 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).
Pela semelhança do desenho dos estudos, os resultados de eficácia dos estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31 foram analisados em conjunto e estão resumidos na Tabela 2.

Considerando o objetivo primário SLD, a adição de trastuzumabe (Herceptin^®) à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. A RR transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (trastuzumabe - Herceptin^®).
A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR 0,64, IC 95% 0,55-0,74; p < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevida global foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).
A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 3.

Estudo BCIRG 006:
No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi estudado em pacientes com doença invasiva, linfonodo positivo ou nódulo negativo de alto risco (definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progesterona negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos). Trastuzumabe (Herceptin^®) foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).
O docetaxel foi administrado conforme segue:
- docetaxel intravenoso: 100 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente);
ou
- docetaxel intravenoso: 75 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente);
que foi seguido por:
- carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.
Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas Tabela 4 e Tabela 5.


No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin^®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin^®) comparados a AC→D.
Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.
2) Tratamento neoadjuvante-adjuvante
No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin^® foi avaliado em um estudo Fase III:
O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®), até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.
O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de trastuzumabe (Herceptin^®) com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d'orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).
Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de trastuzumabe (Herceptin^®) foi 3,8 anos.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de trastuzumabe (Herceptin^®) à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®) para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin^®).
C) Câncer gástrico avançado
Os resultados de eficácia do estudo fase III BO18255 (Trastuzumab for Gastric Cancer = ToGA) estão resumidos na tabela 7. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente.
A sobrevida global foi significativamente maior no braço trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (valor de p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina.
O risco de óbito diminuiu em 26% (HR 0,74, IC 95% 0,60, 0,91) para pacientes no braço com trastuzumabe (Herceptin^®) comparado ao braço com capecitabina/5-FU
Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51, 0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51, 0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.
Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância ( > 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.

D) Estudos de comparabilidade entre Herzuma e o medicamento comparador (Herceptin^®)
Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes locais / regionais sobre a realização de estudos clínicos.
Estudo CT-P6 1.5: Foi feito um estudo randomizado, duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única para comparar a farmacocinética, segurança e imunogenicidade das duas formulações de trastuzumabe (Herzuma e Herceptin^® licenciado nos EUA) em sujeitos saudáveis.
Esse estudo foi um estudo duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única. No total, 70 sujeitos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive, foram incluídos. Dentre eles, havia 12 sujeitos japoneses em cada grupo. Trinta e cinco sujeitos foram incluídos em cada um dos dois grupos do estudo clínico. Em cada grupo, todos os sujeitos receberam uma dose única de Herzuma ou Herceptin^® por infusão intravenosa (IV) por 90 minutos (± 5 minutos) no dia 1, seguida de 10 semanas durante as quais a PK (farmacocinética), segurança e imunogenicidade foram medidas. As amostras de sangue para análise PK foram coletadas até o dia 71. As avaliações de segurança incluíram a coleta de eventos adversos (EAs), IRRs, resultados dos testes laboratoriais clínicos, medições dos sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), exames físicos e alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). A possível imunogenicidade do Herzuma e do Herceptin^® foi avaliada medindo os anticorpos antimedicamentos (Antidrug Antibody, ADA) e anticorpos neutralizantes (Neutralizing Antibody, Nab). Um exame do término do estudo (End of Study, EOS) foi realizado no dia 71. Os ICs de 90% das razões da média geométrica dos LS da AUCinf, AUClast e Cmáx estavam totalmente contidos na margem de bioequivalência predefinida de 80% a 125%, indicando a bioequivalência entre o Herzuma e o Herceptin^®.
Estudo CT-P6 3.2: Estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo para comparar a eficácia e segurança do Herzuma e do Herceptin^® como tratamento neoadjuvante e adjuvante em pacientes com câncer de mama em estágio inicial HER2-positivo. Este foi um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo, multicêntrico, internacional e prospectivo.
O objetivo principal desse estudo foi demonstrar a equivalência do Herzuma e Herceptin^®, ambos administrados em combinação com docetaxel (ciclos 1 a 4) após 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) (ciclos 5 a 8), em termos de eficácia, conforme determinado pela resposta patológica completa (RpC) em pacientes com câncer de mama em estágio inicial operável positivo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2).
Os objetivos secundários desse estudo foram avaliar os parâmetros de eficácia adicionais (taxa de resposta global [TRG], sobrevida livre de doença [SLD], sobrevida livre de progressão (da doença) [SLP], sobrevida total [ST], taxa de conservação da mama e outras RCps) e obter dados farmacocinéticos (Pharmacokinetic, PK), farmacodinâmicos, de segurança e biomarcadores adicionais.

O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento do Herzuma foi similar ao grupo de tratamento do Herceptin^®. Para o CPP, a proporção de pacientes que atingiram o RpC no grupo de tratamento com o Herzuma foi semelhante à do grupo de tratamento com Herceptin^®. (46.77% [40.43 - 53.19, IC exato de 95%] e 50.39% [44.10 - 56.68, IC exato de 95%], respectivamente) no momento da cirurgia. O IC de 95% para a estimativa da diferença de tratamento (-0,1238 - 0,0516) foi inteiramente dentro da margem de equivalência de ± 0,15 que indicou equivalência terapêutica entre os 2 grupos de tratamento. Os endpoints secundários de eficácia, as taxa de resposta global (TRG) durante o período neoadjuvante, a proporção de pacientes que atingiram outros RpC e taxa de conservação da mama foram semelhantes entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^® no conjunto CPP e ITT.
Os resultados secundários de eficácia em termos de análise tempo-a-evento, que incluem SLP, ST e duração do acompanhamento, foram semelhantes entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^®. No CPP, a duração mediana de acompanhamento foi semelhante entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^® (38,9 meses [38,3-39,8, IC de 95%] e 39,7 meses [38,9-40,2, IC de 95%], respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa nos riscos entre os grupos de tratamento (Herzuma versus Herceptin^®) em termos de SLP e ST. Os resultados para os pacientes no ITT foram semelhantes aos do CPP.
A equivalência terapêutica baseada na margem de equivalência predefinida foi confirmada no conjunto CPP e ITT. O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento com o Herzuma foi semelhante ao do grupo de tratamento com Herceptin^®. A eficácia secundária resulta em termos de outros RpCs, taxa de conservação da mama, TRG e análises de tempo para evento, sustentando que a eficácia do Herzuma foi semelhante à do Herceptin^®.
Referências bibliográficas
1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
5 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384.
6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.
7 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
8 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No. 1044055. March 2013
9 Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.
10 Clinical Study Report CT-P6 1.5: A Randomized, Double-blind, Two-arm, Parallel-group, Single-dose Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety, and Immunogenicity of Two Formulations of Trastuzumab (CT-P6 and US-licensed Herceptin) in Healthy Subjects. September 2016
11 Clinical Study Report CT-P6 3.2: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Active-Controlled Study to Compare the Efficacy and Safety of CT-P6 and Herceptin as Neoadjuvant and Adjuvant Treatment in Patients with HER2-Positive Early Breast Cancer. April 2019

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Herzuma foi desenvolvido como um medicamento biológico semelhante a Herceptin^® (trastuzumabe) através da tecnologia de ácido desoxirribonucleico recombinante para codificar um anticorpo monoclonal que é 100% idêntico na sequência de aminoácidos à cadeia pesada e cadeia leve da sequência de trastuzumabe. A molécula é uma imunoglobulina G1 monoclonal humanizada produzida em linhagem celular recombinante de ovário de Hamster chinês para obter o anticorpo monoclonal glicosilado. As propriedades físico-químicas e biológicas do Herzuma foram avaliadas em detalhe com método analítico ortogonal de última geração.
Os resultados das extensas caracterizações físico-químicas, estruturais e biológicas e dos estudos pré-clínicos comparativos indicam um alto grau de similaridade entre Herzuma e Herceptin^®. Além disso, a similaridade também foi demonstrada através de testes funcionais in vitro e estudos em animais in vivo.
Os resultados do estudo CT-P6 1.5 indicaram equivalência farmacocinética entre os produtos (Herzuma e Herceptin^® licenciado nos EUA).
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).
O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano.
O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada.
Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.
Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem superexpressão do HER2.
Farmacocinética
A farmacocinética de trastuzumabe (Herceptin^®) foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados de 1.582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin^®) IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe (Herceptin^®) ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou à medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado.
Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5° - 95°) e do parâmetro farmacocinético em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmín) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas Tabela 9 e Tabela 10.


Washout de trastuzumabe
O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin^® usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 mg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.
Bioequivalência foi considerada que o IC 90% das razões geométricas médias dos parâmetros primários de PK para Herzuma e Herceptin^® ficasse entre 80-125%. O estudo CT-P6 1.5 (Tabela 11 e Figura 1) demonstrou a bioequivalência entre Herzuma e Herceptin^®.


Segurança não clínica
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de trastuzumabe.
Diminuição da fertilidade
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.
Toxicidade reprodutiva
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).
Lactação
Um estudo realizado em macacas Cynomolgus lactantes, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de trastuzumabe IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite. A presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.
Farmacocinética em populações especiais
Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
População geriátrica
Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").

4. CONTRAINDICAÇÕES
Herzuma é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A terapia com Herzuma deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.
Reações relacionadas à infusão (RRI)
Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide item "Reações adversas").
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão das reações de hipersensibilidade.
Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Reações graves relacionadas à infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item "Reações adversas"). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão.
A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.
Reações pulmonares
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe, foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.
Disfunção cardíaca
Considerações gerais
Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item "Reações adversas"). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).
Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses após a interrupção do tratamento (vide item "Farmacocinética"). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com trastuzumabe também podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.
Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.
Candidatos para o tratamento com trastuzumabe, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exame físico, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de trastuzumabe.
Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, trastuzumabe deve ser suspenso, e uma nova a

Dizeres legais.

MS - 1.9216.0002.002-4
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 14/02/2020.

HERZUMA

BIOMM

440 mg

trastuzumabe

Anticorpo monoclonal. Antineoplásico.

Apresentações.

Herzuma 440 mg: pó liofilizado para solução injetável.
Cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).
INFUSÃO VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Princípio ativo: cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável. O concentrado de Herzuma reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.
Excipientes: Frasco-ampola de Herzuma 440 mg: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20. Frasco de solução para reconstituição de Herzuma 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Câncer de mama metastático
Herzuma é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:
• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
Herzuma é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herzuma para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
Herzuma em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
O medicamento Herzuma (trastuzumabe) é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Herzuma e o medicamento comparador (Herceptin^®).
A) Câncer de mama metastático
Trastuzumabe (Herceptin^®) como monoterapia foi utilizado em estudo clínico fase II para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas. Trastuzumabe (Herceptin^®) como agente único produziu respostas objetivas duradouras em mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo que progrediu após a quimioterapia para doença metastática.
Trastuzumabe (Herceptin^®) foi utilizado em estudos clínicos, fase III em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumor com superexpressão HER2. Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m², com infusão durante três horas) com ou sem trastuzumabe (Herceptin^®). Os pacientes poderiam ser tratados com trastuzumabe (Herceptin^®) até a progressão da doença.
A monoterapia com trastuzumabe (Herceptin^®), utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta objetiva (completa e parcial) de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.
A utilização de trastuzumabe (Herceptin^®), em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin^®) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com trastuzumabe (Herceptin^®) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.
Trastuzumabe (Herceptin^®) também foi avaliado em estudo fase III randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de trastuzumabe (Herceptin^®) com docetaxel aumentou significativamente a taxa de resposta global (61% versus 34%,) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).
B) Câncer de mama inicial
1) Tratamento adjuvante
No tratamento adjuvante, trastuzumabe (Herceptin^®), foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:
• O estudo BO16348 (estudo HERA) foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®), a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). As pacientes haviam recebido tratamento locoregional e pelo menos 4 ciclos de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvente. Pacientes designados para trastuzumabe (Herceptin^®) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos.
• Os estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin^®), intravenoso (IV) com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de trastuzumabe (Herceptin^®), após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de trastuzumabe (Herceptin^®) IV com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
Estudo BO16348 (Hera):
O câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.
Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na Tabela 20.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação estatística de um ano de trastuzumabe (Herceptin^®) versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante dois anos de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin^®).
A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®) por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (RR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®).
Nessa análise final, a extensão do tratamento com trastuzumabe (Herceptin^®) por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD RR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13, valor de p = 0,90) e sobrevida global (SG) HR = 0,98 (IC 95% 0,83- 1,15, valor de p = 0,78). A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).
Estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31:
Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group) e NSABP-B31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal). Trastuzumabe (Herceptin^®) foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado conforme segue:
- paclitaxel intravenoso: 80 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;
ou
- paclitaxel intravenoso: 175 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).
Pela semelhança do desenho dos estudos, os resultados de eficácia dos estudos NCCTG N9831 e NSABP-B31 foram analisados em conjunto e estão resumidos na Tabela 21.

Considerando o objetivo primário SLD, a adição de trastuzumabe (Herceptin^®) à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. A RR transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de SLD durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (trastuzumabe - Herceptin^®).
A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR 0,64, IC 95% 0,55, 0,74; p < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevida global foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).
A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 22.

Estudo BCIRG 006:
No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi estudado em pacientes com doença invasiva, linfonodo positivo ou nódulo negativo de alto risco (definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progesterona negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos). Trastuzumabe (Herceptin^®) foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).
O docetaxel foi administrado conforme segue:
- docetaxel intravenoso: 100 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente);
ou
- docetaxel intravenoso: 75 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente);
que foi seguido por:
- carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.
Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas Tabela 23 e Tabela 24.


No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício
absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin^®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin^®) comparados a AC→D.
Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.
2) Tratamento neoadjuvante-adjuvante
No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin^® foi avaliado em um estudo Fase III:
O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®), até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.
O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de trastuzumabe (Herceptin^®) com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d'orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).
Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de trastuzumabe (Herceptin^®) foi 3,8 anos.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de trastuzumabe (Herceptin^®) à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com trastuzumabe (Herceptin^®) para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com trastuzumabe (Herceptin^®).
C) Câncer gástrico avançado
Os resultados de eficácia do estudo fase III BO18255 (Trastuzumab for Gastric Cancer = ToGA) estão resumidos na tabela 7. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente.
A sobrevida global foi significativamente maior no braço trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina.
O risco de óbito diminuiu em 26% (HR 0,74, IC 95% 0,60, 0,91) para pacientes no braço com trastuzumabe (Herceptin^®) comparado ao braço com capecitabina/5-FU.
Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida
global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51, 0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51, 0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e trastuzumabe (Herceptin^®) + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.
Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância ( > 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.

D) Estudos de comparabilidade entre Herzuma e o medicamento comparador (Herceptin^®)
Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes locais / regionais sobre a realização de estudos clínicos.
Estudo CT-P6 1.5: Foi feito um estudo randomizado, duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única para comparar a farmacocinética, segurança e imunogenicidade das duas formulações de trastuzumabe (Herzuma e Herceptin licenciado nos EUA) em sujeitos saudáveis.
Esse estudo foi um estudo duplo-cego, de dois grupos, de grupos paralelos e dose única. No total, 70 sujeitos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive, foram incluídos. Dentre eles, havia 12 sujeitos japoneses em cada grupo. Trinta e cinco sujeitos foram incluídos em cada um dos dois grupos do estudo clínico. Em cada grupo, todos os sujeitos receberam uma dose única de Herzuma ou Herceptin^® por infusão intravenosa (IV) por 90 minutos (± 5 minutos) no dia 1, seguida de 10 semanas durante as quais a PK (farmacocinética), segurança e imunogenicidade foram medidas. As amostras de sangue para análise PK foram coletadas até o dia 71. As avaliações de segurança incluíram a coleta de eventos adversos (EAs), IRRs, resultados dos testes laboratoriais clínicos, medições dos sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), exames físicos e alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). A possível imunogenicidade do Herzuma e do Herceptin^® foi avaliada medindo os anticorpos antimedicamentos (Antidrug Antibody, ADA) e anticorpos neutralizantes (Neutralizing Antibody, Nab). Um exame do término do estudo (End of Study, EOS) foi realizado no dia 71. Os ICs de 90% das razões da média geométrica dos LS da AUCinf, AUClast e Cmáx estavam totalmente contidos na margem de bioequivalência predefinida de 80% a 125%, indicando a bioequivalência entre o Herzuma e o Herceptin^®.
Estudo CT-P6 3.2: Estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo para comparar a eficácia e segurança do Herzuma e do Herceptin^® como tratamento neoadjuvante e adjuvante em pacientes com câncer de mama em estágio inicial HER2-positivo. Este foi um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com controle ativo, multicêntrico, internacional e prospectivo.
O objetivo principal desse estudo foi demonstrar a equivalência do Herzuma e Herceptin^®, ambos administrados em combinação com docetaxel (ciclos 1 a 4) após 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) (ciclos 5 a 8), em termos de eficácia, conforme determinado pela resposta patologíca completa (RpC) em pacientes com câncer de mama em estágio inicial operável positivo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2).
Os objetivos secundários desse estudo foram avaliar os parâmetros de eficácia adicionais (taxa de resposta global [TRG], sobrevida livre de doença [SLD], sobrevida livre de progressão (da doença) [SLP], sobrevida total [ST], taxa de conservação da mama e outras RCps) e obter dados farmacocinéticos (Pharmacokinetic, PK), farmacodinâmicos, de segurança e biomarcadores adicionais.

O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento do Herzuma foi similar ao grupo de tratamento do Herceptin^®. Para o CPP, a proporção de pacientes que atingiram o RpC no grupo de tratamento com o Herzuma foi semelhante à do grupo de tratamento com Herceptin^®. (46.77% [40.43 - 53.19, IC exato de 95%] e 50.39% [44.10 - 56.68, IC exato de 95%], respectivamente) no momento da cirurgia. O IC de 95% para a estimativa da diferença de tratamento (-0,1238 - 0,0516) foi inteiramente dentro da margem de equivalência de ± 0,15 que indicou equivalência terapêutica entre os 2 grupos de tratamento. Os endpoints secundários de eficácia, as taxa de resposta global (TRG) durante o período neoadjuvante, a proporção de pacientes que atingiram outros RpC e taxa de conservação da mama foram semelhantes entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^® no conjunto CPP e ITT.
Os resultados secundários de eficácia em termos de análise tempo-a-evento, que incluem SLP, ST e duração do acompanhamento, foram semelhantes entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^®. No CPP, a duração mediana de acompanhamento foi semelhante entre os grupos de tratamento Herzuma e Herceptin^® (38,9 meses [38,3-39,8, IC de 95%] e 39,7 meses [38,9-40,2, IC de 95%], respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa nos riscos entre os grupos de tratamento (Herzuma versus Herceptin^®) em termos de SLP e ST. Os resultados para os pacientes no ITT foram semelhantes aos do CPP.
A equivalência terapêutica baseada na margem de equivalência predefinida foi confirmada no conjunto CPP e ITT. O endpoint primário (RpC) do grupo de tratamento com o Herzuma foi semelhante ao do grupo de tratamento com Herceptin^®. A eficácia secundária resulta em termos de outros RpCs, taxa de conservação da mama, TRG e análises de tempo para evento, sustentando que a eficácia do Herzuma foi semelhante à do Herceptin^®.
Referências bibliográficas
1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
5 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384.
6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.
7 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
8 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No. 1044055. March 2013
9 Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.
10 Clinical Study Report CT-P6 1.5: A Randomized, Double-blind, Two-arm, Parallel-group, Single-dose Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety, and Immunogenicity of Two Formulations of Trastuzumab (CT-P6 and US-licensed Herceptin) in Healthy Subjects. September 2016
11 Clinical Study Report CT-P6 3.2: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Active-Controlled Study to Compare the Efficacy and Safety of CT-P6 and Herceptin as Neoadjuvant and Adjuvant Treatment in Patients with HER2-Positive Early Breast Cancer. April 2019

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Herzuma foi desenvolvido como um medicamento biológico semelhante a Herceptin^® (trastuzumabe) através da tecnologia de ácido desoxirribonucleico recombinante para codificar um anticorpo monoclonal que é 100% idêntico na sequência de aminoácidos à cadeia pesada e cadeia leve da sequência de trastuzumabe. A molécula é uma imunoglobulina G1 monoclonal humanizada produzida em linhagem celular recombinante de ovário de Hamster chinês para obter o anticorpo monoclonal glicosilado. As propriedades físico-químicas e biológicas do Herzuma foram avaliadas em detalhe com método analítico ortogonal de última geração.
Os resultados das extensas caracterizações físico-químicas, estruturais e biológicas e dos estudos pré-clínicos comparativos indicam um alto grau de similaridade entre Herzuma e Herceptin^®. Além disso, a similaridade também foi demonstrada através de testes funcionais in vitro e estudos em animais in vivo.
Os resultados do estudo CT-P6 1.5 indicaram equivalência farmacocinética entre os produtos (Herzuma e Herceptin^® licenciado nos EUA).
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).
O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano.
O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada.
Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.
Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem superexpressão do HER2.
Farmacocinética
A farmacocinética de trastuzumabe (Herceptin^®) foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados de 1.582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin^®) IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe (Herceptin^®) ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou à medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado.
Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5° - 95°) e do parâmetro farmacocinético em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmín) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas Tabela 28 e Tabela 29.


Washout de trastuzumabe
O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin^® usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 mg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.
Bioequivalência foi considerada que o IC 90% das razões geométricas médias dos parâmetros primários de PK para Herzuma e Herceptin^® ficasse entre 80-125%. O estudo CT-P6 1.5 (Tabela 11 e Figura 1) demonstrou a bioequivalência entre Herzuma e Herceptin^®.


Segurança não clínica
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de trastuzumabe.
Diminuição da fertilidade
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.
Toxicidade reprodutiva
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de trastuzumabe IV, e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).
Lactação
Um estudo realizado em macacas Cynomolgus lactantes, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de trastuzumabe IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite. A presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.
Farmacocinética em populações especiais
Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
População geriátrica
Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").

4. CONTRAINDICAÇÕES
Herzuma é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A terapia com Herzuma deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.
Reações relacionadas à infusão (RRI)
Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide item "Reações adversas").
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão das reações de hipersensibilidade.
Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Reações graves relacionadas à infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item "Reações adversas"). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão.
A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.
Reações pulmonares
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe, foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.
Disfunção cardíaca
Considerações gerais
Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item "Reações adversas"). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coro

Dizeres legais.

MS - 1.9216.0002.001-6
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 14/02/2020.