FRONTAL^®

VIATRIS

alprazolam

Ansiolítico.

Apresentações.

Frontal^® 0,25 mg, 0,5 mg ou 1,0 mg em embalagens contendo 30 comprimidos. Frontal^® 2,0 mg em embalagem contendo 30 comprimidos + 1 porta-comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE

Composição.

Cada comprimido de 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg de Frontal^® contem o equivalente a 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg de alprazolam, respectivamente. Excipientes de Frontal^® 0,25 mg e 2,0 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, docusato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício coloidal, amido de milho e estearato de magnésio. Excipientes de Frontal^® 0,5 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, docusato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício coloidal, amido de milho, estearato de magnésio e corante amarelo crepúsculo. Excipientes de Frontal^® 1,0 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, docusato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício coloidal, amido de milho, estearato de magnésio, corante vermelho eritrosina e corante azul índigo carmin.

Indicações.

Frontal^® (alprazolam) é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.
Frontal^® não deve ser administrado como substituição do tratamento apropriado de psicose.
Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: tensão, medo, apreensão, intranquilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas.
Frontal^® também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associado a outras condições, como a abstinência ao álcool.
Frontal^® também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja principal característica é a crise de ansiedade não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Resultados de eficácia.

Estudos Clínicos
Transtornos de Ansiedade
Frontal^® foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com um diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. Frontal^® foi significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global -gravidade, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global -melhora e Escala de auto avaliação dos sintomas.
Transtorno do Pânico
Três estudos de curto prazo (até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao uso de Frontal^® no tratamento do transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se o critério do DSM-III-R para este transtorno.
A dose média de Frontal^® foi de 5-6 mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6 mg/dia no terceiro estudo. Em todos os três estudos clínicos, Frontal^® demonstrou-se superior ao placebo na variável definida como "o número de pacientes com nenhum ataque de pânico" (37 a 83% dos pacientes alcançaram este critério), bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes três estudos, Frontal^® foi superior ao placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha de base (que variou de 3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um subgrupo de pacientes que melhorou com Frontal^® durante o tratamento de curto prazo continuou em uma fase aberta de até 8 meses, sem perda aparente do benefício do medicamento.
Referências
1. ELIE, R.; LAMONTAGNE, Y. Alprazolam and Diazepam in the Treatment of Generalized Anxiety. Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 4, n. 3, 1984.
2. ANDERSCH et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder. A Scandinavian multicenter study. Acta Psychiatrica Scandinavica, v. 83, n. 365, p. 18-27, 1984.
3. SHEEHAN, D. V.; RAJ, A. B.; HARNETT-SHEEHAN, K.; SOTO, S.; KNAPP, E. The relative efficacy of high-dose buspirone and alprazolam in the treatment of panic disorder: a double-blind placebo-controlled study. Acta Psychiarica Scandinavica, v. 88, n.1, p. 1-11, 1993.
4. LYDIARD, R.; LESSER, I; BALLENGER, J; RUBIN, R.; LARAIA, M.; DUPONT, R. A Fixed-Dose Study of Alprazolam 2 mg, Alprazolam 6 mg, and Placebo in Panic Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 12, n. 2, 1992.

Caract. farmacológicas.

Farmacodinâmica
Agentes do sistema nervoso central da classe de 1,4-benzodiazepínicos, presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-específicos em vários locais no sistema nervoso central. O mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve do desempenho de tarefas à sedação.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral, o alprazolam é rapidamente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem em 1h a 2 h após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg, foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 h (variando entre 6,3h - 26,9 h) em adultos saudáveis.
Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 h (variando de 9,0h - 26,9 h; n=16), comparado a 11,0 h (variando de 6,6h - 15,8 h; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a meia-vida do alprazolam variou de 5,8h - 65,3 h (média de 19,7 h; n=17); quando comparado a 6,3h - 26,9 h em indivíduos sadios (média: 11,4 h; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9h e 40,4 h (média de 21,8 h; n=12); quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3h - 15,8 h (média de 10,6 h, n=12).
Devido à semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja excretado pelo leite materno.
Dados de segurança pré-clínica
Mutagênese, Carcinogênese, Fertilidade e Efeitos Oculares.
O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100 mg/kg, que é uma dose 500 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi mutagênico no ensaio de diluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.
Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam em ratos que receberam doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 10 mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima recomendada de 10 mg/kg/dia para seres humanos).
O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg/kg/dia, que são 25 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos.
Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg/kg/dia (15 a 150 vezes a dose humana máxima recomendada diária de 10 mg/dia) por dois anos, uma tendência para um aumento da dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização (machos) foi observada. Estas lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.

Contraindicações.

Frontal^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos, alprazolam, ou a qualquer componente da formulação desse produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito agudo.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Advertências e precauções.

Gerais
Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com Frontal^®. Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e utilização em longo prazo, sendo ainda maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.
Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de benzodiazepínicos, inclusive de Frontal^®. Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma síndrome mais importante, que pode incluir cãibras musculares, cólicas abdominais, vômitos, sudorese, tremores e convulsões. Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do tratamento com alprazolam (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Descontinuação do Tratamento).
Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos primários e secundários e a relatos crescentes de suicídio entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se ter cautela quando doses mais altas de alprazolam forem utilizadas no tratamento de pacientes com transtornos do pânico, a exemplo do que ocorre no tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou naqueles em que há razões para se presumir planos ou pensamentos suicidas omitidos.
A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas precauções e com a prescrição de doses apropriadas.
Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com depressão.
A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão (vide item 1. Indicações).
Uso durante a Gravidez
Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-natais após tratamento com benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos iniciais com outros membros da classe dos benzodiazepínicos em que a exposição in utero pode estar associada a malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não forneceram evidência clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas aos benzodiazepínicos durante o fim do terceiro trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram tanto a síndrome da criança hipotônica (floppy infant syndrome) quanto sintomas neonatais de abstinência. Se Frontal^® for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Frontal^®, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.
Frontal^® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto, não se deve amamentar durante a utilização de Frontal^®.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar outras atividades perigosas até que seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o medicamento.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Interações medicamentosas.

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso central, quando coadministrados com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.
Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450 3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos com fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação com alprazolam para uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados disponíveis, recomenda-se o seguinte:
-a coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é recomendada;
-recomenda-se cautela e consideração de redução da dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;
-também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno, anticoncepcionais orais, diltiazem, ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;
-as interações envolvendo inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP3A4 compensou essa inibição. Essa interação torna necessário um ajuste de dose ou descontinuação do alprazolam;
-aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente em idosos ( > 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem, portanto ser monitorados em relação aos sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.

Cuidados de armazenamento.

Frontal^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. Frontal^® 0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg podem ser utilizados por 36 meses a partir da data de fabricação e Frontal^® 2,0 mg pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Frontal^® 0,25 mg: Comprimidos brancos, elípticos, com vinco central e gravação Frontal 0,25 no verso. Frontal^® 0,5 mg: Comprimidos alaranjados, elípticos, com vinco central e gravação Frontal 0,5 no verso. Frontal^® 1,0 mg: Comprimidos roxos, elípticos, com vinco central e gravação Frontal 1,0 no verso.
Frontal^® 2,0 mg: Comprimido em forma de cápsula, com três ranhuras, coloração branca, odor insignificante e gravação U94 em um dos lados.

Posologia e modo de usar.

A dose ótima de Frontal^® deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta individual do paciente. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas devem ser aumentadas com cautela, a fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com ansiolíticos menores, antidepressivos ou hipnóticos.
Uso em Crianças
A segurança e a eficácia de Frontal^® em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes Idosos ou Debilitados
Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação excessiva ou ataxia (vide quadro).
Duração do Tratamento
Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos ansiosos e por até 8 meses no tratamento dos transtornos de pânico.
Descontinuação do Tratamento
Para descontinuar o tratamento com Frontal^®, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática médica adequada. É sugerido que a dose diária de Frontal^® seja reduzida em não mais que 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose ainda mais lenta (vide item 5. Advertências e Precauções).
Dosagem Recomendada

*Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose deve ser diminuída.
Dose Omitida
Caso o paciente se esqueça de utilizar Frontal^® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Reações adversas.

Os eventos adversos de Frontal^®, se presentes, geralmente são observados no início do tratamento e habitualmente desaparecem com a continuidade do tratamento ou diminuição da dose.
Os eventos adversos associados ao tratamento com alprazolam em pacientes participantes de estudos clínicos controlados e em experiências pós-comercialização são os seguintes:
Tabela de Reações Adversas

* Reações Adversas identificadas pós-comercialização
Em muitos dos relatos de casos espontâneos de efeitos comportamentais adversos, os pacientes estavam recebendo outros fármacos de ação no sistema nervoso central concomitantemente e/ou tinham doenças psiquiátricas subjacentes. Pacientes que apresentam um distúrbio de personalidade limítrofe, história prévia de comportamento violento ou agressivo ou abuso de bebidas alcoólicas ou outras substâncias podem ser pacientes de risco para esses eventos. Foram relatados casos de irritabilidade, hostilidade e pensamentos invasivos durante a interrupção da administração de alprazolam em pacientes com distúrbio de estresse pós-traumático.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

As manifestações de superdose do alprazolam são extensões da sua ação farmacológica e incluem sonolência, fala arrastada, comprometimento da coordenação motora, coma e depressão respiratória. Sequelas sérias são raras, exceto quando há ingestão concomitante de outros fármacos e/ou etanol.
O tratamento de superdose é principalmente de suporte para a função respiratória e cardiovascular. Como em todos os casos de superdose, a respiração, o pulso e a pressão arterial devem ser monitorados. O valor da diálise não foi determinado. Como em todos os casos de superdose intencional de qualquer fármaco, deve-se ter em mente que múltiplos agentes podem ter sido ingeridos.
O flumazenil pode ser usado como um adjuvante para a administração das funções respiratórias e cardiovasculares associadas a superdose.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS -1.0216.0131
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SUJEITA À RETENÇÃO DA RECEITA. O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 02/05/2016.