GARDASIL 9

MSD

vacinas

Vacina contra o papilomavírus humano (HPV).

Apresentações.

GARDASIL^® 9 é uma suspensão injetável estéril para administração intramuscular. A vacina é apresentada em cartucho com 1 seringa preenchida.
USO INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ENTRE 9 E 26 ANOS)

Composição.

Ingredientes ativos: cada dose de 0,5 mL da vacina papilomavírus humano 9-valente contém aproximadamente 30 mcg de proteína L1 do HPV 6, 40 mcg de proteína L1 do HPV 11, 60 mcg de proteína L1 do HPV 16, 40 mcg de proteína L1 do HPV 18, 20 mcg de proteína L1 do HPV 31, 20 mcg de proteína L1 do HPV 33, 20 mcg de proteína L1 do HPV 45, 20 mcg de proteína L1 do HPV 52 e 20 mcg de proteína L1 do HPV 58.
Excipientes: alumínio (como adjuvante sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo), cloreto de sódio, L-histidina, polissorbato 80, borato de sódio e água para injetáveis. O produto não contém conservantes ou antibióticos.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
GARDASIL^® 9 é indicada para a prevenção de cânceres do colo do útero, da vulva, da vagina e do ânus; lesões pré-cancerosas ou displásicas; verrugas genitais e infecções persistentes causadas pelo papilomavírus humano (HPV).
GARDASIL^® 9 é indicada para meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade para prevenir as seguintes doenças:
· cânceres do colo do útero, da vulva, da vagina e do ânus causados pelos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
· verrugas genitais (condiloma acuminado) causadas pelos tipos de HPV 6 e 11.
Além de infecções persistentes e das seguintes lesões pré-cancerosas ou displásicas causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58:
· neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de graus 2 e 3 e adenocarcinoma do colo do útero in situ (AIS);
· neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grau 1;
· neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) de graus 2 e 3;
· neoplasia intraepitelial vaginal (NIVA) de graus 2 e 3;
· NIV de grau 1 e NIVA de grau 1;
· neoplasia intraepitelial anal (NIA) de graus 1, 2 e 3.
GARDASIL^® 9 é indicada para meninos e homens de 9 a 26 anos de idade para prevenção do câncer do ânus, lesões pré-cancerosas anais ou displásicas, lesões genitais externas (incluindo verrugas genitais) e infecções persistentes causadas pelo HPV.
GARDASIL^® 9 é indicada para prevenção das seguintes doenças:
· câncer do ânus causado pelos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58;
· verrugas genitais (condiloma acuminado) causadas pelos tipos de HPV 6 e 11.
Além de infecções persistentes, as seguintes lesões pré-cancerosas ou displásicas causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58:
· neoplasia intraepitelial anal (NIA) de graus 1, 2 e 3.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Carga da doença
A infecção pelo HPV é muito comum; na ausência de vacinação, a maioria dos indivíduos sexualmente ativos é infectada pelo HPV durante a vida.
A maioria das infecções por HPV desaparece sem sequelas, mas algumas progridem para doenças relacionadas ao HPV, incluindo câncer do colo do útero e seus precursores (NIC graus 1, 2 e 3), cânceres do ânus, da vulva, da vagina e do pênis e seus precursores (NIA, NIV, NIVA) e neoplasia intraepitelial peniana (NIP), verrugas genitais e lesões no trato aerodigestivo, incluindo câncer de orofaringe e papilomatose respiratória recorrente.
Em todo o mundo, mais de 530.000 casos de câncer do colo do útero são diagnosticados anualmente. A prevenção do câncer do colo do útero se concentra na triagem periódica (por exemplo, exame de Papanicolaou e/ou teste de HPV) e intervenção precoce. Essa estratégia reduziu as taxas de câncer em aproximadamente 75% no mundo desenvolvido, mas modificou a carga do tratamento do câncer do colo do útero para o acompanhamento e o tratamento de um grande número de lesões pré-malignas. GARDASIL^® 9 é uma vacina recombinante com proteínas L1 semelhantes aos 9 tipos de HPV. Como as proteínas L1 não contêm DNA viral, não podem infectar as células nem se reproduzir. GARDASIL^® 9 contém os 4 tipos de HPV (6, 11, 16 e 18) contidos na GARDASIL^® [vacina papilomavírus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante)] mais 5 outros tipos de HPV (31, 33, 45, 52 e 58) adsorvidos em adjuvante sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (SHAA). A contribuição dos 9 tipos de HPV na GARDASIL^® 9 para as doenças relacionadas ao HPV em todo o mundo são apresentadas na Tabela 1.

GARDASIL^® 9 inclui os mesmos 4 tipos de HPV contidos na vacina GARDASIL^® (tipos de HPV 6, 11, 16 e 18) e 5 outros tipos de HPV (31, 33, 45, 52 e 58).
Dados de eficácia da GARDASIL^®GARDASIL^® foi licenciada pela primeira vez em 2006. A eficácia foi avaliada em 6 estudos clínicos randômicos, de fase 2 e 3, duplo-cegos e controlados com SHAA que avaliaram 28.413 indivíduos (20.541 meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade, 4.055 meninos e homens de 16 a 26 anos de idade e 3.817 mulheres de 24 a 45 anos de idade). GARDASIL^® foi eficaz na redução da incidência de NIC (qualquer grau, incluindo NIC 2 e 3), AIS, verrugas genitais, NIV 2 e 3 e NIVA 2 e 3 relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 em meninas e mulheres que eram PCR negativas e soronegativas no período inicial (Tabela 2). Além disso, as meninas e mulheres já infectadas por um ou mais tipos de HPV relacionados à vacina antes da vacinação ficaram protegidas contra lesões cervicais pré-cancerosas e lesões genitais externas causadas pelos outros tipos de HPV da vacina. Os indivíduos com infecção anterior resolvida antes da vacinação (PCR negativos e soropositivos no período inicial) ficaram protegidos da reinfecção ou da recorrência da infecção que levasse à doença clínica pelo mesmo tipo de HPV. GARDASIL^® foi eficaz na redução da incidência de verrugas genitais relacionadas aos tipos de HPV 6 e 11 contidos na vacina em meninos e homens que eram PCR negativos e soronegativos no período inicial. A eficácia contra neoplasia intraepitelial peniana/perineal/perianal graus 1, 2 e 3 ou câncer peniano/perineal/perianal não foi demonstrada, pois o número de casos foi muito limitado para alcançar significância estatística (Tabela 2). GARDASIL^® foi eficaz na redução da incidência de neoplasia intraepitelial anal (NIA) graus 1 (tanto acuminada como plana), 2 e 3 relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em meninos e homens que eram PCR negativos e soronegativos no período inicial (Tabela 2).

Não foi definido o nível mínimo de anticorpos anti -HPV que proporciona proteção contra infecção e doença por HPV. Além disso, a resposta imune às vacinas é geralmente menor em indivíduos mais velhos, em comparação aos mais jovens. Portanto, um estudo de eficácia foi conduzido para confirmar a utilidade da GARDASIL^® para a prevenção dos cânceres do colo do útero, da vulva e da vagina e doenças relacionadas aos tipos contidos na vacina em participantes com idade igual ou inferior a 45 anos.
GARDASIL^® foi altamente eficaz na redução da incidência de infecção persistente, NIC (qualquer grau) e lesões genitais externas (LGE) causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18. GARDASIL^® também foi altamente eficaz na redução da incidência de diagnóstico de ASC-US (células escamosas atípicas de significado indeterminado) relacionadas ao HPV 16 e 18 no exame de Papanicolaou e positivas para HPV de alto risco. A análise primária de eficácia em relação aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi conduzida na população EPP. A eficácia foi determinada a partir da consulta do mês 7°.
Com base nesses achados de eficácia, pode ser inferida a eficácia da GARDASIL^® em relação à prevenção dos cânceres do colo do útero, da vulva e da vagina e doenças relacionadas em indivíduos com idade igual ou inferior a 45 anos.

Estudos de acompanhamento de longa-duração
Um grupo de indivíduos está sendo atualmente acompanhado por até 10 a 14 anos após a vacinação com GARDASIL^® para segurança, imunogenicidade e proteção contra doenças clínicas relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.
Atualmente, a persistência da resposta de anticorpos foi observada por 8 anos em adolescentes que estavam com 9 a 15 anos de idade no momento da vacinação, 9 anos em meninas e mulheres com 16 a 23 anos de idade no momento da vacinação, 6 anos em meninos e homens com 16 a 26 anos de idade no momento da vacinação e as mulheres com 24 a 45 anos de idade no momento da vacinação.
A proteção clínica tem sido observada em todos os indivíduos (incluindo aqueles que eram soronegativos para o anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18): não foram observados casos de doenças por HPV depois de um acompanhamento de aproximadamente 6,9 anos em meninas que estavam com 9 a 15 anos de idade no momento da vacinação, 6,5 anos em meninos com 9 a 15 anos de idade no momento da vacinação, 8 anos em meninas e mulheres com 16 a 23 anos de idade no momento da vacinação, 6 anos em meninos e homens com 16 a 26 anos de idade no momento da vacinação e as mulheres 24 a 45 anos de idade no momento da vacinação.
Estudos clínicos para GARDASIL^® 9
A eficácia e/ou a imunogenicidade do esquema de três doses da GARDASIL^® 9 foram avaliadas em 7 estudos clínicos. Os estudos clínicos que avaliaram a eficácia da GARDASIL^® 9 comparada com o placebo não foram aceitáveis porque a vacinação contra o HPV representa o padrão de tratamento para proteção contra infecção e doença por HPV em muitos países. Portanto, o estudo clínico pivotal (Protocolo 001) avaliou a eficácia da GARDASIL^® 9 para prevenir a doença cervical, vulvar e vaginal relacionada ao HPV utilizando GARDASIL^® como comparador.
A eficácia contra os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi avaliada utilizando principalmente estratégia de ponte que demonstra imunogenicidade comparável (medida pela Média Geométrica de Títulos [MGT]) da GARDASIL^® 9, em comparação com GARDASIL^® (Protocolos 001, 002 e 009).
A análise de eficácia para GARDASIL^® 9 foi avaliada na população EPP de meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade que não haviam sido expostas ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (mês 7). No geral, aproximadamente 52% dos indivíduos eram negativos para todos os tipos de HPV da vacina, tanto por PCR como por sorologia, no dia 1.
A análise primária de eficácia contra os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 é baseada em desfecho composto de NIC 2 e 3, AIS, carcinoma cervical invasivo, NIV 2 e 3, NIVA 2 e 3, câncer da vulva e câncer da vagina. Outros desfechos avaliados incluem doença cervical, vulvar e vaginal de qualquer grau; infecção persistente; anormalidades citológicas e procedimentos invasivos. Para todos os desfechos, a eficácia contra os tipos de HPV na GARDASIL^® 9 (31, 33, 45, 52 e 58) foi avaliada em comparação com GARDASIL^®.
A eficácia é ainda estendida para adolescentes de 9 a 15 anos de idade e meninos e homens de 16 a 26 anos de idade, para todos os desfechos estudados, utilizando correlação imunológica. As análises de ponte de imunogenicidade foram realizadas na população de imunogenicidade por protocolo (IPP) constituída de indivíduos que receberam todas as 3 doses dentro dos intervalos de dias predefinidos e preencheram os critérios predefinidos para o intervalo entre as consultas do mês 6 e do mês 7, não apresentaram grandes desvios do protocolo de estudo, e não haviam sido expostos [PCR negativos (em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade; Protocolos 001 e 002) e soronegativos (Protocolos 001, 002, 003, 005, 007 e 009)] ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até o mês 7.
O Protocolo 001 avaliou a eficácia e a imunogenicidade da GARDASIL^® 9 para prevenir infecções e doenças causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade (n = 14.204: 7.099 receberam GARDASIL ^® 9; 7.105 receberam GARDASIL^®). Dois estudos de ponte imunológica avaliaram os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 (Protocolos 002 e 009) e os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (Protocolo 002). O Protocolo 002 avaliou a imunogenicidade da GARDASIL^® 9 em meninos e meninas de 9 a 15 anos de idade e mulheres de 16 a 26 anos de idade (n = 3.066: 1.932 meninas; 666 meninos, e 468 mulheres que receberam GARDASIL^® 9). O Protocolo 009 avaliou a imunogenicidade em meninas de 9 a 15 anos de idade (n = 600; 300 receberam GARDASIL^® 9 e 300 receberam GARDASIL^®). O Protocolo 003 avaliou a imunogenicidade de GARDASIL^® 9 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade e meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade (1.103 homens heterossexuais [HH], 313 homens que fizeram sexo com homens [HSH] e 1.099 mulheres que receberam GARDASIL^® 9). O Protocolo 006 avaliou a administração da GARDASIL^® 9 em meninas e mulheres de 12 a 26 anos de idade previamente vacinadas com GARDASIL^® (n = 921; 615 receberam GARDASIL^® 9 e 306 receberam placebo). Os Protocolos 005 e 007 avaliaram GARDASIL^® 9 administrada concomitantemente com as vacinas recomendadas rotineiramente em meninas e meninos de 11 a 15 anos de idade (n = 2.295). Juntos, esses 7 estudos avaliaram 15.875 indivíduos que receberam GARDASIL^® 9 (9.152 meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade na inclusão, com média etária de 21,7 anos; 3.498 meninas de 9 a 15 anos de idade na inclusão com média etária de 12,0 anos; 1.416 meninos e homens de 16 a 26 anos de idade na inclusão, com média etária de 21,1 anos e 1.809 meninos de 9 a 15 anos de idade na inclusão, com média etária de 12,1 anos.
Um ensaio clínico (Protocolo 010) avaliou o esquema de duas doses de GARDASIL^® 9. O Protocolo 010 avaliou a imunogenicidade de 2 doses de GARDASIL^® 9 em meninas e meninos de 9 a 14 anos de idade e de 3 doses de GARDASIL^® 9 em meninas de 9 a 14 anos de idade e mulheres de 16 a 26 anos de idade (N = 1.518; 753 meninas; 451 meninos e 314 mulheres). A idade média para as meninas e meninos de 9 a 14 anos de idade foi de 11,5 anos; a média de idade para meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade foi de 21,0 anos.
A totalidade dos resultados dos estudos clínicos suporta que GARDASIL ^® 9 foi eficaz contra a infecção persistente e a doença por HPV causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Portanto, a eficácia para infecção persistente, verrugas genitais e doenças cervicais, vulvares, vaginais e anais que foi demonstrada nos estudos clínicos originais para GARDASIL^® pode ser estendida para GARDASIL^® 9. Nos estudos clínicos, a eficácia protetora demonstrou ter duração de até 5,6 anos após a terceira dose da GARDASIL^® 9.
A decisão de vacinar um indivíduo deve levar em consideração o risco da exposição anterior ao HPV e o benefício potencial da vacinação.
Comparação das respostas imunes entre GARDASIL^® 9 e GARDASIL^® para os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 nos estudos clínicos para GARDASIL^® 9
Estudos que suportam a eficácia da GARDASIL^® 9 contra os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18
Devido à alta eficácia da GARDASIL^®, não há correlato imunológico de proteção conhecido. A resposta anti-HPV mínima associada à proteção contra infecção e doença relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 não foi estabelecida. Além disso, a existência de antígenos dos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em ambas as formulações da GARDASIL^® 9 e da vacina comparadora ativa (GARDASIL^®) deveriam resultar em poucos ou nenhum desfecho de infecção e doença associada a esses tipos de HPV. Um pequeno número de desfechos de eficácia em ambos os grupos de vacinação impede uma medida direta da eficácia utilizando desfechos de doença associada a esses tipos de HPV.
A eficácia da GARDASIL^® 9 contra infecção e doença relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi inferida a partir de estudos comparativos com GARDASIL ^®, nos quais GARDASIL^® 9 induziu respostas imunes medidas por MGT. Esses estudos foram delineados para avaliar a não inferioridade imunológica da GARDASIL^® 9 em relação à GARDASIL^®. Portanto, os achados de eficácia dos estudos clínicos pivotais para GARDASIL^® contra doenças relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foram estendidos para GARDASIL^® 9, pela demonstração que as respostas imunes induzidas pela GARDASIL^® 9 foram não inferiores às respostas imunes induzidas pela GARDASIL^®.
A comparação da imunogenicidade da GARDASIL^® 9 com GARDASIL^® em relação aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi realizada em uma população de mulheres de 16 a 26 anos de idade do Protocolo 001 e de meninas de 9 a 15 anos de idade do Protocolo 009.
As análises primárias foram realizadas na população IPP que incluiu indivíduos que receberam todas as 3 doses da vacina dentro dos intervalos de dias predefinidos e preencheram os critérios predefinidos para o intervalo entre as consultas do mês 6 e do mês 7, não apresentaram grandes desvios do protocolo de estudo, e não haviam sido expostos [PCR negativos (em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade; Protocolos 001 e 002) e soronegativos (Protocolos 001 e 009) antes da dose 1] ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) e que permaneceram PCR negativos (em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade; Protocolo 001) ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) até o mês 7.
Uma análise estatística de não inferioridade foi realizada no mês 7 entre as MGT cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 em indivíduos que receberam GARDASIL^® 9 e GARDASIL^®. As respostas imunes, medidas pela MGT, para GARDASIL^® 9 foram não inferiores às respostas imunes para GARDASIL^® (Tabela 4). Portanto, a eficácia da GARDASIL^® 9 contra infecção persistente e doença relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 pode ser inferida como sendo comparável à GARDASIL^®.

Eficácia profilática da GARDASIL^® 9 para os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade Estudos de suporte à eficácia da GARDASIL^® 9 contra os tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58
A eficácia da GARDASIL^® 9 em mulheres de 16 a 26 anos de idade foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado com comparador ativo (Protocolo 001), que incluiu um total de 14.204 mulheres (GARDASIL^® 9 = 7.099; GARDASIL ^® = 7.105), que foram incluídas e vacinadas sem triagem prévia para presença de infecção por HPV. As mulheres foram acompanhadas por até por 67 meses após a terceira dose com duração mediana de acompanhamento de 43 meses.
A eficácia primária é baseada na avaliação do desfecho clínico composto de cânceres do colo do útero, da vulva, da vagina, e a NIC 2 e 3 ou AIS, NIV 2 e 3 e NIVA 2 e 3 relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58. A eficácia é adicionalmente suportada pela avaliação da doença cervical, vulvar e vaginal de qualquer grau e infecção persistente relacionada aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58. Além disso, o estudo avaliou o impacto da GARDASIL^® 9 sobre as taxas de exames Papanicolaou anormais, procedimentos genitais cervicais e externos (ou seja, biópsias) e procedimentos terapêuticos definitivos do colo do útero relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58.
A eficácia foi avaliada na população EPP, mulheres de 16 a 26 anos de idade que não haviam sido expostas ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até o mês 7. A eficácia foi medida começando após a consulta do mês 7. GARDASIL^® 9 foi eficaz na prevenção de infecção persistente e doenças relacionadas aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (Tabela 5). GARDASIL^® 9 também reduziu a incidência dos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 a anormalidades no exame de Papanicolaou, procedimentos cervicais (por exemplo, biópsias) e procedimentos terapêuticos definitivos do colo do útero [incluindo procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça (exérese da zona de transformação EZT) ou conização] (Tabela 5).

Avaliação adicional da eficácia da GARDASIL^® 9 contra os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58
Uma vez que a eficácia da GARDASIL^® 9 não pôde ser avaliada contra o placebo, as seguintes análises exploratórias foram realizadas.
Avaliação da eficácia da GARDASIL^® 9 contra doenças do colo do útero de alto grau causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na população EPP
A eficácia da GARDASIL^® 9 contra NIC 2 ou lesão mais grave relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 comparada com GARDASIL^® foi de 94,4% (IC 95% 78,8; 99,0) com 2/5.952 contra 36/5.947 casos. A eficácia da GARDASIL^® 9 contra NIC 3 relacionada com os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 comparada com GARDASIL^® foi de 100% (IC 95% 46,3; 100,0) com 0/5.952 contra 8/5.947 casos. Esses resultados refletem a eficácia da GARDASIL^® 9 contra GARDASIL^®, contra a doença causada pelos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58, uma vez que ambas as vacinas são eficazes na prevenção de doenças relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.
Impacto da GARDASIL^® 9 contra biópsia do colo do útero e procedimentos terapêuticos definitivos relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na população EPP
A eficácia da GARDASIL^® 9 contra a biópsia do colo do útero relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 comparada com GARDASIL^® foi de 95,9% (IC 95% 92,7; 97,9) com 11/6.016 contra 262/6.018 casos. A eficácia da GARDASIL^® 9 contra procedimentos terapêuticos definitivos do colo do útero (incluindo procedimento de excisão eletrocirúrgica de alça [EZT] ou conização) relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 comparada com GARDASIL^® foi de 90,7% (IC 95% 76,3; 97,0) com 4/6.016 contra 43/6.018 casos. Esses resultados refletem a eficácia da GARDASIL^® 9 contra GARDASIL^®, contra procedimentos associados aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58, uma vez que ambas as vacinas são eficazes na prevenção de doenças relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18.
Imunogenicidade da GARDASIL^® 9
Ensaios para determinação da resposta imune
O título mínimo anti-HPV que confere eficácia protetora não foi determinado.
Como houve poucos casos de doença em indivíduos nunca expostos (PCR negativos e soronegativos) aos tipos de HPV da vacina no período inicial no grupo que recebeu GARDASIL^® 9, não foi possível estabelecer os níveis mínimos de anticorpos que protegem contra a doença clínica causada pelos tipos de HPV da vacina.
Imunoensaios tipo-específicos com padrões tipo-específicos foram utilizados para avaliar a imunogenicidade de cada tipo de HPV da vacina. Esses ensaios mediram anticorpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de HPV. As escalas para esses ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre os tipos e para outros ensaios não são apropriadas.
Resposta imune para da GARDASIL^® 9 no mês 7 em estudos clínicos
As análises primárias de imunogenicidade foram conduzidas em uma população IPP. Esta população era composta por indivíduos que receberam todas as 3 doses dentro dos intervalos de dias predefinidos e preencheram os critérios predefinidos para o intervalo entre as consultas do mês 6 e do mês 7, não apresentaram grandes desvios do protocolo de estudo, e não haviam sido expostos [PCR negativos (em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade) e soronegativos antes da dose 1] ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) e que permaneceram PCR negativos (em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade) ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) até o mês 7. A imunogenicidade foi medida por (1) percentagem de indivíduos que eram soropositivos para anticorpos contra o tipo de HPV relevante da vacina e (2) média geométrica de títulos (MGT).
GARDASIL^® 9 induziu respostas robustas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti -HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58 medidas no mês 7 (Tabela 6). Nos estudos clínicos, 99,6% a 100% dos que receberam GARDASIL^® 9 tornaram-se soropositivos para anticorpos contra todos os 9 tipos de vacinas no mês 7 em todos os grupos testados.

A Tabela 6 apresenta os dados de imunogenicidade do mês 7 para meninas, mulheres e meninos. As respostas anti-HPV no mês 7 em meninas de 9 a 15 anos de idade foram comparáveis às respostas anti-HPV em mulheres de 16 a 26 anos de idade nos bancos de dados combinados de estudos de imunogenicidade para GARDASIL^® 9. As respostas anti-HPV no mês 7 entre meninos de 9 a 15 anos de idade foram comparáveis às respostas anti-HPV tanto em mulheres de 16 a 26 anos de idade como em meninas de 9 a 15 anos de idade.
Com base nesses achados de imunogenicidade, pode ser inferida a eficácia da GARDASIL^® 9 em meninas e meninos de 9 a 15 anos de idade.
Estudo de suporte da eficácia da GARDASIL^® 9 contra os tipos de HPV da vacina em meninos e homens de 16 a 26 anos
A efetividade da GARDASIL^® 9 contra infecção persistente e doença relacionada com os tipos de HPV da vacina em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade, foi inferida a partir da comparação de não inferioridade no Protocolo 003 das MGTs após vacinação com GARDASIL^® 9 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade a aquelas de meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade. As análises primárias foram realizadas na população EPP, que incluiu indivíduos que receberam todas as 3 doses dentro dos intervalos de dias predefinidos e preencheram os critérios predefinidos para o intervalo entre as consultas do mês 6 e do mês 7, não apresentaram grandes desvios do protocolo de estudo, e foram soronegativos ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1.
As MGTs anti-HPV no mês 7 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade (homens heterossexuais [HH]) foram não inferiores às MGTs anti-HPV de meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade (Tabela 7). As MGTs anti-HPV no mês 7 entre homens que fazem sexo com homens (HSH) de 16 a 26 anos de idade (HIV negativo) foram menores do que em HH de 16 a 26 anos de idade. A diferença da MGT em HSH de 16 a 26 anos de idade em relação aos HH foi de 0,6 a 0,8; as MGT anti-HPV para indivíduos HSH variou entre 157,5 e 2.294,0 mMU/mL. As diferenças observadas com GARDASIL^® 9 para HSH em comparação com HH foram geralmente semelhantes as observadas anteriormente com GARDASIL^®. No Protocolo 003, 99,6% a 100% da população HH e 99,4 a 100% da população HSH que receberam GARDASIL^® 9 tornou-se soropositivo para anticorpos contra todos os 9 tipos de HPV da no mês 7.

Com base nesses achados de imunogenicidade, pode ser inferida a eficácia da GARDASIL^® 9 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade.
Mulheres com 27 anos de idade ou mais
Não foram conduzidos estudos em mulheres com mais de 26 anos de idade.
A resposta imune de GARDASIL^® 9 usando um esquema de 2 doses em indivíduos 9 a 14 anos de idade
O Protocolo 010 avaliou as respostas de anticorpos HPV para os 9 tipos de HPV após a vacinação da GARDASIL^® 9 nos seguintes grupos: meninas e meninos de 9 a 14 anos de idade que receberam 2 doses em 6 meses ou 12 meses de intervalo (+/- 1 mês), meninas de 9 a 14 anos de idade que receberam 3 doses (0, 2, 6 meses) e mulheres de 16 a 26 anos de idade que receberam 3 doses (0, 2, 6 meses).
As MGTs não foram inferiores em meninas e meninos que receberam 2 doses da GARDASIL^® 9 (0 e 6 meses ou 0 e 12 meses) em relação às MGTs em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade que receberam 3 doses da GARDASIL^® 9 (0, 2, 6 meses) para cada um dos tipos de HPV da GARDASIL^® 9. Com base nesta ponte imunológica, a eficácia do esquema de 2 doses da GARDASIL^® 9 em meninas e meninos de 9 a 14 anos é inferida. Um mês após a última dose do esquema de 2 ou 3 doses, entre 97,9% e 100% dos indivíduos em todos os grupos tornaram-se soropositivos para anticorpos contra os tipos de HPV da GARDASIL^® 9 (Tabela 8).
No mesmo estudo, em meninas e meninos de 9 a 14 anos de idade, as MGTs um mês após a última dose da vacina foram numericamente inferiores para alguns tipos de vacina depois de um esquema de 2 doses do que em meninas de 9 a 14 anos de idade depois do esquema de 3 doses (tipos de HPV 18, 31, 45 e 52 após 0, 6 meses e tipos de HPV 45 após 0, 12 meses; Tabela 8). A relevância clínica destes resultados é desconhecida.
A duração da proteção do esquema de 2 doses da GARDASIL^® 9 não foi estabelecida.

Variação no regime posológico em mulheres de 16 a 26 anos de idade
Todos os indivíduos avaliados para a população EPP do Protocolo 001 receberam todas as 3 vacinações dentro de um período de 1 ano, independentemente do intervalo entre as doses. Uma análise dos dados de resposta imune sugere que a flexibilidade de ± 1 mês para a dose 2 (i.e., mês 1 para o mês 3 no regime de vacinação) e a flexibilidade de ± 2 meses para a dose 3 (i.e., mês 4 para mês 8 no regime de vacinação) não afetam substancialmente as respostas imune à GARDASIL^® 9 (veja 8. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO, Administração da GARDASIL ^® 9 em indivíduos que tenham sido previamente vacinados com GARDASIL^®). Persistência da resposta imune da GARDASIL^® 9
A persistência da resposta imune após um esquema completo de vacinação com GARDASIL^® 9 está sendo estudada em um grupo de indivíduos que serão acompanhados por pelo menos 10 anos após a vacinação para segurança, imunogenicidade e eficácia.
Em meninas e meninos de 9 a 15 anos de idade (Protocolo 002), a persistência da resposta imune foi demonstrada por pelo menos 3 anos, dependendo do tipo de HPV, 93 a 99% dos indivíduos eram soropositivos.
Em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade (Protocolo 001), a persistência da resposta imune foi demonstrada por pelo menos 3,5 anos, dependendo do tipo de HPV, 78 a 98% dos indivíduos eram soropositivos. A eficácia foi mantida em todos os indivíduos independente do status de soropositividade para qualquer tipo de HPV da vacina até o final do estudo (até 67 meses após a terceira dose, mediana de duração de acompanhamento de 43 meses).
As MGTs dos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foram numericamente comparáveis aos indivíduos que receberam GARDASIL^® e GARDASIL^® 9 por pelo menos 3,5 anos.
Administração da GARDASIL^® 9 a indivíduos previamente vacinados com GARDASIL^®O Protocolo 006 avaliou a imunogenicidade da GARDASIL^® 9 em 921 meninas e mulheres (12 a 26 anos de idade) que haviam sido previamente vacinadas com GARDASIL^®. Antes da inclusão no estudo, mais de 99% dos indivíduos haviam recebido 3 doses da GARDASIL^® no período de um ano. O intervalo de tempo entre a última dose de GARDASIL^® e a primeira dose de GARDASIL^® 9 variou de aproximadamente 12 a 36 meses.
A soropositividade para os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na população por protocolo variou de 98,3 a 100% no mês 7 em indivíduos que receberam GARDASIL^® 9. As MGT dos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 foram menores que na população que não havia recebido anteriormente GARDASIL^®, nos Protocolos 001, 002, 005, 007 e 009. A eficácia da GARDASIL^® 9 na prevenção de infecção e doença relacionadas aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 em indivíduos previamente vacinados com GARDASIL^® não foi avaliada.
Uso concomitante da GARDASIL^® 9 com outras vacinas
Vacina meningocócica ACYW (conjugada) e vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular)*
No Protocolo 005, a segurança e a imunogenicidade da coadministração da GARDASIL^® 9 com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) (mesma consulta, injeções em locais diferentes) foram avaliadas em um estudo de 1.237 meninos e meninas de 11 a 15 anos de idade na inclusão.
Um grupo recebeu GARDASIL^® 9 em um dos membros e recebeu a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular), em injeções separadas, no membro oposto, concomitantemente no dia 1 (n = 619). O segundo grupo recebeu a primeira dose da GARDASIL^® 9 no dia 1 em um dos membros e depois a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular), como injeções separadas, no membro oposto, no mês 1 (n = 618). Indivíduos de ambos os grupos de vacinação receberam a segunda dose da GARDASIL^® 9 no mês 2 e a terceira dose no mês 6. A imunogenicidade foi avaliada para todas as vacinas 1 mês após a conclusão da série de vacinação (1 dose para vacina meningocócica ACYW (conjugada) e vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) e 3 doses para GARDASIL^® 9).
A administração concomitante da GARDASIL^® 9 com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) não interferiu na resposta de anticorpos a qualquer um dos antígenos da vacina quando GARDASIL^® 9 foi administrada separada ou concomitantemente com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular).
*Os estudos clínicos de uso concomitante foram realizados com Menactra e Adacel.
Vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada)**
No Protocolo 007, a segurança e a imunogenicidade da coadministração da GARDASIL^® 9 com a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular), poliomielite (inativada) (mesma consulta, injeções em locais diferentes) foram avaliadas em um estudo de 1.053 meninos e meninas de 11 a 15 anos de idade no momento da inclusão.
Um grupo recebeu GARDASIL^® 9 em um dos membros e a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada) no membro oposto concomitantemente no dia 1 (n = 525). O segundo grupo recebeu a primeira dose da GARDASIL^® 9 no dia 1 em um dos membros e depois a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada) no mês 1 no membro oposto (n = 528). Os indivíduos de ambos os grupos de vacinação receberam a segunda dose da GARDASIL^® 9 no mês 2 e a terceira dose no mês 6. A imunogenicidade foi avaliada para todas as vacinas 1 mês após a conclusão da série de vacinação (1 dose para a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada) e 3 doses para GARDASIL^® 9).
A administração concomitante da GARDASIL^® 9 com a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada) não interferiu na resposta de anticorpos para qualquer um dos antígenos quando a GARDASIL^® 9 foi administrada separada ou concomitantemente com a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada). **Os estudos clínicos de uso concomitante foram realizados com Repevax.
Reações adversas graves em estudos clínicos da GARDASIL^® 9
As reações adversas graves foram coletadas ao longo de todo o período de estudo (extensão de um mês a 48 meses após a última dose) para os 7 estudos clínicos para GARDASIL^® 9. Dos 15.705 indivíduos que receberam GARDASIL^® 9 e tiveram acompanhamento de segurança, 354 relataram uma reação adversa grave; representando 2,3% da população. Em comparação, dos 7.378 indivíduos que receberam GARDASIL e tiveram acompanhamento de segurança, 185 relataram uma reação adversa grave; representando 2,5% da população. Quatro indivíduos que receberam GARDASIL^® 9 relataram pelo menos uma reação adversa grave que foi determinada como sendo relacionada à vacina. As reações adversas graves relacionadas à vacina foram pirexia, alergia à vacina, crise asmática e cefaleia.
Transtornos autoimunes sistêmicos
Em todos os ensaios clínicos com GARDASIL^® 9, os indivíduos foram avaliados para novas condições médicas potencialmente indicativas de uma doença sistêmica autoimune. No total, 2,2% (351 / 15.703) dos receptores GARDASIL^® 9 e 3,3% (240 / 7.378) dos receptores GARDASIL^® relataram novas condições médicas potencialmente indicativas de distúrbios autoimunes sistêmicos, que foram semelhantes às taxas relatadas após administração de GARDASIL^®, solução de controle AAHS ou solução salina placebo no histórico de estudos clínicos.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
GARDASIL^® 9 é uma vacina recombinante que protege contra 9 genótipos do papilomavírus humano (HPV).
Mecanismo de Ação
O HPV infecta apenas seres humanos. Estudos em animais com papilomavírus animais análogos sugerem que a eficácia das vacinas com partículas semelhantes a vírus (VLP) de L1 pode envolver o desenvolvimento de resposta imune humoral. Os seres humanos desenvolvem resposta imune humoral à vacina, embora o mecanismo exato de proteção seja desconhecido.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®.
As pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensibilidade após receberem uma dose da GARDASIL^® 9 ou da GARDASIL^® não devem receber outras doses da GARDASIL^® 9.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A exemplo de todas as vacinas, a administração da GARDASIL^® 9 pode não resultar em proteção para todos os que a recebem. A decisão de vacinar um indivíduo deve ter em consideração o risco de exposição prévia ao HPV e o benefício potencial da vacinação. A vacina é apenas para uso profilático, e não tem qualquer efeito nas infeções ativas por HPV ou na doença clínica estabelecida. A vacina não tem demonstrado ter nenhum efeito terapêutico. Sendo assim, a vacina não é indicada para o tratamento de cânceres do colo do útero, da vulva, da vagina e do ânus, lesões displásicas de alto grau cervical, vulvar, vaginal, e anal ou verrugas genitais. GARDASIL^® 9 não previne lesões causadas por um tipo de HPV presente na vacina, em indivíduos infetados com esse tipo de HPV, no momento da vacinação. O profissional de saúde deve informar o paciente, parente ou o responsável que a vacinação não elimina a necessidade

da rotina de triagem de câncer do colo do útero estabelecido por protocolo. Mulheres que receberam GARDASIL^® devem continuar a triagem de câncer do colo do útero conforme estabelecido pelo médico. Os indivíduos vacinados não devem descontinuar o rastreamento de câncer anal, se este exame foi recomendado anteriormente por algum profissional de saúde. Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças não causadas pelo HPV. A vacina apenas protegerá contra as patologias provocadas pelos tipos de HPV presentes na vacina (tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Sendo assim, devem continuar a serem tomadas as precauções apropriadas contra doenças sexualmente transmissíveis. Pessoas com resposta imune comprometida, por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou outras causas, poderão não ter resposta à vacina. A eficácia e a segurança da vacina não foram avaliadas em indivíduos com mais de 26 anos de idade.
A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas raras após a administração da vacina.
Síncope (desmaio) pode ocorrer após qualquer vacinação, especialmente em adolescentes e adultos jovens. Síncope, algumas vezes associada à queda, já ocorreu após a imunização contra HPV. Portanto, as pessoas vacinadas devem ser observadas com atenção por aproximadamente 15 minutos após a administração da GARDASIL^® 9.
A decisão de administrar ou postergar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende amplamente da intensidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção leve do trato respiratório superior geralmente não constituem contraindicações para a vacinação.
Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular.
Uso durante a gravidez e amamentação
Categoria de risco: B
Estudos em ratas
Estudos de reprodução foram realizados em ratas em uma dose de aproximadamente 240 vezes a dose humana (baseado em mg/kg) e não revelaram evidências de comprometimento da fertilidade feminina ou dano ao feto devido à GARDASIL^® 9.
Uma avaliação do efeito da GARDASIL^® 9 sobre o desenvolvimento embriofetal, pré e pós-desmame foi realizada em estudos com ratos. Não foram observados efeitos adversos sobre o acasalamento, fertilidade, gravidez, parto, lactação, desenvolvimento embriofetal, ou pré e pós-desmame. Não houve malformações fetais relacionadas à vacina ou outras evidências de teratogênese observadas. Além disso, não houve efeitos relacionados ao tratamento sobre sinais de desenvolvimento, comportamento, desempenho reprodutivo ou fertilidade da prole. GARDASIL^® 9 induziu uma resposta de anticorpos específicos contra os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em ratas prenhes após uma ou múltiplas injeções intramusculares. Os anticorpos contra todos os 9 tipos de HPV foram transferidos para os descendentes durante o período da gestação e lactação.
Estudos clínicos em humanos
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta em humanos, deve-se evitar a gravidez durante o esquema de vacinação com GARDASIL^® 9.
Nos estudos clínicos, as mulheres foram submetidas a um exame de gravidez na urina antes da administração da GARDASIL^® 9. As mulheres que ficaram grávidas antes do final de um esquema de três doses foram orientadas a adiar o seu esquema de vacinação até o término da gravidez.
As proporções globais de casos de gravidez que ocorreram em qualquer momento durante os estudos que resultaram em um desfecho adverso, definidas como os números combinados de aborto espontâneo, morte fetal tardia e casos de anomalia congênita do número total de desfechos de gravidez para os quais um desfecho era conhecido (e excluindo interrupções eletivas), foram de 12,9% (174/1.353) nas mulheres que receberam GARDASIL^® 9 e 14,4% (187/1.303) nas mulheres que receberam GARDASIL^®. As proporções de desfechos adversos observados foram consistentes com os desfechos de gravidez observados na população geral.
Foram realizadas outras subanálises para avaliar os casos de gravidez com início estimado em 30 dias ou mais de 30 dias após a administração de uma dose da GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®. Para os casos com início estimado em 30 dias da vacinação, nenhum caso de anomalia congênita foi observado no grupo que recebeu GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®.
Nos casos de gravidez com início mais de 30 dias após a vacinação, foram observados 30 e 23 casos de anomalia congênita nas mulheres que receberam GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®, respectivamente. Os tipos de anomalias observadas foram consistentes (independentemente de quando a gravidez ocorreu em relação à vacinação) com os observados geralmente nos casos de gravidez na população em geral.
Assim, não existe evidência que sugira que a administração da GARDASIL^® 9 afete adversamente os desfechos de fertilidade, de gravidez ou nas crianças.
GARDASIL^® 9 não é recomendada para uso durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Amamentação
GARDASIL^® 9 pode ser administrada a nutrizes.
Não se sabe se os antígenos da vacina ou os anticorpos induzidos pela vacina são excretados no leite humano.
No total, 92 mulheres estavam amamentando durante o período de vacinação dos estudos clínicos para a GARDASIL^® 9. Nesses estudos, a imunogenicidade da vacina foi comparável entre nutrizes e mulheres que não amamentavam. Além disso, o perfil de experiências adversas a nutrizes foi comparável ao de mulheres da população global de segurança. Não houve nenhuma experiência de reação adversa grave relacionada à vacina relatada em bebês que estavam sendo amamentados durante o período de vacinação.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia da GARDASIL^® 9 não foram avaliadas em crianças com menos de 9 anos de idade.
Uso em idosos
A segurança e a eficácia da GARDASIL^® 9 não foram avaliadas em indivíduos com mais de 65 anos de idade.
Indivíduos imunocomprometidos
A resposta imune à GARDASIL^® 9 pode estar diminuída em indivíduos imunocomprometidos (veja 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Uso com esteroides).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Uso com outras vacinas
Os resultados dos estudos clínicos indicam que GARDASIL^® 9 pode ser administrada concomitantemente (em locais de administração diferentes) com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) e a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada).
Uso com contraceptivos hormonais
De 7.269 mulheres (16 a 26 anos de idade, dos Protocolos 001 e 002), 60,2% utilizaram contraceptivos hormonais durante o período de vacinação dos estudos clínicos. O uso de contraceptivos hormonais não pareceu afetar as respostas imunes específicas por tipo à GARDASIL^® 9.
Uso com esteroides
As terapias imunossupressoras, incluindo irradiação, antimetabólitos, agentes alquilantes, medicamentos citotóxicos e corticosteroides (utilizados em doses maiores que as fisiológicas), podem reduzir as respostas imunes às vacinas (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conserve o produto refrigerado entre 2° e 8°C. Não congele. Mantenha ao abrigo da luz.
O prazo de validade da GARDASIL^® 9 é 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
GARDASIL^® 9 deve ser administrada logo que possível após ser retirada da refrigeração.
Aparência: antes de agitar, a vacina pode ter a aparência de um líquido transparente com um precipitado branco. Após agitar bem, a vacina é um líquido branco e turvo.
Jogue fora o produto se ele estiver congelado, se partículas estiverem presentes ou se apresentar alteração de cor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
GARDASIL^® 9 deve ser administrada por via intramuscular em 3 doses separadas de 0,5 mL, de acordo com o seguinte esquema:
· primeira dose: em data a escolher
· segunda dose: 2 meses após a primeira dose
· terceira dose: 6 meses após a primeira dose
Deve-se estimular a adesão dos pacientes ao esquema de vacinação aos 0, 2 e 6 meses. No entanto, nos estudos clínicos a eficácia da vacina foi demonstrada nas pessoas que receberam todas as 3 doses no período de um ano. A segunda dose deve ser administrada pelo menos 1 mês após a primeira dose, e a terceira dose deve ser administrada pelo menos 3 meses após a segunda dose. Todas as três doses devem ser administradas dentro do período de 1 ano.
Alternativamente, em indivíduos de 9 a 14 anos de idade, GARDASIL^® 9 pode ser administrada de acordo com um esquema de 2 doses: a segunda dose deve ser administrada entre 5 e 13 meses após a primeira dose. Se a segunda dose da vacina for administrada mais cedo que 5 meses da primeira dose, uma terceira dose deve sempre ser administrada.
O uso de GARDASIL^® 9 deve ser feito de acordo com as recomendações oficiais.
GARDASIL^® 9 deve ser administrada por via intramuscular na região deltoide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa.
GARDASIL^® 9 não deve ser administrada por via intravascular. A administração subcutânea e a intradérmica ainda não foram estudadas.
Estes métodos de administração não são recomendados.
A necessidade de dose de reforço não foi estabelecida.
Administração da GARDASIL^® 9 em indivíduos que haviam sido previamente vacinados com GARDASIL^®Recomenda-se que indivíduos que receberem a primeira dose de GARDASIL^® 9 completem o esquema vacinal com GARDASIL^® 9.
Estudos utilizando um regime misto (intercambialidade) de vacinas HPV não foram realizados para GARDASIL^® 9.
Se for tomada a decisão de administrar GARDASIL^® 9 após receber três doses da GARDASIL^®, deve haver um intervalo de pelo menos 12 meses entre a conclusão da vacinação com GARDASIL^® e o início da vacinação com GARDASIL^® 9.
Modo de usar
A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina.
Agite bem antes de usar. É necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida.
Após agitar bem, a vacina apresenta o aspecto de um líquido branco e turvo. Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e a alteração da cor antes da administração. Despreze o produto se for observado material particulado ou se a cor dele parecer alterada.
Uso da seringa preenchida
A seringa preenchida é para uso único apenas e não deve ser utilizada em mais de um indivíduo. Injetar todo o conteúdo da seringa.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Estudos clínicos com GARDASIL^® 9 e GARDASIL^®A segurança da GARDASIL^® 9 foi avaliada em 7 estudos clínicos (Protocolos 001, 002, 003, 005, 006, 007 e 009), que incluíram 15.776 indivíduos que receberam pelo menos uma dose da GARDASIL^® 9 e tiveram acompanhamento de segurança. O Protocolo 001 e o Protocolo 009 incluíram 7.378 indivíduos que receberam pelo menos uma dose da GARDASIL^® e tiveram um acompanhamento de segurança. As vacinas foram administradas no dia da inclusão e as doses subsequentes aproximadamente 2 e 6 meses depois. A segurança foi avaliada utilizando o levantamento auxiliado por cartão de registro da vacinação (CRV) durante 14 dias após cada injeção de GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®.
Os indivíduos que foram monitorados utilizando vigilância auxiliada pelo CRV incluíram 9.102 meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade, 1.394 meninos e homens de 16 a 26 anos de idade e 5.280 meninos e meninas de 9 a 15 anos de idade (3.481 meninas e 1.799 meninos) no momento da inclusão, que receberam GARDASIL^® 9, e 7.078 meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade e 300 meninas de 9 a 15 anos de idade no momento da inclusão, que receberam GARDASIL^®.
Reações adversas sistêmicas e no local da injeção em estudos clínicos da GARDASIL^® 9
As experiências adversas relacionadas à vacina que foram observadas entre os receptores da GARDASIL^® 9 ou GARDASIL^®, na frequência de pelo menos 1%, são apresentadas nas Tabelas 9 e 10. Poucos indivíduos (GARDASIL^® 9 = 0,1% vs. GARDASIL^® < 0,1%) descontinuaram o tratamento devido a experiências adversas após receber qualquer uma das vacinas. O perfil de segurança foi similar entre GARDASIL^® 9 e GARDASIL^® em mulheres, homens, meninas e meninos.

Reações adversas sistêmicas e no local da injeção solicitadas em estudos clínicos da GARDASIL^® 9
Relatos de temperatura e dor no local da injeção, inchaço e eritema foram solicitados utilizando levantamento auxiliado por CRV por 5 dias após cada injeção da GARDASIL^® 9 durante os estudos clínicos. A incidência e gravidade das reações adversas solicitadas que ocorreram dentro de 5 dias após cada dose de GARDASIL^® 9 são mostradas na Tabela 11.

Experiência em estudos clínicos para GARDASIL^® 9 em indivíduos que haviam sido previamente vacinados com GARDASIL^®Um estudo clínico (Protocolo 006) avaliou a segurança da GARDASIL^® 9 em meninas e mulheres de 12 a 26 anos de idade que haviam sido previamente vacinadas com 3 doses da GARDASIL^®. O intervalo de tempo entre a última injeção da GARDASIL^® e a primeira injeção da GARDASIL^® 9 variou de aproximadamente 12 a 36 meses. Os indivíduos receberam GARDASIL^® 9 ou solução salina como placebo e a segurança foi avaliada por meio de vigilância auxiliada por CRV por 14 dias após cada dose da GARDASIL^® 9 ou do placebo (solução salina) nesses indivíduos. Os indivíduos que foram monitorados incluíram 608 que receberam GARDASIL^® 9 e 305 indivíduos que receberam placebo (solução salina). Poucos (0,5%) indivíduos que receberam GARDASIL^® 9 descontinuaram seu uso devido a reações adversas. As experiências adversas relacionadas à vacina que foram observadas entre os receptores da GARDASIL^® 9 com frequência de pelo menos 1,0% e também com uma frequência maior do que a observada entre os que receberam placebo (solução salina) são apresentadas na Tabela 12. No geral, o perfil de segurança foi similar entre os indivíduos vacinados com GARDASIL^® 9 que haviam sido previamente vacinados com GARDASIL^® e aqueles que nunca haviam realizado vacinação contra o HPV.

Experiência de estudos clínicos sobre a administração concomitante da GARDASIL^® 9 com outras vacinas***
A segurança da GARDASIL^® 9 quando administrada concomitantemente com outras vacinas foi avaliada em estudos clínicos.
Houve aumento de inchaço no local da injeção quando GARDASIL^® 9 foi administrada concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) e a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite (inativada). A maioria dessas reações adversas de inchaço no local da injeção observados com a administração concomitante com outras vacinas foi relatado como sendo de intensidade leve a moderada.
***Os estudos clínicos de uso concomitante foram realizados com Menactra, Adacel e Repevax.
Relatos pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas espontaneamente durante o uso da GARDASIL^® após sua aprovação e também poderão ser observadas na experiência pós-comercialização com GARDASIL^® 9. A experiência de segurança pós-comercialização com GARDASIL^® é relevante para GARDASIL^® 9, pois as vacinas são similares em composição e contêm as mesmas proteínas L1 de 4 tipos de HPV. Como essas experiências foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à vacina.
Infecções e infestações: celulite.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: púrpura trombocitopênica idiopática, linfadenopatia, anemia hemolítica autoimune.
Distúrbios vasculares: trombose venosa profunda.
Distúrbios do sistema nervoso: encefalomielite disseminada aguda, tontura, síndrome de Guillain-Barré, cefaleia, doença do neurônio motor, paralisia, convulsões, síncope (incluindo sincope associada com movimentos tonicoclônicos e outras reações tipo convulsões) às vezes resultando em queda com lesão, mielite transversa.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolo pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômitos, pancreatite.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, mialgia.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: astenia, calafrios, fadiga, mal-estar, morte.
Distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas, broncospasmo e urticária e doenças autoimunes.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Não houve relatos de administração de doses maiores que as recomendadas da GARDASIL^® 9.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Registro MS: 1.0029.0199
Venda sob prescrição médica.

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