HAGIVAN

BIOLAB SANUS

bosentana

Anti-hipertensivo pulmonar.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Apresentações.

Embalagens contendo 60 comprimidos revestidos de 125 mg
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição.

Cada comprimido revestido de 125 mg contém: Bosentana (monoidratada) 129,082 mg*
*Equivalente a 125 mg de bosentana.
Excipientes: amido; amido pré-gelatinizado; amidoglicolato de sódio; povidona; beenato de glicerila; estearato de magnésio e opadry amarelo.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Hagivan^® é indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (OMS - grupo I), em pacientes com classe funcional II, III e IV de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) para melhorar a capacidade física e diminuir a taxa de agravamento clínico.
Hagivan^® também é indicado para a redução do número de novas úlceras digitais em pacientes com esclerose sistêmica e úlceras digitais ativas.

2. RESULTADOS DA EFICÁCIA
Modelos animais
Em modelos animais com hipertensão pulmonar, a administração oral crônica de bosentana reduziu a resistência vascular pulmonar e inverteu a hipertrofia vascular dos pulmões e do ventrículo direito. Em um modelo em animais com fibrose pulmonar, bosentana reduziu a deposição de colágeno nos pulmões.
Adultos com hipertensão arterial pulmonar
Dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, multicêntricos, controlados por placebo foram realizados em 32 (AC-052-351) e 213 (estudo AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos com HAP (hipertensão pulmonar primária (idiopática ou hereditária) ou hipertensão pulmonar secundária à esclerodermia) com classe funcional III e IV da OMS. Após 4 semanas de bosentana 62,5 mg, duas vezes ao dia, as doses de manutenção avaliadas nestes estudos foram de 125 mg, duas vezes ao dia, no AC-052- 351 e 125 mg, duas vezes ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, no AC-052-352.
Bosentana foi adicionada à terapia atual dos pacientes, que poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos, oxigênio e digoxina, mas não epoprostenol. O controle foi placebo mais a terapia atual.
O desfecho primário foi a mudança na distância percorrida em 6 minutos em 12 semanas para o primeiro estudo e 16 semanas para o segundo estudo. Em ambos os estudos, o tratamento com bosentana resultou em aumentos significativos na capacidade de se exercitar. Os aumentos corrigidos pelo placebo na distância percorrida em comparação ao período basal foram de 76 metros (p = 0,02, teste t) e 44 metros (p= 0,0002, teste U de Mann-Whitney) no desfecho primário de cada estudo, respectivamente. As diferenças entre os dois grupos de dose, 125 mg, duas vezes ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas houve uma tendência de melhora da capacidade de se exercitar em pacientes tratados com 250 mg, duas vezes ao dia.
A melhora na distância percorrida foi aparente após 4 semanas de tratamento, e ficou claramente evidente após 8 semanas de tratamento e foi mantida por até 28 semanas de tratamento duplo-cego em um subconjunto da população de pacientes.

Em uma análise retrospectiva dos respondedores com base na alteração da distância percorrida, da classe funcional da OMS e da dispneia de 95 pacientes randomizados para 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, em estudos controlados por placebo, verificou-se que na Semana 8, 66 pacientes tinham melhorado, 22 mantiveram-se estáveis e 7 tinham piorado. Dos 22 pacientes estáveis na Semana 8, 6 melhoraram na Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação ao período basal. Dos 7 pacientes que pioraram, na Semana 8, 3 melhoraram na Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação com um período basal.
Os parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados apenas no estudo AC-052-351. O tratamento com bosentana levou a um aumento significativo do índice cardíaco (CI), associado com uma redução significativa na pressão arterial pulmonar (PAP), na resistência vascular pulmonar (RVP) e na pressão atrial direita média.

Uma redução nos sintomas da HAP foi observada no tratamento com bosentana. A medição da dispneia durante os testes de caminhada mostrou uma melhora em pacientes tratados com bosentana. No Estudo BREATHE-1, 92% dos 213 pacientes foram classificados no período basal como classe funcional III e 8% na classe IV da OMS. O tratamento com bosentana levou a uma melhora na classe funcional da OMS em 42,4% dos pacientes (placebo 30,4%). A mudança geral da classe funcional da OMS para ambos os estudos foi significativamente melhor em pacientes tratados com bosentana em comparação com pacientes tratados com placebo. O tratamento com bosentana foi associado com uma redução significativa na taxa de agravamento clínico em comparação com o placebo em 28 semanas (10,7% versus 37,1%, respectivamente p = 0,0015).

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacientes com HAP com classe funcional II da OMS (distância média caminhada em seis minutos no período basal de 435 metros) receberam 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido de 125 mg, duas vezes ao dia, (n = 93) ou placebo (n = 92) durante 6 meses. Os pacientes incluídos eram virgens de tratamento para HAP (n = 156) ou estavam em dose estável de sildenafila (n = 29). Os desfechos coprimários foram a variação percentual a partir do período basal na RVP e alteração da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos a partir do período basal para o Mês 6 versus placebo. A tabela abaixo ilustra a análise principal.

Foram avaliados como desfechos secundários o tempo para o agravamento clínico (avaliado como a soma de morte, hospitalização devido a complicações da HAP ou progressão sintomática da HAP). Houve um atraso significativo no tempo para agravamento clínico (observado primeiramente como progressão sintomática da HAP) com bosentana comparado com placebo (taxa de risco de 0,2, p = 0,01). Os achados foram consistentes nos estratos com ou sem o tratamento com sildenafila no período basal.
Estudo em pacientes do sexo masculino com hipertensão arterial pulmonar (HAP) para avaliar a espermatogênese
O estudo AC-052-402 avaliou o efeito sobre a função testicular de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguida de 125 mg de bosentana duas vezes ao dia por 5 meses.
Foram incluídos 25 pacientes do sexo masculino com HAP de classe funcional III e IV da OMS e com contagem espermática normal no período basal; 23 concluíram o estudo e dois descontinuaram devido a eventos adversos não relacionados com a função testicular. A contagem de esperma permaneceu dentro da faixa normal em todos os 22 pacientes com dados coletados após 6 meses de tratamento e não foram observadas alterações na morfologia espermática, na motilidade espermática ou nos níveis hormonais. Um paciente desenvolveu oligospermia acentuada em 3 meses e a contagem de esperma permaneceu baixa em duas medições de acompanhamentos realizadas depois de 6 semanas subsequentes. Bosentana foi interrompida e depois de 2 meses a contagem de esperma havia retornado aos níveis do período basal. A relevância desta observação é incerta, considerando-se a grande variabilidade natural das quantidades de esperma entre os indivíduos. Apesar disso, e com base neste achado, não se pode excluir a possibilidade de que os antagonistas dos receptores da endotelina, como a bosentana, possam ter um efeito sobre a espermatogênese. A ausência de um efeito sistemático crônico no tratamento com bosentana na função testicular em humanos observados neste estudo é consistente com os dados de toxicidade da bosentana.
Estudos de longo prazo
Não existem estudos que demonstrem os efeitos benéficos do tratamento com bosentana na sobrevida. Entretanto, o estado vital de longo prazo foi registrado para todos os 235 pacientes que foram tratados com bosentana nos dois estudos pivotais controlados por placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/ou em suas duas extensões abertas, não controladas. O tempo médio de exposição à bosentana foi de 1,9 anos ± 0,7 anos (mínimo: 0,1 ano: máx: 3,3 anos) e os pacientes foram observados por um período médio de 2,0± 0,6 anos. A maioria dos pacientes foi diagnosticada com hipertensão pulmonar primária (72%) e estava na classe funcional III da OMS (84%). Nesta população total, as estimativas de sobrevida de Kaplan- Meier foram de 93% e 84%, 1 a 2 anos após o início do tratamento com bosentana, respectivamente. As estimativas de sobrevida foram mais baixas no subgrupo de pacientes com HAP secundária à esclerose sistêmica. As estimativas podem ter sido influenciadas pelo início do tratamento com epoprostenol em 43/235 pacientes.
Os dados de longo prazo sobre HAP de classe funcional II da OMS foram gerados a partir de todos os 173 pacientes que foram tratados com bosentana no estudo controlado AC-052-364 (EARLY) e/ou a sua extensão aberta (OL). A duração média de exposição ao tratamento com bosentana foi de 3,6 ± 1,8 anos (até 6,1 anos), com 73% dos pacientes tratados por pelo menos 3 anos e 62% por pelo menos quatro anos. Os pacientes poderiam receber tratamento adicional para HAP como solicitado na extensão aberta (OL). A maioria dos pacientes foi diagnosticada com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (61%). A capacidade de se exercitar (distância percorrida em 6 minutos) foi mantida durante todo o tratamento com bosentana (mudança média a partir do período basal até o final do tratamento - 3,7 m). No geral, 78% dos pacientes permaneceram na classe funcional II ou em uma classe melhor da OMS. As estimativas de Kaplan-Meier para sobrevida foram de 90% e 85% em 3 e 4 anos após o início do tratamento, respectivamente. Nos mesmos pontos de tempo, 88% e 79% dos pacientes permaneceram livres de agravamento da HAP (definida como morte por todas as causas, transplante pulmonar, septostomia atrial ou início do tratamento com prostanoide intravenoso ou subcutâneo).
No estudo de extensão OL (AC -052- 409) do AC -052- 405 (BREATHE -5) em pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e síndrome de Eisenmenger associado à doença cardíaca congênita, 26 pacientes continuaram a receber bosentana durante um período de tratamento de 24 semanas (média de 24,4 ± 2,0 semanas). Os efeitos da bosentana demonstrados no período duplo-cego do tratamento foram, de modo geral, mantidos durante o tratamento mais prolongado (um período total de tratamento de 40 semanas).
Hipertensão Arterial Pulmonar associada à doença cardíaca congênita
Em um estudo clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (AC- 052-405 [BREATHE-5]), os pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e com síndrome de Eisenmenger associada com doença cardíaca congênita receberam 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 4 semanas, e depois 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por mais 12 semanas (n = 37) ou placebo (n = 17). O objetivo primário mostrou que bosentana não piorou a hipoxemia. Após 16 semanas, a saturação média de oxigênio aumentou no grupo de bosentana em 1,0% (intervalo de confiança de 95%- 0,7%; 2,8%), quando comparado com grupo com placebo, demonstrando que bosentana não piorou a hipoxemia. No grupo com bosentana a resistência vascular pulmonar média reduziu significativamente (com um efeito predominante no subgrupo de pacientes com shunt intracardíaco bidirecional). Após 16 semanas, o aumento médio, corrigido para o placebo, da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos foi de 53 metros (p = 0,0079), refletindo melhora na capacidade de se exercitar.
Hipertensão Arterial Pulmonar associada ao HIV
Um estudo clínico aberto, não controlado (AC-052-362) foi realizado em 16 pacientes com HAP de classe funcional III da OMS associado com a infecção pelo HIV. Os pacientes foram tratados com 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido de 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 12 semanas adicionais. Após 16 semanas de tratamento, houve melhora significativa na capacidade física a partir do período basal: o aumento médio na distância percorrida em 6 minutos foi de 91,4 metros de 332,6 metros, em média, no período basal (p < 0,001). Nenhuma conclusão formal pode ser tirada em relação aos efeitos da bosentana sobre a eficácia dos medicamentos antirretrovirais.
Estudo em crianças com Hipertensão Arterial Pulmonar
Bosentana foi avaliada em um estudo aberto, não controlado em 19 pacientes pediátricos com HAP: 3 a 15 anos de idade. Os pacientes apresentavam hipertensão pulmonar primária (10 pacientes) ou HAP relacionada a doenças cardíacas congênitas (9 pacientes) e apresentavam classe funcional II da OMS (n= 15 pacientes, 79%) ou classe III (n = 4, 21%) no período basal. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com o peso corporal, e receberam doses de bosentana de aproximadamente 2 mg/kg, duas vezes ao dia durante 12 semanas. Metade dos pacientes em cada grupo já tinha sido tratado com epoprostenol intravenoso e a dose de epoprostenol permaneceu constante durante todo o estudo.
A hemodinâmica foi avaliada em 17 pacientes. O aumento médio do índice cardíaco a partir do período basal foi de 0,5 L/min/m², a diminuição média na pressão arterial pulmonar foi de 8 mmHg e a redução da média na resistência vascular pulmonar foi de 389 dyn·seg·cm-5.
Estas melhoras hemodinâmicas a partir do período basal foram semelhantes, com ou sem administração concomitante de epoprostenol. Mudanças nos parâmetros do teste de exercício na Semana 12 em comparação com o período basal foram altamente variáveis e nenhuma foi significativa.
Uso Concomitante com epoprostenol
O uso combinado de bosentana e epoprostenol foi investigado em dois estudos clínicos BREATHE-2 e BREATHE-3. BREATHE-2 foi um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos de bosentana versus placebo em 33 pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave que estavam recebendo terapia concomitante com epoprostenol. BREATHE-3 foi um estudo clínico aberto, não controlado com 10 dos 19 pacientes pediátricos recebendo bosentana e epoprostenol concomitantemente durante um estudo de 12 semanas. O perfil de segurança da terapia combinada não foi diferente do que o esperado com cada componente e a terapia combinada foi bem tolerada em crianças e adultos. O benefício clínico de terapia combinada não foi mostrado.
Esclerose sistêmica com úlceras digitais
Dois estudos clínicos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo foram realizados em 122 (estudo -RAPIDS -1) e 190 pacientes adultos (estudo RAPIDS -2) com esclerose sistêmica e úlceras digitais (ou úlceras digitais em curso ou histórico de úlceras digitais no ano anterior). No estudo AC-052-331(RAPIDS -2) os pacientes tinham de ter, pelo menos, uma úlcera digital de início recente, e entre os dois estudos, 85% dos pacientes tinham úlceras digitais em curso no período basal. Após 4 semanas de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas em ambos os estudos foram de 125 mg, duas vezes ao dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de 16 semanas no estudo RAPIDS-1 e 24 semanas no estudo RAPIDS-2.Tratamentos de fundo para a esclerose sistêmica e úlceras digitais eram permitidos, caso se mantivessem constantes por, pelo menos, um mês após o início do tratamento e durante o período duplo-cego do estudo.
O número de novas úlceras digitais a partir do período basal até o desfecho do estudo foi o desfecho primário em ambos os estudos. O tratamento com bosentana resultou em números mais baixos de novas úlceras digitais durante o tratamento quando comparado ao placebo. No estudo RAPIDS-1, durante 16 semanas de tratamento duplo-cego, os pacientes no grupo bosentana desenvolveram uma média de 1,4 nova úlcera digital versus 2,7 novas úlceras digitais no grupo placebo (p = 0,0042). No estudo RAPIDS-2, durante 24 semanas de tratamento duplo-cego, os números correspondentes foram, respectivamente, 1,9 versus 2,7 novas úlceras digitais (p = 0,0351). Em ambos os estudos, a probabilidade de desenvolver novas úlceras digitais foi menor nos pacientes recebendo bosentana durante o estudo, além de ter sido demonstrado que estes pacientes levavam mais tempo para desenvolver uma nova úlcera digital sucessiva em comparação àqueles no grupo placebo. O efeito da bosentana sobre a redução do número de novas úlceras digitais foi mais pronunciado em pacientes com úlceras digitais múltiplas.
Nenhum efeito da bosentana foi notado no tempo de cicatrização de úlceras digitais em qualquer um dos estudos.
Dados de segurança pré-clínica
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos demonstrou um aumento na incidência combinada de adenomas e carcinomas hepatocelulares em camundongos machos, mas não em camundongos fêmeas, a concentrações plasmáticas de cerca de 2-4 vezes àquela alcançada em dose terapêutica em seres humanos. Em ratos, a administração oral de bosentana durante 2 anos produziu um pequeno, mas significante, aumento na incidência combinada de adenomas de células foliculares de tireoide e de carcinoma nos machos, mas não nas fêmeas, em concentrações plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes àquelas encontradas em seres humanos recebendo doses terapêuticas. Bosentana foi negativa em testes de genotoxicidade. Houve evidência de um leve desequilíbrio hormonal tireoidiano induzido pela bosentana em ratos. No entanto, não houve evidência de que bosentana pudesse afetar a função da tireoide (tiroxina, TSH) em seres humanos.
O efeito da bosentana sobre a função mitocondrial é desconhecida.
Bosentana demonstrou ser teratogênica em ratos com exposições plasmáticas superiores a 1,5 vezes daquelas alcançadas em doses terapêuticas em seres humanos. Efeitos teratogênicos, incluindo malformações de cabeça e rosto e dos vasos importantes, foram dose dependentes. As similaridades do padrão de malformações observadas com outros antagonistas dos receptores da endotelina (ET) e na ET de camundongos knock-out indicam um efeito de classe. Precauções apropriadas devem ser tomadas por mulheres em idade fértil (ver item 4."Contraindicações" e item 5. "Advertências e Precauções" -"Fertilidade, gravidez e lactação").
Nos estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas a concentrações plasmáticas de 21 e 43 vezes, respectivamente, considerado o nível terapêutico esperado em seres humanos, não foram observados efeitos na contagem, motilidade e viabilidade dos espermatozoides, nem no desempenho do acasalamento ou fertilidade. Também não houve nenhum efeito adverso sobre o desenvolvimento do embrião, antes da implantação ou no momento da implantação.
Uma incidência levemente aumentada da atrofia tubular testicular foi observada em ratos que receberam bosentana oralmente a doses tão baixas quanto 125 mg/kg (cerca de 4 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos [MRHD] e a dose mais baixa testada) por dois anos, mas não em doses tão altas quanto 1500 mg/kg/dia (cerca de 50 vezes a MRHD) por seis meses. Em um estudo de toxicidade emratos jovens, no qual ratos foram tratados a partir do Dia 4 pós-parto até a vida adulta, foram observados após o desmame redução nos pesos absolutos testiculares e do epidídimo e redução no número de espermatozoides no epidídimo. O NOAEL foi 21 vezes (no Dia 21 pós-parto) e 2,3 vezes (Dia 69 pós- parto) a exposição terapêutica humana, respectivamente.
Não foram detectados efeitos no desenvolvimento geral, crescimento, função sensorial e cognitiva e desempenho reprodutivo a uma exposição terapêutica de 7 vezes em crianças com HAP.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Bosentana é um antagonista dos receptores da endotelina com afinidade aos receptores da endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistência vascular pulmonar e sistêmica, resultando em aumento do rendimento cardíaco sem aumentar o ritmo cardíaco.
O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos e pode também promover a fibrose, a proliferação celular, hipertrofia cardíaca e a remodelação e é pró- inflamatório. Estes efeitos são mediados pela ligação da ET-1 a aos receptores ETA e ETB localizados nas células do endotélio e do músculo liso vascular. As concentrações de ET-1 nos tecidos e plasma são aumentadas em várias doenças do tecido conjuntivo e cardiovasculares, incluindo HAP, esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crônica, isquemia do miocárdio, hipertensão sistêmica e arteriosclerose, o que sugere que ET-1 desempenha um papel patogênico nestas doenças. Na HAP e insuficiência cardíaca, na ausência de antagonista de receptor de endotelina, concentrações elevadas de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas doenças.
Bosentana compete com a ligação da ET-1 e outros peptídeos ET aos receptores ETA e ETB, com uma afinidade ligeiramente mais alta aos receptores ETA (Ki = 4,1-43 nM) em comparação aos receptores ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentana antagoniza especificamente com os receptores de ET e não se liga a outros receptores.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da bosentana foi documentada principalmente em indivíduos saudáveis.
Dados limitados em pacientes mostram que a exposição à bosentana em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar é cerca de duas vezes maior em comparação aos indivíduos adultos saudáveis.
Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes de dose e tempo.
O clearance e o volume de distribuição diminuem com doses intravenosas elevadas e aumentam com o tempo. Após a administração oral do medicamento, a exposição sistêmica é proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentração plasmática máxima (C_máx) e a área sob a curva (AUC) aumentam menos do que proporcionalmente à dose.
Absorção
Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana é cerca de 50% e não é afetada pelos alimentos. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 3 a 5 horas após a administração.
Distribuição
Bosentana é altamente ligante ( > 98%) às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. Bosentana não penetra nos eritrócitos.
Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, o volume de distribuição (Vd) foi determinado em cerca de 18 litros.
Biotransformação e Eliminação
Após uma administração intravenosa de uma dose única de 250 mg, o clearance foi de 8,2 L/h. A meia- vida de eliminação terminal (t1/2) foi de 5,4 horas.
Após a administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente de 50%-65% daquelas observadas após a administração de uma dose única. Esta diminuição é provavelmente devido à autoindução de enzimas metabolizadas no fígado. O estado de equilíbrio é atingido em 3-5 dias.
Bosentana é eliminada por excreção biliar após ser metabolizada no fígado pelas isoenzimas CYP, CYP2C9 e CYP3A4. É recuperada na urina menos de 3% das doses administradas por via oral.
A bosentana gera três metabólitos e apenas um deles é farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado principalmente inalterado pela bile. Em pacientes adultos, a exposição ao metabólito ativo é maior em comparação aos indivíduos saudáveis. A exposição ao metabólito ativo pode aumentar em pacientes com evidência de colestase.
Bosentana é um indutor da CYP2C9, CYP3A4, possivelmente, também da CYP2C19 e glicoproteína-P.
In vitro, a bosentana inibe as bombas eliminadoras de sais biliares em culturas de hepatócitos.
Os dados invitro demostraram que bosentana não tem efeito inibitório relevante sobre isoenzimas CYP testadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Consequentemente, bosentana não deverá aumentar as concentrações plasmáticas de produtos medicamentosos metabolizados por estas isoenzimas.
Farmacocinética em populações especiais
Com base na amplitude investigada de cada variável, não se espera que a farmacocinética da bosentana seja influenciada pelo sexo, peso corporal, raça ou idade na população adulta em qualquer medida.
Crianças
A farmacocinética de doses orais únicas e múltiplas foi estudada em pacientes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar com uma dose baseada no peso corporal. A exposição à bosentana diminuiu ao longo do tempo de maneira consistente com as propriedades conhecidas de autoindução da bosentana. Os valores médios da AUC (CV%) de bosentana em pacientes pediátricos tratados com 31,25; 62,50 ou 125 mg, duas vezes ao dia, foram 3.496 (49); 5.428 (79) e 6.124 (27) ng·h/mL, respectivamente, e foram mais baixos aos valores observados em pacientes adultos com HAP recebendo 125 mg duas vezes ao dia:8.149 (47) ng·h/mL.
A exposição sistêmica em pacientes pediátricos com pesos de 10-20 kg, 20-40 kg e mais de 40 kg foi em estado de equilíbrio: 43%, 67% e 75% da exposição sistêmica em adultos, respectivamente.
As consequências destes achados em relação à hepatotoxicidade são desconhecidas. O gênero e/ou uso concomitante de epoprostenol intravenoso não tiveram efeito significativo sobre a farmacocinética de bosentana.
Insuficiência hepática
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética em pacientes com função hepática levemente comprometida (Child-Pugh classe A). A AUC de bosentana no estado de equilíbrio foi 9% mais alta e a AUC do metabólito ativo, Ro 48-5033, foi 33% mais alta em pacientes com comprometimento hepático leve em comparação com indivíduos saudáveis. Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (Child-Pugh B) e hipertensão arterial pulmonar associada à hipertensão portal, a AUC de bosentana em estado de equilíbrio foi 4,7 vezes mais alta e a AUC do metabólito ativo, Ro 48-5033, foi 12,4 vezes mais alta em comparação aos pacientes com hipertensão arterial pulmonar e função hepática normal. A farmacocinética da bosentana não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático de Child-Pugh classe C. Bosentana deve, de modo geral, ser evitada em pacientes com comprometimento de moderado a grave, ou seja, Child-Pugh Classe B ou C.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15-30mL/min), as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram em aproximadamente 10%. As concentrações plasmáticas dos metabólitos de bosentana aumentaram cerca de 2 vezes nestes pacientes em comparação aos indivíduos com função renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal. Não há experiência clínica específica em pacientes sendo submetidos à diálise. Com base nas propriedades físico-químicas e do alto nível de ligação proteica, não se espera que a bosentana seja removida da circulação de forma significativa por meio de diálise (ver item 8. "Posologia e Modo de Usar").

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hagivan^® é contraindicado nos casos de:
- Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer componente da fórmula;
- Uso concomitante de ciclosporina A;
- Gravidez;
Mulheres em idade fértil e que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis (o uso de contraceptivos hormonais exclusivamente para a contracepção não é eficaz no tratamento com Hagivan^®) Este medicamento é contraindicado para menores de 3 anos.Categoria de risco na gravidez:categoria X.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Bosentana não mostrou ter um efeito benéfico no processo de cicatrização das úlceras digitais existentes.
Função hepática
Aumentos nas transaminases hepáticas, ou seja, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase (AST e ALT), associados à bosentana, são dose dependente. Alterações nas enzimas hepáticas ocorrem normalmente dentro das primeiras 26 semanas de tratamento, mas também podem ocorrer em um período mais tarde do tratamento (ver item 9."Reações Adversas"). O risco de disfunção hepática pode também ser aumentado quando os medicamentos que são inibidores da bomba eliminadora de sais biliares, por exemplo, rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver item 4. "Contraindicações" e item 6. "Interações Medicamentosas") são coadministrados à bosentana, porém os dados disponíveis são limitados.
Os níveis de aminotransferase hepática devem ser medidos antes do início do tratamento e subsequentemente em intervalos mensais durante o tratamento com bosentana.

Caso haja sintomas clínicos associados à lesão hepática, tais como: náuseas, vômitos, febre, dor abdominal, icterícia, letargia incomum ou fadiga, sintomas parecidos com a gripe (artralgia, mialgia e febre), o tratamento precisa ser interrompido e a reintrodução de Hagivan^® não é considerada.
LSN = limite superior do normal
Reintrodução do tratamento
A reintrodução do tratamento com Hagivan^® só deve ser considerada se os potenciais benefícios do tratamento com Hagivan^® superarem os riscos potenciais e, quando os níveis de aminotransferase hepática estiverem dentro dos valores obtidos antes do tratamento. Recomenda-se consultar um hepatologista. A reintrodução deve seguir as orientações da posologia. Os níveis de aminotransferases precisam, então, ser avaliados novamente dentro de 3 dias após a reintrodução, e frequentemente, daí em diante, de acordo com parecer médico antes de voltar ao monitoramento regular.
Concentração de hemoglobina
O tratamento com bosentana foi associado com uma redução dependente da dose na concentração de hemoglobina (ver item 9."Reações Adversas"). Em estudos controlados por placebo, a redução da concentração de hemoglobina relacionada com bosentana não foi progressiva e estabilizou-se após as primeiras 4-12 semanas de tratamento. Recomenda-se que as concentrações de hemoglobina sejam verificadas após 1 e 3 meses, e depois a cada três meses.
Em casos de redução clinicamente relevante na concentração de hemoglobina, uma análise e investigação adicionais devem ser realizadas para determinar a causa e a necessidade de tratamento específico.
Uso em mulheres em idade fértil
O tratamento com Hagivan^® não pode ser iniciado em mulheres em idade fértil, a menos que elas estejam usando métodos contraceptivos confiáveis (ver item 6."Interações Medicamentosas") e o resultado do teste de gravidez realizado antes do início do tratamento seja negativo (ver item 5. "Advertências e Precauções" -"Fertilidade, gravidez e lactação").
Antes de iniciar o tratamento com Hagivan^® em mulheres em idade fértil, é necessário verificar que não há gravidez; fornecer instrução adequada sobre os métodos confiáveis de contracepção e iniciar a administração da contracepção confiável. Pacientes e prescritores devem estar cientes de que, devido à interação farmacocinética, bosentana pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes (ver item 6."Interações Medicamentosas"). Portanto, as mulheres em idade fértil não devem adotar a contracepção hormonal (incluindo, via oral, injetável, transdérmica e implantes) como único método de contracepção, mas devem usar um método adicional ou alternativo confiável de contracepção. Se houver qualquer dúvida quanto à melhor escolha de contracepção, a paciente deve ser aconselhada, recomenda-se uma consulta ao ginecologista.
Devido à possível falha da contracepção hormonal durante o tratamento com Hagivan^®, e tendo em vista o risco que a hipertensão arterial pulmonar pode seriamente se agravar com a gravidez, recomenda- se fazer testes de gravidez mensais durante o tratamento com Hagivan^® para permitir a confirmação inicial da gravidez.
Categoria de risco na gravidez:categoria X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Doença pulmonar veno-oclusiva
Caso sinais de edema pulmonar ocorram quando Hagivan^® for administrado em pacientes com HAP, a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva associada deve ser considerada.
Retenção de líquidos
O edema periférico é uma consequência clínica conhecida da HAP e do agravamento da HAP e é também um efeito conhecido de outros antagonistas do receptor da endotelina. Em 20 estudos clínicos controlados por placebo em indicações incluindo PAH e UD, edema ou retenção de líquidos foi relatada em 13,2% dos pacientes tratados com bosentana e 10,9% dos pacientes tratados com placebo.
Além disso, houve vários relatos pós-comercialização de retenção de líquidos em pacientes com hipertensão pulmonar que ocorreram dentro de semanas após o início do tratamento com bosentana. Os pacientes necessitaram de intervenção com um diurético, controle de líquidos ou hospitalização por insuficiência cardíaca descompensada.
Se a retenção de líquidos clinicamente significativa se desenvolver, com ou sem aumento de peso associado, uma avaliação adicional deve ser realizada para determinar a causa, tal como bosentana ou insuficiência cardíaca subjacente, e eventual necessidade de tratamento ou interrupção da terapia com Hagivan^®.
Hipertensão Arterial Pulmonar associada com a infecção pelo HIV
Existe uma experiência limitada de estudos clínicos envolvendo o uso de bosentana em pacientes com HAP associada com HIV e tratados com medicamentos antirretrovirais (ver item 2. "Resultados de Eficácia"). Um estudo de interação entre bosentana e lopinavir + ritonavir em indivíduos saudáveis mostrou aumento das concentrações plasmáticas de bosentana, com um nível máximo durante os primeiros 4 dias de tratamento (ver item 6. "Interações Medicamentosas"). Ao iniciar o tratamento com Hagivan^® em pacientes que necessitam de administração com inibidores de protease reforçados com ritonavir, a tolerabilidade do paciente à bosentana deve ser monitorada rigorosamente, com atenção especial no começo da fase inicial com o risco de hipotensão e aos testes de função hepática. Um risco elevado e de longo prazo de toxicidade hepática e eventos adversos hematológicos não podem ser excluídos quando bosentana é usada em combinação com produtos medicamentosos antirretrovirais. Devido ao potencial para interações relacionadas ao efeito indutor da bosentana nas enzimas do citocromo P450 (CYP) (ver item 6. "Interações Medicamentosas"), o que poderia afetar a eficácia da terapia antirretroviral, esses pacientes também devem ser cuidadosamente monitorados quanto suas infecções por HIV.
Uso concomitante com outros medicamentos
Glibenclamida:Hagivan^® não deve ser administrado concomitantemente com a glibenclamida, devido ao risco elevado de aumento das aminotransferases hepáticas (ver item 6. "Interações Medicamentosas"). Um medicamento antidiabético alternativo deve ser administrado a pacientes nos quais tratamento antidiabético é indicado.
Fluconazol: não é recomendada a administração concomitante de Hagivan^® com fluconazol (ver item 6. "Interações Medicamentosas"). Embora não estudada, esta combinação pode levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana.
Rifampicina: a administração concomitante de Hagivan^®e rifampicina não é recomendada (ver item 6. "Interações Medicamentosas"). A administração concomitante de um inibidor da CYP3A4 e um inibidor da CYP2C9 com bosentana deve ser evitada (ver item 6. "Interações Medicamentosas").
Dosagem no comprometimento hepático
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático leve (ou seja, a Child-Pugh Classe A) (ver item 3. "Características Farmacológicas" - "Propriedades farmacocinéticas").
De modo geral, Hagivan^® deve ser evitado em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (ver item 5. "Advertências e Precauções"). O início do tratamento com Hagivan^® geralmente deve ser evitado em pacientes com aminotransferases ( > 3 x LSN), porque a interpretação dos resultados do teste de função hepática nesses pacientes pode ser mais difícil.
Dosagem no comprometimento renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal (ver item 3. "Características Farmacológicas" - "Propriedades farmacocinética").
Dosagem em pacientes idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com mais de 65 anos de idade.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças menores de 3 anos.
Fertilidade, gravidez e lactação
Gravidez
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (teratogenicidade, embriotoxicidade. Ver item 2. "Resultados de Eficácia" -"Dados de segurança pré-clínica").
Não há dados confiáveis sobre o uso de bosentana em mulheres grávidas. O risco potencial em humanos ainda é desconhecido.
Hagivan^® é contraindicado na gravidez (ver item 4. "Contraindicações").
Uso em mulheres em idade fértil
Antes de iniciar o tratamento com Hagivan^® em mulheres em idade fértil, é necessário verificar que não há gravidez; fornecer instrução adequada sobre os métodos confiáveis de contracepção e iniciar a administração da contracepção confiável. Pacientes e prescritores devem estar cientes de que, devido à interação farmacocinética, bosentana pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes (ver item 6. "Interações Medicamentosas"). Portanto, as mulheres em idade fértil não devem adotar a contracepção hormonal (incluindo, via oral, injetável, transdérmica e implantes) como único método de contracepção, mas devem usar um método adicional ou alternativo confiável de contracepção. Se houver qualquer dúvida quanto à melhor escolha de contracepção, a paciente deve ser aconselhada, recomenda-se uma consulta ao ginecologista. Devido à possível falha da contracepção hormonal durante o tratamento com Hagivan^®, e tendo em vista o risco que a HAP se deteriora gravemente com a gravidez, recomenda-se fazer testes de gravidez mensais durante o tratamento com Hagivan^® para permitir a confirmação inicial da gravidez.
Uso durante a lactação
Não se sabe se bosentana é excretada no leite humano. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Hagivan^®.
Fertilidade
Não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem efeitos prejudicais sobre a espermatogênese nos homens devido ao uso de Hagivan^®. Em crianças do sexo masculino, um impacto de longo prazo sobre a fertilidade após o tratamento com Hagivan^® não pode ser excluído.
EFEITOSSOBRE ACAPACIDADE DE DIRIGIRVEÍCULOSE/OUOPERAR MÁQUINAS
Os efeitos de bosentana sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas não foram

Dizeres legais.

Reg. MS. n° 1.0492.0237
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 05/11/2015.