GIOTRIF

BOEHRINGER

afatinibe

Antineoplásico.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 30 mg e 40 mg: embalagem com 28 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

GIOTRIF 30 mg: cada comprimido revestido contém 44,34 mg de dimaleato de afatinibe, correspondentes a 30 mg de afatinibe.
GIOTRIF 40 mg: cada comprimido revestido contém 59,12 mg de dimaleato de afatinibe, correspondentes a 40 mg de afatinibe.
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco, azul de indigotina 132 laca de alumínio e polissorbato 80.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
GIOTRIF é indicado, como primeira linha, para pacientes adultos, com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), com histologia de adenocarcinoma, localmente avançado ou metastático, com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), não tratados previamente com inibidores da tirosina quinase do EGFR.
GIOTRIF também é indicado para o tratamento de pacientes com CPNPC, com histologia escamosa, localmente avançado ou metastático, em progressão após o tratamento com quimioterapia baseada em platina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

GIOTRIF em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

A eficácia e a segurança da monoterapia com GIOTRIF no tratamento de pacientes com CPNPC com mutações no EGFR foram demonstradas em 3 estudos clínicos controlados e randomizados (LUX-Lung 3; 1200.32 e LUX-Lung 6; 1200.34 e LUX-Lung 7; 1200.123) e um estudo clínico de fase II extenso de braço único (LUX-Lung 2; 1200.22). Estes quatro estudos incluíram pacientes caucasianos e asiáticos. Ao longo dos estudos clínicos, a participação de caucasianos variou entre 0 a 39% e a de asiáticos entre 43 a 100%. Os estudos LUX-Lung 3, LUX-Lung 6, LUX-Lung 7 e LUX-Lung 2 incluíram pacientes positivos para a mutação do EGFR, virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR1, 2.

Nos estudos pivotais, os pacientes com os seguintes tipos de mutação no EGFR foram incluídos: Del 19, L858R, T790M, inserções no Éxon 20, S768I, G719A, G719S, G719C e L861Q.

A eficácia e segurança de GIOTRIF como segunda linha de tratamento em pacientes com CPNPC com histologia escamosa foi investigada em um estudo clínico controlado e randomizado, aberto com controle ativo (LUX-Lung 8)8.

GIOTRIF em pacientes com mutação positiva no EGFR virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR

- LUX-Lung 3 (1200.32)3,4

A eficácia e a segurança de GIOTRIF como primeira linha de tratamento, em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) positivos para mutação do EGFR, foram avaliadas em um estudo global, randomizado, multicêntrico e aberto (LUX-Lung 3). Pacientes virgens de tratamento sistêmico para a doença avançada ou metastática foram selecionados para a presença de 29 diferentes mutações no EGFR, utilizando como base o método da reação em cadeia da polimerase (PCR) (TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes (n = 345) foram randomizados (2:1) para receber GIOTRIF 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 230) ou até 6 ciclos de cisplatina-pemetrexede (n = 115). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro) e raça (asiático; não asiático). Foi permitido o escalonamento da dose de GIOTRIF para 50 mg após o primeiro ciclo de tratamento (21 dias) caso os pacientes não tivessem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos - CTCAE), estivessem em conformidade e não tivessem tido prévia redução de dose.

O desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP para os pacientes tratados com GIOTRIF comparado com os pacientes tratados com quimioterapia (mediana da SLP: 11,2 vs 6,9 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na SLP foi mais pronunciada (mediana da SLP: 13,6 vs 6,9 meses). As porcentagens de pacientes vivos e livres de progressão (taxa de SLP) em 12 meses foram de 48% em pacientes tratados com GIOTRIF e 22% em pacientes tratados com quimioterapia para a população do estudo global, e 51,1% vs 21,4% no subgrupo de mutações comuns.

As curvas de Kaplan-Meier da análise de SLP primária são mostradas na Figura 1 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 1.


A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 11,1 vs 6,7 meses, RR=0,49, p < 0,0001) aos da análise da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente em todos os subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, raça, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 69,1% vs 44,3%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 90,0% vs 82,6% em pacientes tratados com GIOTRIF quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia. No subgrupo pré-definido de mutações comuns de EGFR (Del 19, L858R) para GIOTRIF (n = 203) e quimioterapia (n = 104), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 31,6 meses vs 28,2 meses (RR = 0,78, IC 95% 0,58-1,06, p = 0,1090). Avaliando especificamente o subgrupo da mutação Del 19 (n = 169), verificou-se que a mediana de sobrevida global para pacientes tratados com GIOTRIF como primeira linha de tratamento em comparação à quimioterapia foi 33,3 meses vs 21,1 meses (RR=O,54; IC 95% 0,36-0,79; p=0,0015). Já no subgrupo de pacientes com L858R (n=138), o tratamento quimioterapêutico apresentou mediana de sobrevida global significativamente maior de 40,3 meses vs 27,6 meses do tratamento com GIOTRIF como primeira linha (RR=1,30, IC 95% 0,80-2,11; P= 0,2919).

O benefício da SLP de GIOTRIF foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). O GIOTRIF retardou significativamente o tempo para piora dos sintomas pré-especificados de tosse (RR 0,60; p=0,0072) e de dispneia (RR 0,68; p=0,0145) em mais de 7 meses comparado com a quimioterapia. O tempo para piora da dor foi também maior com GIOTRIF, mas não atingiu significância estatística (RR 0,83; p=0,1913). Significativamente mais pacientes tratados com GIOTRIF em comparação com a quimioterapia tiveram melhoras da dispneia (64% vs 50%; p=0,0103). Observou-se uma tendência a favor de GIOTRIF em relação à dor (59% vs 48%; p=0,0513), com itens individuais de dor alcançando significância ("ter dor": 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; "dor no peito": 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; "dor no braço ou ombro": 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Com relação à tosse, em termos numéricos mais pacientes apresentaram melhora com GIOTRIF (67% vs 60%; p=0,2444).
Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para GIOTRIF comparado à quimioterapia. As pontuações médias foram significativamente melhores em 3 dos 5 domínios funcionais (físico, cognitivo e desempenho pessoal) e não mostraram diferença nos domínios funcionais emocional e social.

- LUX-Lung 6 (1200.34)4,5

O estudo LUX-Lung 6 (1200.34) tem um delineamento muito semelhante ao de LUX-Lung 3 (1200.32), porém foi conduzido exclusivamente na Ásia. A eficácia e segurança de GIOTRIF em pacientes asiáticos com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático com mutação positiva de EGFR (estágio IIIB / IV) foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, multicêntrico e aberto (LUX-Lung 6). Semelhante ao LUX-Lung 3, pacientes virgens de tratamento prévio sistêmico para doença avançada ou metastática foram selecionados de acordo com a presença de 29 mutações de EGFR diferentes usando método baseado em PCR (TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes (n = 364) foram randomizados (2:1) para receber GIOTRIF 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 242) ou até 6 ciclos de cisplatina-gencitabina (n = 122). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro). Foi permitido o escalonamento da dose de GIOTRIF para 50 mg após o primeiro ciclo de tratamento (21 dias) caso os pacientes não tivessem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do CTCAE), estivessem em conformidade e não tivessem prévia redução de dose. Entre os pacientes randomizados, 65% eram mulheres; a mediana de idade foi de 58 anos e todos os pacientes eram asiáticos. Pacientes com mutações EGFR comuns (L858R ou Del 19) representaram 89% da população do estudo.

O desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP para os pacientes tratados com GIOTRIF comparado aos pacientes tratados com quimioterapia (mediana da SLP: 11,0 vs 5,6 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na mediana da SLP permaneceu constante (11,0 vs 5,6 meses). As porcentagens de pacientes vivos e livres de progressão (taxa de SLP) em 12 meses foi de 46,7% em pacientes tratados com GIOTRIF e 2,1% em pacientes tratados com quimioterapia para a população geral do estudo, e 46,9% vs 2,3% no subgrupo com mutações comuns.

As curvas de Kaplan-Meier da análise de SLP primária são mostradas na Figura 2 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 2. No momento da análise primária, 48 (19,8%) pacientes tratados com GIOTRIF e 8 (6,6%) pacientes tratados com quimioterapia estavam vivos e livres de progressão.


A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 13,7 vs 5,6 meses, RR= 0,26, IC=95% 0,19-0,36; p < 0,0001) à da análise da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente através dos subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, raça, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 74,4% vs 31,1%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 93,0% vs 75,4% em pacientes tratados com GIOTRIF quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia. No subgrupo pré-definido de mutações EGFR comuns (Del 19, L858R) para GIOTRIF (n = 216) e quimioterapia (N = 108), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 23,6 meses vs 23,5 meses (RR = 0,83, IC 95% (0,62-1,09), p = 0,1756). No subgrupo pré-definido da mutação de EGFR, a mediana de sobrevida global para pacientes tratados com GIOTRIF como primeira linha de tratamento em comparação à quimioterapia foi de 31,4 meses vs 18,4 meses (RR=0,64, IC= 95% 0,44-0,94; p=0,0229) em pacientes com Del 19 (n = 186) e de 19,6 meses vs 24,3 meses (RR=1,22, IC 95% 0,81-1,83); p=0,3432) em pacientes com L858R (n=138).

O benefício da SLP de GIOTRIF foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer (EORTC). O GIOTRIF retardou significativamente o tempo para piora dos sintomas pré-especificados de tosse (RR=0,453, IC= 95% 0,299-0,685; p=0,0001), de dispneia (RR=0,536, IC= 95% 0,395-0,727; p < 0,0001) e de dor (RR=0,703, IC= 95% 0,514-0,961; p=0,0265) quando comparado com a quimioterapia. Significativamente mais pacientes tratados com GIOTRIF em comparação com a quimioterapia tiveram melhora da tosse (75,9% dos pacientes vs 55,4%; p = 0,0003), dispneia (70,9% vs 47,5%; p < 0,0001) e dor (64,3% vs 46,5%; p = 0,0029).
Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para GIOTRIF comparado à quimioterapia.

A tabela 3 abaixo mostra os resultados de SLP e SG em subgrupos de pacientes com duas mutações EGFR comuns - Del 19 e L858R, para ambos os estudos LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6.


O LUX-Lung 2
O LUX-Lung 2 foi um estudo de fase II, aberto e de braço único que investigou a eficácia e segurança de GIOTRIF em 129 pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR e virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR. Os pacientes foram incluídos para tratamento de primeira linha (n = 61) ou segunda linha (n = 68) (isto é, após falha de 1 regime prévio com quimioterapia). A avaliação do status da mutação do EGFR foi realizada em laboratório central. Os pacientes receberam 40 mg (n = 30) ou 50 mg (n = 99) de GIOTIRF uma vez ao dia.
O desfecho primário foi a Taxa de Resposta Objetiva (TRO). Os desfechos secundários incluíram SLP, TCD e SG. Para os 61 pacientes tratados em primeira linha, a TRO confirmada foi de 65,6% e a TCD foi de 86,9%, de acordo com a revisão independente. A SLP mediana foi de 12 meses pela revisão independente e 15,6 meses pela avaliação do investigador. A SG mediana para a população tratada em primeira linha não foi atingida. De modo semelhante, a eficácia foi alta no grupo de pacientes que receberam quimioterapia prévia (n=68; TRO 57,4%; SLP de 8 meses pela revisão independente e de 10,5 meses pela avaliação do investigador; TCD 77,9%). A SG mediana para os pacientes em segunda linha foi de 23,3 meses (IC 95% 18,5 - 38).

- LUX-Lung 7 (1200.123)7

O LUX-Lung 7 é um estudo randomizado, global, aberto e de fase IIb que investiga a eficácia e segurança de GIOTRIF em pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR em primeira linha de tratamento. Pacientes foram selecionados para a presença de mutações de ativação no EGFR (Del 19 e/ou L858R), utilizando o TheraScreen^® (EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Os pacientes (n = 319) foram randomizados (1:1) para receber GIOTRIF 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 160) ou gefitinibe 250 mg por via oral uma vez ao dia (n = 159). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (Del 19; L858R) e presença de metástases cerebrais (sim; não).
Entre os pacientes randomizados, 62% eram do sexo feminino, a idade mediana foi 63 anos, 16% dos pacientes tinham metástases cerebrais, o desempenho basal de status ECOG foi 0 (31%) ou 1 (69%), 57% eram asiáticos e 43% não asiáticos. Os pacientes tinham uma amostra de tumor com uma mutação do EGFR categorizada como deleção do éxon 19 (58%) ou substituições L858R no éxon 21 (42%).
Os desfechos co-primários são SLP por revisão independente, tempo até a falha de tratamento (TTF) e SG. Desfechos secundários incluem TRO e TCD. O risco de progressão foi significantemente reduzido para afatinibe versus gefitinibe (veja tabela 4) e TRO foi 70% para afatinibe e 56% para gefitinibe. A análise primária de SG será conduzida após o número de eventos necessários ocorrerem segundo o protocolo.

A razão de risco de SLP para pacientes com mutações Del 19 e L858R foi 0,76 (IC 95% 0,55-1,06; p=0,1071), e 0,71 (IC 95% 0,47-1,06; p=0,0856) respectivamente para afatinibe vs gefitinibe.

- Análise da eficácia de GIOTRIF em pacientes com mutação no EGFR não tratados previamente com inibidores da tirosina quinase com tumores que apresentavam mutações incomuns do EGFR (LUX-Lung 2, - 3 e - 6)

Em três estudos clínicos de GIOTRIF com genotipagem tumoral prospectiva (estudos de fase III LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6, e estudo de fase II de braço único LUX-Lung 2), foi realizada uma análise de dados de um total de 75 pacientes virgens de tratamento com inibidores de tirosina quinase com adenocarcinomas pulmonares avançados (estágios IIIb-IV) contendo mutações incomuns do EGFR, os quais foram definidos como todas as mutações exceto aquelas do Del 19 e L858R. Os pacientes foram tratados com GIOTRIF 40 mg (todos os três estudos clínicos) ou 50 mg (LUX-Lung 2) por via oral, uma vez por dia. Em pacientes com tumores que apresentam mutação de substituição no G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S768I (N=8), a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada foi de 72,2%, 56,3%, 75,0%, respectivamente, e a mediana da duração da resposta foi de 13,2 meses, 12,9 meses e 26,3 meses, respectivamente (Tabela 5).

Em pacientes com tumores contendo inserções do exon 20 (N=23), a ORR confirmada foi de 8,7% e a mediana da duração da resposta foi de 7,1 meses. Em pacientes com tumores contendo mutações T790M (pacientes "de novo") (N=14) a TRO confirmada foi de 14,3% e a mediana da duração da resposta foi de 8,3 meses.

GIOTRIF em pacientes com CPNPC com histologia escamosa

- LUX-Lung 8 (1200.125)8

A eficácia e segurança de GIOTRIF como segunda linha de tratamento para pacientes com CPNPC avançado com histologia escamosa foi investigada em um estudo global, randomizado e aberto de fase III (LUX-Lung 8). Pacientes que receberam pelo menos 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina como primeira linha de tratamento foram subsequentemente randomizados 1:1 para receber tratamento diariamente com GIOTRIF 40 mg ou erlotinibe 150 mg até a progressão. Foi permitido o escalonamento da dose de GIOTRIF para 50 mg após o primeiro ciclo (28 dias) de tratamento, caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite, e/ou outros eventos adversos relacionados ao medicamento maior do que grau 1 do CTCAE), em pacientes sem prévia redução de dose. A randomização foi estratificada por etnia (asiático oriental vs não asiático oriental). O desfecho primário foi a SLP (analisado por revisão independente, quando pelo menos 372 eventos foram reportados); Sobrevida global (SG) foi o desfecho secundário principal (analisado nas primeiras 632 mortes). Outros desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle da doença (TCD), alteração no tamanho do tumor e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL).
Entre os 795 pacientes randomizados, a maioria era do sexo masculino (83,8%), branca (72,8%), fumante ou ex-fumante (91,6%) com performance status basal por ECOG 1 (66,8%).
GIOTRIF, como segunda linha, melhorou significativamente a SLP e SG dos pacientes com CPNPC escamoso, comparado com erlotinibe. Na análise primária da SLP, a mediana foi de 2,43 meses no grupo de GIOTRIF e 1,94 meses para erlotinibe (RR= 0,82, IC 95% 0,676-0,998, p=0,0427). A análise final da SLP, que incluiu todos os pacientes randomizados, confirmou os resultados anteriores (Tabela 6). A análise primária da SG demonstrou redução significativa do risco de morte para pacientes tratados com GIOTRIF comparados com erlotinibe (RR=0,81, IC 95% 0,69-0,95, p=0,0077), com proporções significativamente maiores de pacientes vivos tratados com GIOTRIF nos pontos de referência ao longo do período de observação, tais como 12 e 18 meses após a randomização.
As taxas de resposta objetiva ao tumor e estabilização da doença foram maiores com GIOTRIF. A duração mediana da resposta foi de 7,29 meses com GIOTRIF e 3,71 meses com erlotinibe.


As análises dos resultados reportados pelos pacientes, baseados nos questionários de qualidade de vida QLQ-C30 e QLQ-LC13, favoreceram GIOTRIF. Significativamente, mais pacientes do grupo de GIOTRIF reportaram melhoria no status de saúde e qualidade de vida global comparado com erlotinibe (35,7% vs 28,3%, p=0,0406). Uma maior proporção de pacientes tratados com GIOTRIF tiveram uma melhora na tosse (43,4% vs 35,2%, p=0,0294) e dispneia (51,3% vs 44,1%, p=0,0605), enquanto que nenhuma diferença foi observada para dor (40,2% vs 39,2%, p= 0,7752). GIOTRIF retardou significativamente o tempo para piora da dispneia (RR 0,79, p= 0,0078). Pontuações médias ao longo do tempo para tosse, dispneia e dor, bem como para os domínios funcionais físico, desempenho pessoal, cognitivo e emocional, foram significativamente melhores com GIOTRIF em relação ao erlotinibe.

Referências bibliográficas
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4. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-51.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
O afatinibe é um bloqueador potente, seletivo e irreversível da família ErbB. Através de uma ligação covalente, afatinibe promove o bloqueio irreversível da sinalização de todos os homo e heterodímeros formados pelos membros da família ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4.

A sinalização anômala da via ErbB desencadeada, por exemplo, por mutações e/ou amplificação no EGFR, amplificação ou mutação no HER2 e/ou superexpressão do ligante ou receptor de ErbB, contribui para o fenótipo maligno de subgrupos de pacientes nos vários tipos de câncer.
Nos modelos de doença não clínicos com desregulação de mecanismos da via ErbB, o afatinibe como agente único bloqueia efetivamente a sinalização do receptor de ErbB resultando na inibição do crescimento ou regressão tumoral. A atividade antitumoral do afatinibe foi demonstrada em modelos de superexpressão de HER2. Várias aberrações da via ErbB (por exemplo, superexpressão ou mutação de EGFR) também foram a causa subjacente mais provável para a atividade de afatinib em modelos de câncer de pulmão. Modelos de CPNPC com mutações no EGFR L858R ou Del 19 são particularmente sensíveis ao tratamento com afatinibe. Em CPNPC, a aquisição de uma mutação secundária T790M é um importante mecanismo de resistência adquirida ao afatinibe e a dosagem do gene do alelo contendo T790M correlaciona-se com o grau de resistência in vitro. A mutação T790M é encontrada em aproximadamente 50% dos tumores dos pacientes após progressão da doença com o uso do afatinibe, para os quais inibidores da tirosina quinase do EGFR direcionados para T790M podem ser considerados como uma próxima opção de linha de tratamento.

- Eletrofisiologia cardíaca: doses diárias de 50 mg de GIOTRIF não resultaram em prolongamento significativo do intervalo QTcF, após administração única ou múltipla, em pacientes com tumores sólidos refratários ou recidivados. Não houve achados cardíacos de segurança com significância clínica, sugerindo que GIOTRIF não tem efeito relevante no intervalo QTcF.

Farmacocinética
- Absorção e distribuição
Observam-se concentrações máximas (Cmáx) de afatinibe após aproximadamente 2 a 5 horas da administração oral de GIOTRIF. Um aumento leve, pouco mais que proporcional, foi observado nos valores médios de Cmáx e ASC0-∞ na faixa de dose de 20 mg a 50 mg de GIOTRIF. A exposição sistêmica ao afatinibe diminuiu em 50% (Cmáx) e 39% (ASC0-∞) quando administrado com alimentação com alto teor de gordura, comparado com a administração em jejum. Com base nos dados farmacocinéticos da população dos estudos clínicos em vários tipos de tumor, observou-se uma redução média de 26% na ASCt,ss na presença de alimentos consumidos até 3 horas antes ou 1 hora após administração de GIOTRIF. Portanto, não se deve ingerir alimentos por pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora após tomar GIOTRIF. A biodisponibilidade relativa média após a administração de GIOTRIF foi de 92% (taxa média geométrica ajustada de ASC0-∞) quando comparado a uma solução oral.
A ligação in vitro de afatinibe às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 95%.
A resposta ao afatinibe ocorreu rapidamente após o início do tratamento: dos 129 pacientes (56,1%) com resposta objetiva pela revisão independente, 95 (41,3%) responderam na semana 6 do tratamento, 20 (8,7%) na semana 12 e os 14 pacientes restantes (6,1%) tiveram resposta documentada na semana 18 ou posteriormente.

- Metabolismo e excreção
As reações metabólicas catalisadas por enzimas têm um papel insignificante no metabolismo de afatinibe in vivo. Os principais metabólitos circulantes do afatinibe são adutos covalentes a proteínas. Após a administração de uma solução oral de 15 mg de afatinibe, 85,4% da dose foi recuperada nas fezes e 4,3% na urina. O composto precursor de afatinibe é responsável por 88% da dose recuperada. A meia-vida terminal aparente é de 37 horas. Concentrações plasmáticas de afatinibe no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 8 dias de administrações múltiplas, resultando em um acúmulo de 2,77 vezes (ASC) e 2,11 vezes (Cmáx).

Análise farmacocinética em populações especiais
Foi realizada análise farmacocinética de uma população de 927 pacientes com câncer (764 com CPNPC), tratados com GIOTRIF como monoterapia. Nenhum ajuste na dose inicial é considerado necessário para quaisquer das seguintes variáveis testadas.

- Insuficiência renal: menos de 5% de uma dose única de afatinibe é excretada pelos rins. A segurança, a farmacocinética e a eficácia de GIOTRIF em pacientes com insuficiência renal não foram avaliadas especificamente.
A exposição ao GIOTRIF aumentou moderadamente com a redução da depuração da creatinina (CrCL), isto é, para um paciente com CrCL de 60 ou 30 mL/min a exposição ao afatinibe (ASCt,ss) aumentou em 13% e 42%, respectivamente, e diminuiu em 6% e 20% para um pacientes com CrCL de 90 ou 120 mL/min, respectivamente, comparado a um paciente com CrCL de 79 mL/min (CrCL mediana na população global de pacientes analisados).

- Insuficiência hepática: o afatinibe é eliminado principalmente por excreção biliar/fecal. Pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B) tiveram exposição semelhante em comparação com voluntários saudáveis, após administração de dose única de 50 mg de GIOTRIF. Este fato é consistente com dados farmacocinéticos das populações provenientes de estudos clínicos em diversos tipos de tumor. Não foi estudada a farmacocinética do afatinibe em sujeitos com disfunção hepática grave (Child Pugh C).
Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada identificada por testes de função hepática alterados, não se correlacionaram com nenhuma alteração significativa na exposição de afatinibe.

- Idade: não se observou nenhum impacto significativo da idade (faixa de 28 - 87 anos) na farmacocinética do afatinibe.

- Peso corporal: a exposição plasmática (ASCt,ss) aumentou em 26% para um paciente de 42 kg (percentil 2,5) e diminuiu em 22% para um paciente de 95 kg (percentil 97,5) com relação a um paciente com peso de 62 kg (peso corporal mediano de pacientes na população global).

- Sexo: pacientes do sexo feminino tiveram uma exposição plasmática 15% maior (ASCt,ss, peso corporal corrigido) que os pacientes do sexo masculino.

- Raça: não houve diferença estatisticamente significativa na farmacocinética de afatinibe entre pacientes asiáticos e caucasianos. Além disso, nenhuma diferença evidente na farmacocinética de pacientes índio-americanos/nativos do Alaska ou negros pode ser detectada com base nos poucos dados disponíveis nestas populações (6 e 9 de 927 pacientes incluídos na análise, respectivamente).

- População pediátrica: após a administração de 80% da dose adulta por área da superfície corporal, o perfil farmacocinético em pacientes pediátricos com idade entre 2 e menos de 18 anos foi comparável ao observado em adultos.

- Outras características/fatores intrínsecos do paciente com impacto significativo na exposição do afatinibe foram: capacidade funcional ECOG, níveis de lactato desidrogenase, níveis de fosfatase alcalina e proteína total. A magnitude dos efeitos individuais destas covariáveis não foi considerada clinicamente relevante.
Histórico de tabagismo, consumo de álcool ou presença de metástases no fígado não tiveram impacto significativo na farmacocinética de afatinibe.

4. CONTRAINDICAÇÕES
GIOTRIF é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou aos excipientes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Avaliação da condição da mutação do EGFR
Para avaliar o status da mutação do EGFR de um determinado paciente, é importante a utilização de uma metodologia bem validada e robusta, a fim de se evitar resultados falso-negativos ou falso-positivos.

Diarreia
Diarreia, inclusive diarreia grave, foi relatada durante o tratamento com GIOTRIF. A diarreia pode levar a desidratação com ou sem insuficiência renal, que em raros casos resultou em óbito. De modo geral, a diarreia ocorreu dentro das 2 primeiras semanas de tratamento. Diarreia de grau 3 ocorreu mais frequentemente nas 6 primeiras semanas de tratamento. Uma conduta proativa com relação à diarreia, incluindo hidratação adequada associada ao uso de agentes antidiarreicos, especialmente dentro das 6 primeiras semanas de tratamento, é importante e deve ser instituída mediante os primeiros sinais de diarreia. Agentes antidiarreicos (ex. loperamida) devem ser usados e, se necessário, sua dose deve ser escalonada até a dose máxima recomendada aprovada. Os agentes antidiarreicos devem estar prontamente disponíveis, para que o tratamento possa ser iniciado nos primeiros sinais de diarreia, e mantido até que os movimentos intestinais cessem por 12 horas. Os pacientes com diarreia grave podem requerer interrupção e redução de dose, ou descontinuação do tratamento com GIOTRIF. Os pacientes que evoluírem para desidratação podem necessitar de administração intravenosa de eletrólitos e fluidos.

Eventos adversos relacionados à pele
Rash/acne foram relatados em pacientes tratados com GIOTRIF. Em geral, o rash se manifesta como rash acneiforme eritematoso, leve ou moderado, que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes que se expuserem ao sol, é aconselhável o uso de roupas protetoras e/ou protetor solar. A intervenção precoce nas reações dermatológicas (por exemplo, com o uso de emolientes e antibióticos) pode facilitar o tratamento contínuo com GIOTRIF.
Os pacientes com reações cutâneas prolongadas ou graves podem também requerer interrupção temporária do tratamento, redução de dose, intervenções terapêuticas adicionais e encaminhamento a especialistas com experiência no manejo de tais reações dermatológicas. Bolhas na pele, pele bolhosa e esfoliativa, incluindo raros casos sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica também foram relatados. O tratamento com GIOTRIF deve ser interrompido ou descontinuado caso o paciente apresente condições graves de bolhas na pele, pele bolhosa ou esfoliativa.

Sexo feminino, baixo peso corporal e insuficiência renal subjacente
Observaram-se exposições mais altas ao afatinibe em pacientes do sexo feminino, em pacientes com baixo peso corporal e naqueles com insuficiência renal subjacente. Isto pode resultar em maior risco de desenvolvimento de eventos adversos mediados pelo EGFR como diarreia, rash/acne e estomatite. Recomenda-se um monitoramento mais próximo em pacientes com estes fatores de risco.

Doença pulmonar intersticial (DPI)
Houve relatos de eventos de DPI ou semelhantes à DPI (como infiltrado pulmonar, pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo, alveolite alérgica), incluindo casos fatais em pacientes recebendo GIOTRIF para o tratamento de CPNPC. Eventos semelhantes à DPI relacionados ao medicamento de todos os graus foram relatados em 0,7% dos pacientes tratados com GIOTRIF em todos os estudos clínicos (0,5% dos pacientes com CPNPC com eventos semelhantes à DPI de grau ≥ 3 do CTCAE). Não foram estudados pacientes com histórico de DPI. Deve-se realizar uma avaliação cuidadosa de todos os pacientes com início agudo e/ou piora inexplicável dos sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) para exclusão de DPI. O tratamento com GIOTRIF deve ser interrompido, enquanto estes sintomas são investigados. Caso o diagnóstico de DPI seja confirmado, deve-se instituir tratamento apropriado conforme necessário e interromper permanentemente o tratamento com GIOTRIF.

Insuficiência hepática grave
Insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foi relatada durante o tratamento com GIOTRIF em menos de 1% dos pacientes. Nestes pacientes, alguns fatores de confusão como doença hepática pré-existente e/ou comorbidades associadas à progressão da neoplasia de base estiveram presentes. Recomenda-se a realização periódica de testes de função hepática, em pacientes com doença hepática pré-existente. O tratamento com GIOTRIF pode precisar ser interrompido em pacientes que apresentem piora da função hepática. Deve-se descontinuar o tratamento em pacientes que desenvolveram insuficiência hepática grave durante o tratamento com GIOTRIF.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática.

Frequência de monitoramento:
Antes do início do tratamento: uma vez. Durante os primeiros 3 meses de tratamento: uma vez por mês. Pacientes com prova de função hepática anormais (PFHEP) antes do início do tratamento devem ser monitorados a cada duas semanas. Após três meses de tratamento: a cada três meses. Se durante o tratamento o valor da PFHEP aumentar para mais de 3 vezes do limite superior do normal ou 3 vezes o valor do tratamento anterior (se o valor do tratamento anterior for anormal): as PFHEP devem ser realizados semanalmente até que os valores caiam abaixo do limite (3 vezes acima do limite superior ou 3 vezes valor do tratamento anterior, conforme aplicável). Se durante o tratamento o paciente apresentar uma nova causa de elevação da prova de função hepática (por exemplo, nova metástase hepática), o limite para provas semanais de função hepática pode ser ajustado de acordo com o critério do médico.

Perfurações gastrointestinais
Foram relatados casos de perfuração gastrointestinal, incluindo casos fatais, durante o tratamento com GIOTRIF em 0,2% dos pacientes em todos os estudos clínicos controlados e randomizados. Na maioria dos casos, a perfuração gastrointestinal foi associada com outros fatores de risco conhecidos, incluindo o uso concomitante com medicamentos como corticosteroides, anti-inflamatórios não esteroidais ou agentes antiangiogênicos, úlcera gastrointestinal de base, doença diverticular de base, idade ou metástases nos locais de perfuração no intestino. O tratamento deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolverem perfuração gastrointestinal durante o uso de GIOTRIF.

Ceratite
Em casos de sintomas como inflamação aguda do olho ou apresentando piora, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão borrada, dor no olho e/ou olho vermelho, o paciente deve ser prontamente encaminhado ao oftalmologista. Deve-se interromper ou descontinuar o tratamento com GIOTRIF caso o diagnóstico de ceratite ulcerativa seja confirmado. No caso do diagnóstico de ceratite, devem ser cuidadosamente considerados os riscos e os benefícios da continuação do tratamento. GIOTRIF deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou casos graves de olho seco. O uso de lentes de contato também é um fator de risco para ceratite e ulceração.

Função ventricular esquerda
Disfunção ventricular esquerda tem sido associada à inibição do HER2. Com base nos dados dos estudos clínicos disponíveis, não existem indícios de que GIOTRIF cause efeitos adversos na contratilidade cardíaca. No entanto, GIOTRIF não foi estudado em pacientes com alteração da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ou com histórico cardíaco significativo. Em pacientes com fatores cardíacos de risco e naqueles com condições que possam afetar a FEVE, deve-se considerar o monitoramento cardíaco, incluindo-se uma avaliação da FEVE no período basal e durante o tratamento com GIOTRIF. Em pacientes que desenvolvem sinais/sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, deve-se considerar o monitoramento cardíaco incluindo-se avaliação da FEVE.
Em pacientes com fração de ejeção abaixo do limite inferior da normalidade para a instituição, deve-se considerar a avaliação por um cardiologista, bem como a interrupção ou descontinuação do tratamento com GIOTRIF.

Interações com a Glicoproteína-P (P-gp)
A administração de inibidores fortes da P-gp antes do tratamento com GIOTRIF deve ser feita com cautela, pois pode levar a um aumento da exposição ao afatinibe. Caso seja necessário o tratamento com inibidores da P-gp, estes devem ser administrados simultaneamente ou após GIOTRIF. O tratamento concomitante com indutores fortes de P-gp pode reduzir a exposição ao afatinibe.

Dizeres legais.

Registro: 1.0367.0174
Venda sob prescrição