HADLIMA
SAMSUNG BIOEPIS
adalimumabe
Anti-reumático.
Apresentações.
- Embalagem contendo duas canetas preenchidas de dose única*, cada uma contendo 0,8mL de solução injetável com 40 mg de adalimumabe.
* Caneta - consiste em uma seringa preenchida de dose única descartável (sistema autoinjetor).
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 06 ANOS
Composição.
Cada seringa preenchida/caneta preenchida contém: adalimumabe 40 mg. Excipientes* qsp 0.8 mL
* citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, histidina cloridrato de histidina monoidratado, sorbitol, polissorbato 20 e água para injetáveis.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado ao tratamento de:
Adultos
• Artrite Reumatoide
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.
HADLIMA® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARDs.
• Artrite Psoriásica
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.
HADLIMA® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).
• Espondiloartrite Axial
- Espondilite Anquilosante (EA)
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.
- Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA)
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.
• Doença de Crohn
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.
HADLIMA® (adalimumabe) também é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.
• Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6- MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias.
HADLIMA® (adalimumabe) induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e, melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteróide pode ser reduzido ou descontinuado.
• Psoríase em placas
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica.
• Hidradenite Supurativa
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.
• Uveíte
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes no qual o uso de corticosteroides é inapropriado.
Pediátricos
• Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
HADLIMA® (adalimumabe), em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 06 anos de idade que apresentaram resposta inadequada a pelo menos um DMARD. HADLIMA® (adalimumabepode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.
• Artrite relacionada à Entesite
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.
• Doença de Crohn Pediátrica
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.
• Uveíte Pediátrica
HADLIMA® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos com 06 anos de idade ou mais, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
HADLIMA® é uma droga biológica desenvolvida por meio da via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento de produto foi designado a demonstrar a comparabilidade entre HADLIMA® e a droga comparadora Humira®. A comparabilidade de HADLIMA® e a droga comparadora Humira®, em termos de eficácia clínica, foi demonstrada no Estudo SB5-G31-AR, um Estudo Clínico de Fase III em pacientes com AR moderada a grave, apesar da terapia com MTX.
Comparabilidade de HADLIMA® com Humira® - Estudos Clínicos
A comparabilidade de HADLIMA® e Humira® UE foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, multicêntrico, de Fase III em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave, apesar de terapia com MTX (Estudo SB5-G31-AR).1
Este estudo avaliou 544 pacientes (18-75 anos de idade) com AR ativa moderada a grave apesar de terapia com MTX. Na Semana 0, 544 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receberem HADLIMA® 40 mg ou Humira® 40 mg a cada 15 dias até a Semana 50 por meio de injeção subcutânea. Até a Semana 24, 271 pacientes e 273 pacientes foram expostos a pelo menos uma dose de HADLIMA® e Humira®, respectivamente.1 Além de adalimumabe, cada paciente também administrou uma dose estável de MTX oral ou parenteral (10-25 mg semanalmente) e foi necessário administrar ácido fólico (5-15 mg semanalmente) enquanto se administrou MTX.
O Objetivo primário do estudo SB5-G31-AR foi demonstrar a equivalência terapêutica de HADLIMA® a Humira® UE na Semana 24, em termo de resposta ACR20. Os dois grupos de tratamento foram considerados equivalentes, se o IC de 95% da diferença das duas proporções fosse inteiramente contido dentro da margem pré-justificada de [-15%, 15%]. Outros endpoints de eficácia incluíram a resposta ACR50, a resposta ACR70, os componentes individuais dos critérios de melhora de ACR, DAS28, resposta clínica importante, e a resposta da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) (resposta boa, moderada ou sem resposta).
O endpoint de eficácia primário, a taxa de resposta ACR20 na Semana 24, foi equivalente no grupo de tratamento de HADLIMA® e grupo de tratamento de Humira® no conjunto de acordo com protocolo 1 (PPS1) (vide Tabela 1). A proporção de pacientes que alcançaram a resposta ACR20 na Semana 24 foi 72,4% (173/239) e 72,2% (171/237) nos grupos de tratamento de HADLIMA® e Humira® UE, respectivamente. A diferença de tratamento ajustada na taxa de resposta ACR20 na Semana 24 foi 0,1% e o intervalo de confiança (IC) de 95% da diferença de tratamento ajustada foi [-7,83%, 8,13%], que estava completamente contido dentro da margem de equivalência predefinida de [-15%, 15%]. Em uma análise com base no conjunto de análise completo, no qual os pacientes com taxas de resposta ACR20 ausentes foram considerados não responsivos na Semana 24, a proporção de pacientes que alcançaram a resposta ACR20 na Semana 24 foi 68,0% (183/269) e 67,4% (184/273) nos grupos de tratamento de HADLIMA® e Humira® UE, respectivamente. A diferença de tratamento ajustada na taxa de resposta ACR na Semana 24 incluindo não responsivos foi 0,8% e o IC de 95% da diferença de tratamento ajustada foi [-7,03%, 8,56%], o que estava contido dentro da margem de equivalência predefinida de [-15%, 15%].1
A análise de taxa de resposta ACR 20, ACR50, ACR70 na Semana 24 é apresentada na Tabela 1.
Na Semana 24, 254 pacientes administrando Humira® UE foram randomizados novamente a continuarem em Humira® UE 40 mg (Humira® UE/Humira® UE) ou serem transferidos a HADLIMA® 40 mg (Humira® UE/HADLIMA®) a cada 15 dias até a Semana 50. Pacientes administrando HADLIMA® 40 mg continuaram a receber HADLIMA® 40 mg (HADLIMA®/HADLIMA®) até a Semana 50. 129 pacientes continuaram a serem expostos a pelo menos uma dose de Humira® UE e 125 pacientes foram expostos a pelo menos uma dose de HADLIMA® após a transferência do tratamento de Humira® UE.2 A análise de taxa de resposta ACR 20, ACR50, ACR70 na Semana 52 é apresentada na Tabela 2.
A comparabilidade de HADLIMA® e Humira® UE foi adicionalmente demonstrada em outros endpoints de eficácia. A alteração média na pontuação de DAS28 do valor basal na Semana 24 foi comparável entre os grupos de tratamento de HADLIMA® e Humira® UE (Tabela 3). A diferença de tratamento nas Médias de LS e seu IC de 95% para DAS28 na Semana 24 foi -0,04 [-0,26, 0,17]. Uma vez que os ICs de 95% estavam contidos dentro da margem de equivalência predefinida de [-0,6, 0,6], a alteração média na pontuação de DAS28 foi semelhante entre os grupos de tratamento de HADLIMA® e Humira® UE na Semana 24.1 A alteração média em DAS28 e mTSS desde o valor basal na Semana 52 foi semelhante entre os grupos de tratamento HADLIMA®, Humira® geral, Humira®/HADLIMA® e Humira®/Humira® (Tabela 3).2
A análise de alteração na pontuação DAS28 desde o valor basal e mTSS na Semana 24 e Semana 52 é apresentada na Tabela 3.
Resposta Radiográfica
No estudo SB5-G31-AR, a alteração na pontuação total de sharp modificada (pontuação de erosão de articulação mais pontuação de estreitamento de espaço de articulação) foi analisada utilizando ANCOVA.
Um resumo estatístico de avaliação de dano de articulação estrutural por visita e grupo de tratamento e os resultados para as alterações do valor basal em mTSS na Semana 52 dentre os que concluíram é comparável entre HADLIMA® e Humira®. A apresentação gráfica da distribuição cumulativa da alteração em mTSS é apresentada na Figura 1.
Conjunto de análise completa (FAS): esse conjunto consistiu em todos os pacientes que foram randomizados na visita de Randomização. Seguindo o princípio de intenção de tratamento, os pacientes que receberam o PI errado foram analisados de acordo com o tratamento ao qual foram atribuídos na randomização. Entretanto, pacientes que não se qualificaram para randomização e foram randomizados de maneira inadvertida ao estudo foram excluídos do FAS, contanto que esses pacientes não tenham recebido PI durante essa fase do estudo.
Adultos
- Artrite reumatoide
O adalimumabe foi avaliado em mais de 3000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança de adalimumabe foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.4-8
O estudo I (ARMADA)1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ≥ 6 e articulações doloridas ≥ 9 e com AR diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80 mg de adalimumabe a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).
O estudo II (DE011)5 avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável, d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ≥ 10 e articulações doloridas ≥ 12 e também diagnosticados de acordo com o critério ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, adalimumabe 20 mg + placebo semanal, adalimumabe 40 mg + placebo semanal, adalimumabe 20 mg + placebo a cada 2 semanas, adalimumabe 40 mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcutânea (SC). A duração do estudo foi de 26 semanas.
O estudo III (DE019)6 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos: injeções de placebo semanalmente, injeções de adalimumabe 20 mg semanalmente e injeções de adalimumabe 40 mg a cada duas semanas + placebo nas semanas alternadas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso de adalimumabe 40 mg/metotrexato a cada 2 semanas, por via SC, por até 10 anos.9
O estudo IV (STAR)7 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem adalimumabe 40 mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.
O estudo V (PREMIER)8 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de adalimumabe 40 mg + metotrexato a cada 2 semanas, adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas e monoterapia com metotrexato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC. Após a conclusão das primeiras 104 semanas de tratamento, 497 pacientes foram inscritos em uma fase de extensão aberta, na qual 40 mg de adalimumabe foram administrados a cada 15 dias por até 10 anos.
As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American Collegge of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co- primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.
Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.
Respostas ACR
No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com adalimumabe foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p < 0,001).7
Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliações da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliações da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade (HAQ - Health Assessment Questionnaire) e valores de PCR (proteína C reativa) em mg/dl] melhoraram em 244,6,7 ou 26 semanas5, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.6
Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.9
Nos estudos I-V, os pacientes tratados com adalimumabe atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.4-8
No estudo V, o tratamento combinado de adalimumabe com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com adalimumabe ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela 5).
Na fase de extensão aberta do estudo V(PREMIER)8 de AR, as taxas de resposta ACR foram mantidas quando seguidas por até 10 anos. Dos 542 pacientes que foram randomizados para o tratamento com adalimumabe 40 mg a cada 15 dias, 170 pacientes continuaram com o tratamento com adalimumabe 40 mg a cada 15 dias por 10 anos. Dentre esses, 154 pacientes (90,6%) apresentaram resposta ACR 20; 127 pacientes (74,7%) tiveram resposta ACR50; e 102 pacientes (60,0%) apresentaram resposta ACR 70.
Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de adalimumabe com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 - CRP < 2,6), comparados a 20,6% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com adalimumabe. O tratamento combinado de adalimumabe com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e adalimumabe (ambos p < 0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide recentemente diagnosticada de moderada a grave intensidade. Dos 342 pacientes originalmente randomizados para a terapia com adalimumabe ou a terapia combinada de adalimumabe com metotrexato que entraram no estudo de extensão aberto, 171 pacientes completaram 10 anos de tratamento com adalimumabe. Dentre esses, 109 pacientes (63,7%) foram reportador por apresentar remissão aos 10 anos de tratamento.
Progressão radiográfica
No estudo III, no qual os pacientes tratados com adalimumabe apresentaram uma duração média da artrite reumatoide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de estreitamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com adalimumabe e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela 6).6
Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantido por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.9
No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela 7.
Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de adalimumabe mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com adalimumabe (50,7%, p < 0,002, e 44,5%, p < 0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p < 0,001).8
Na extensão aberta do estudo V(PREMIER)8 de AR, a variação média da linha de base no Ano 10 na Pontuação Total Sharp modificada foi de 10,8; 9,2 e 3,9 em pacientes originalmente randomizados para monoterapia com metotrexato, adalimumabe em monoterapia e terapia combinada com adalimumabe e metotrexato, respectivamente. As proporções correspondentes de pacientes sem progressão radiográfica foram 31,3%, 23,7% e 36,7%, respectivamente.
Qualidade de vida e função física
Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de adalimumabe, com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com adalimumabe apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com adalimumabe e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com adalimumabe e metotrexato (p < 0,001).4-7
Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.4,6,8 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.6
Dentre os 250 pacientes que completaram o estudo de extensão aberto, as melhorias na função física foram mantidas durante 10 anos de tratamento.
- Artrite Psoriásica
Adalimumabe 40 mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), por 24 semanas.10 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas.11 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.12,13
As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela 8).
As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 136 semanas.12 As mudanças radiográficas também foram avaliadas nos estudos de artrite psoriásica. Radiografias de mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I)10 e semana 48 (fase aberta).13 Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articulações interfalangianas distais, foi usado para medir a progressão radiográfica. O adalimumabe reduziu a taxa de progressão do dano articular periférico, quando comparado com o placebo (mudança média do mTSS = 0,8 ± 2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1± 1,95 no grupo tratado com adalimumabe na semana 48, p < 0,001).12,13 Nos pacientes tratados com adalimumabe sem progressão radiográfica do início do estudo até a semana 48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar ausência de progressão por até 144 semanas de tratamento.12,13
Os pacientes tratados com adalimumabe demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24.10 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.12
- Espondilite Anquilosante
Adalimumabe 40 mg SC a cada duas semanas foi avaliado em dois estudos duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.14-16 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas.17
No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com adalimumabe, quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas (Tabela 9).14
A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos.17
Pacientes tratados com adalimumabe apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,18 e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL - Questionário de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na semana 24.19 Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa.15,16
- Espondiloartrite Axial Não Radiográfica (Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA)
A segurança e eficácia de adalimumabe foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo cego controlados por placebo, em pacientes com espondiloartrite axial não-radiográfica (nr-axSpA). O estudo nr-axSpA I avaliou pacientes com nr-axSpA ativa. O estudo nr-axSpA II foi um estudo de descontinuação de tratamento em pacientes com nr-axSpA ativa que atingiram a remissão durante o tratamento aberto com adalimumabe.
Estudo n-axSpA I
No estudo nr-axSpA I, adalimumabe 40 mg a cada duas semanas foi avaliado em 185 pacientes por 12 semanas, em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em pacientes com nr-axSpA espondiloartrite axial ativa não radiográfica [média basal da atividade da doença (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) de 6,4 para pacientes tratados com adalimumabe e 6,5 para pacientes recebendo placebo] que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a ≥ 1 AINEs, ou que apresentam contraindicação a AINES. Os pacientes incluídos foram classificados de acordo com o critério ASAS de EpA axial, excluindo pacientes que satisfizeram os critérios de New York modificados para espondilite anquilosante e aqueles com psoríase ou artrite psoriásica. O objetivo primário foi a porcentagem de pacientes que alcançaram o critério de resposta ASAS40 na semana 12.20
Trinta e três (18%) dos pacientes foram tratados concomitantemente com drogas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e 146 (79%) dos pacientes, com AINEs no baseline. O período duplo-cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, no qual, os pacientes receberam adalimumabe 40mg, por via subcutânea, a cada duas semanas por 144 semanas adicionais. A semana 12 mostrou uma melhora estatisticamente significante dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativa em pacientes tratados com adalimumabe comparado com placebo tanto na população geral quanto em pacientes com Ressonância nuclear magnética (RNM) positivo ou PCR elevada (Tabela 10 e Tabela 11). Variáveis que demonstram uma redução dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativa foram sustentadas ou continuaram a melhorar na semana 24 e na Semana 68 e foram mantidas até a Semana 156 (Tabela 10 e Tabela 11). 20-22
Inibição da inflamação
Foram mantidas melhoras significantes dos sinais da inflamação como medidos pelo hs- CRP e MRI para as articulações sacroilíacas e a coluna em pacientes tratados com adalimumabe durante a Semana 156 e Semana 104, respectivamente. SPARCC MRI para articulações sacroilíacas estavam disponíveis para 131 pacientes e SPARCCC MRI para coluna estavam disponíveis para 130 pacientes com uma alteração média do baseline de -3,8 e -1,4, respectivamente, na Semana 104.
Qualidade de vida e capacidade física
A qualidade de vida relacionada com a saúde e a capacidade física foram avaliadas através dos questionários HAQ-S e SF-36. O adalimumabe mostrou uma melhora estatisticamente significativa na nota total do HAQ-S e na pontuação do componente físico do SF-36 (PCS) do início até a semana 12 comparados com o placebo. Os resultados para SF-36 (PCS) e HAQ-S foram sustentados durante as Semanas 52, 68 e 156, respectivamente. 20-22
Estudo nr-axSpA II
673 pacientes com nr-
axSpA ativa (atividade média base da doença [BASDAI] foi de 7,0) os quais tiveram uma resposta inadequada a ≥ 2 AINEs ou uma intolerância ou contraindicação para
os AINEs incluídos no período de estudo aberto nr-axSpA II durante o qual receberam adalimumabe 40 mg a cada duas semanas durante 28 semanas. Esses pacientes também apresentaram evidência objetiva de inflamação nas articulações sacroilíacas ou coluna vertebral na ressonância magnética ou elevação da PCR (proteína C reativa). Os pacientes que alcançaram remissão sustentada durante pelo menos 12 semanas (N = 305) (ASDAS < 1,3 nas semanas 16, 20, 24 e 28) durante o período aberto foram então aleatorizados para receberem tratamento continuado com adalimumabe 40 mg a cada duas semanas (N = 152) ou placebo (N = 153) por um período adicional de 40 semanas em um período duplo-cego, controlado por placebo (duração total do estudo de 68 semanas). Pacientes que apresentaram flare da doença durante o período duplo-cego foram autorizados a terapia de resgate adalimumabe 40 mg por pelo menos 12 semanas.
O desfecho primário de eficácia foi à proporção de pacientes sem agravamento na Semana 68 do estudo. O agravamento foi definido como ASDAS ≥ 2,1 em duas visitas consecutivas com quatro semanas de intervalo. Uma proporção maior de pacientes em uso de adalimumabe não apresentou agravamento da doença durante o período duplo-cego, quando comparados com os que receberam placebo (70,4% vs. 47,1%, p < 0,001) (Figura 2).
Entre os 68 pacientes que apresentaram flare da doença no grupo alocado para descontinuação do tratamento, 65 completaram 12 semanas de terapia de resgate com adalimumabe, dos quais 37 (56,9%) haviam recuperado a remissão (ASDAS < 1,3) após 12 semanas de reinício do tratamento aberto.
Na Semana 68, os pacientes que receberam tratamento contínuo com adalimumabe apresentaram melhora estatisticamente significativa maior dos sinais e sintomas de nr-axSpA ativa em comparação com os pacientes alocados para descontinuação do tratamento durante o período duplo-cego do estudo (Tabela 14).
- Doença de Crohn
A segurança e a eficácia de adalimumabe foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.
A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I23 de DC (M02-403) e Estudo II24 de DC (M04-691). No Estudo I23 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de adalimumabe na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II24 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg adalimumabe na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.
Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de adalimumabe alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I23 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II24 de DC) - Tabela 15.
A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III25 de DC (M02-404). No Estudo III25 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de adalimumabe na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clínica (CR-70 = diminuição do CDAI ≥ 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.
No Estudo III25 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela 16. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.
Nos Estudos I23 e II24 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para adalimumabe 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5626.
No Estudo I23, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II24 e III25 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com adalimumabe. Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica.
A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.
Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de adalimumabe na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com adalimumabe tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com adalimumabe na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p < 0,001) 27.
- Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa
A segurança e eficácia de múltiplas doses de adalimumabe foi testada em pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos) em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo controlados. Os pacientes tinham de ter um diagnóstico de colite ulcerativa por mais de 90 dias, confirmado por endoscopia. Eles tinham de ter a doença ativa apesar do tratamento com pelo menos um dos seguintes corticosteroides orais ou imunossupressores: prednisona, azatioprina ou 6 - mercaptopurina. Os pacientes foram excluídos da participação nos estudos se eles tinham uma história de colectomia subtotal com ileostomia ou proctocolectomia com reservatório ileal e anastomose ileoanal, bolsa de Koch ou ileostomia para retocolite ulcerativa ou se estava planejando uma cirurgia intestinal, ou se eles tinham um diagnóstico vigente de colite fulminante e / ou megacólon tóxico, colite indeterminada, ou doença de Crohn, se sua doença estava limitada ao reto (proctite ulcerativa), ou se eles estavam recebendo nutrição parenteral. Pacientes com Clostridium difficile positivo no exame de fezes, infecções que requerem tratamento intravenoso, que tinha um histórico de malignidade tratada com sucesso diferente de carcinoma cutâneo de células escamosas não metastáticas ou basocelular e/ou carcinoma localizado no colo do útero, ou uma história de listeria, histoplasmose, infecção crônica ou ativa da hepatite B, vírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência, doenças desmielinizantes do sistema nervoso central, ou tuberculose não tratada (TB) também foram excluídos, bem como os pacientes cuja endoscopia mostrou evidências de displasia ou malignidade. No estudo UC-I28, 390 pacientes que nunca foram tratados com antagonistas de TNF foram randomizados para receber: placebo nas semanas 0 e 2 ou 160 mg de adalimumabe na semana 0 seguido por 80 mg na semana 2, ou 80 mg de adalimumabe na semana 0 seguindo por 40 mg na semana 2. Depois da semana 2, pacientes que receberam adalimumabe nas semanas anteriores, receberam 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias. A remissão clínica (definida como escore Mayo≤ 2 sem subtotal > 1) foi avaliada na semana 8.
No estudo UC-II29, 248 pacientes receberam 160 mg de adalimumabe