FORASEQ

SANDOZ

formoterol + budesonida

Antiasmático. Broncodilatador.

Apresentações.

Foraseq^® - embalagem contendo 60 cápsulas de fumarato de formoterol di-hidratado 12 mcg + 60 cápsulas de budesonida 200 mcg ou 400 mcg acompanhadas ou não de um inalador.

Cápsula contendo pó seco para inalação.
Tratamento 1: cápsula contendo 12 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado micronizado para inalação.
Tratamento 2: cápsula contendo 200 ou 400 microgramas de budesonida para inalação.

VIA INALATÓRIA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

Composição.

Tratamento 1: cada cápsula com pó para inalação contém: fumarato de formoterol di-hidratado 12 mcg. Excipientes q.s.p.1 cápsula
(lactose).
Tratamento 2: cada cápsula com pó para inalação contém: budesonida 200 mcg. Excipientes q.s.p. 1 cápsula
(lactose).
Ou
Tratamento 2: cada cápsula com pó para inalação contém: budesonida 400 mcg. Excipientes q.s.p.1 cápsula
(lactose).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Asma
Tratamento regular da asma no qual o uso de ambos, um corticosteroide inalatório (ICS) e beta2-agonista de longa duração (LABA), é apropriado:
• Pacientes não controlados adequadamente com corticosteroide inalatório e "quando necessário" beta2-agonista de curta duração, ou;
• Pacientes já controlados adequadamente com ambos, corticosteroides inalatórios e beta2-agonista de longa duração.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
Bronquite obstrutiva crônica, na qual a terapia com corticosteroide é indicada.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Formoterol
Em humanos, tem-se demonstrado que formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina [1,2,3,4,5,6].
O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer^® em doses de 12 microgramas e 24 microgramas, duas vezes ao dia, exibiu um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o "Saint George's Respiratory Questionnaire" [7,8,9].

Budesonida
Quando utilizado como cápsulas para inalação por pacientes que se beneficiam da terapia com corticoide, pode ocasionar o controle da asma geralmente dentro de 10 dias após o início do tratamento. O uso regular da budesonida reduz a inflamação crônica dos pulmões dos asmáticos. Deste modo, budesonida melhora a função pulmonar e os sintomas da asma, reduz a hiper-reatividade brônquica e previne as exacerbações da asma [10].

Referências Bibliográficas
1. A placebo controlled comparative study of single dose inhaled formoterol and terbutaline in patients suffering from
antigen-induced bronchoconstriction. Trial Plan 8A/AA3. Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., October 1988.
Volume/page 34/113-147.
2. Bronchodilator efficacy and tolerability study against histamine-induced bronchoconstriction. Trial Plan D FOR B8.
Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., November 1988. Volume/page 34/176-195.
3. Double-blind, within-patient, multi-centre prevention study of a single inhaled dose of 12 mg formoterol in comparison with 100 mg salbutamol and placebo in patients with exercise-induced bronchoconstriction. Trial Plan BA/EA3.Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., February 1989. Volume/page 34/252-317.
4. Double-blind trial to compare the protective effect on methacholine-induced bronchoconstriction and tolerability of 12 mg formoterol with 200 mg salbutamol. Trial Plan BA/MB2. Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., December 1988. Volume/page 34/318-345.
5. Effect of two aerosol formulations of formoterol on airway resistance and histamine - induced broncho constriction in healthy volunteers. A randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Trial plan A 177. Clinical Trial Report, Human Pharmacology Institute (HPI), CIBA-GEIGY GmbH, July 1989. Volume/page 16/1-53.
6. Malo J-L et al. Formoterol, a new inhaled beta-2 adrenergic agonist, has a longer blocking effect than albuterol on hyperventilation - induced bronchoconstriction. Amer. Rev. Resp. Dis (USA) 1990; 142: (5) 1147-1152. Volume/page 30/186-192.
7. Randomized, double-blind, between-patient trial comparing two doses of inhaled formoterol fumarate dry powder (12
and 24 mg b.i.d.) with placebo and ipratropium bromide MDI (40 mg q.i.d.) for 12 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease, in terms of clinical efficacy, tolerability and quality of life. Protocol 056 January 28 2000.
8. Randomized, between-patient trial comparing two doses of inhaled formoterol fumarate dry powder (12 and 24 mg)
with placebo (double-blind) and with oral slow-release theophylline at individual doses based on serum levels (open- label), each administered daily for one year to patients with chronic obstructive pulmonary disease, in terms of clinical
efficacy, tolerability and quality of life. Protocol 058 February 4 2000.
9. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1321-1327.
10. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information -Section
11. Clinical pharmacology. 04-Oct-2011.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico
Formoterol
Grupo farmacoterapêutico: agonista seletivo beta2-adrenérgico. Código ATC: R03AC13.

Budesonida
Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos inalatórios para doenças obstrutivas de vias aéreas, inalantes, glicocorticoides. Código ATC: R03B A02.

Mecanismo de ação e Farmacodinâmica
Formoterol
O formoterol é um potente estimulante seletivo beta2-adrenérgico. Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.
O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.
Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)- são adreno-receptores beta2-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S, S)- foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R, R)- e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia. Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.
No homem, tem-se demonstrado que formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.
O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer^® em doses de 12 microgramas e 24 microgramas, duas vezes ao dia, exibiu um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva na Qualidade de Vida, usando-se o "Saint George's Respiratory Questionnaire".

Budesonida
A budesonida é um corticosteroide com ação tópica acentuada, mas praticamente desprovida de ação sistêmica no ser humano. Assim como outros glicocorticoides inalatórios, a budesonida exerce seus efeitos farmacológicos através da interação com os receptores de glicocorticoides intracelulares. A produção dos diferentes tipos de citocinas, quimiocinas, enzimas e moléculas de adesão celular, é inibida. Quando utilizado como pó para inalação por pacientes que se beneficiam da terapia com corticosteroide, pode ocasionar o controle da asma geralmente dentro de 10 dias após o início do tratamento. O uso regular da budesonida reduz a inflamação crônica dos pulmões dos asmáticos. Deste modo, budesonida melhora a função pulmonar e os sintomas da asma, reduz a hiper-reatividade brônquica e previne as exacerbações da asma.

Farmacocinética
O formoterol tem uma dose terapêutica na faixa de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, correlaciona-se com os dados de disposição do fármaco no plasma. A meia-vida de eliminação calculadas para urina e plasma é similar.

• Absorção
Formoterol
Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266 pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7 pmol/L e 23,3 e 50,3 pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.
Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)- mostrou que a quantidade de formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).
Após inalação de 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose), em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.
Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerido e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Budesonida
A quantidade de budesonida depositada nos pulmões é rápida e completamente absorvida. O pico de concentração plasmática é atingido imediatamente após a administração. Após correção da dose depositada na orofaringe, a biodisponibilidade absoluta é de 73%. Apenas 10 a 13% da fração ingerida da dose inalada é biodisponível devido ao metabolismo pré-sistêmico significante no fígado.

• Distribuição
Formoterol
A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na extensão da concentração alcançada com doses terapêuticas.

Budesonida
A ligação de budesonida às proteínas plasmáticas é de 85 a 90% sobre a taxa de concentração de 1 a 100 nmol/L. A budesonida é extensivamente distribuída nos tecidos. O volume de distribuição de budesonida no estado de equilíbrio é aproximadamente 183 a 301 L. Em experimentos com animais foram observadas altas concentrações no baço e nas glândulas linfáticas, no timo, no córtex da adrenal, nos órgãos reprodutivos e nos brônquios. A budesonida atravessa a barreira placentária em camundongos. A budesonida passa para o leite materno, com a razão de concentração de leite para o plasma de cerca de 0,46. A dose diária estimada para crianças é de 0,3% da dose diária materna e estima-se que a concentração plasmática média em crianças é de 1/600 da concentração observada no plasma materno, mesmo após assumir a biodisponibilidade oral infantil completa.

• Biotransformação/Metabolismo
Formoterol
O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância, envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Budesonida
A budesonida não é metabolizada nos pulmões. Após a absorção, é metabolizada no fígado, originando vários metabólitos inativos, inclusive 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxiprednisolona.
A principal via de metabolização da budesonida é a via CYP3A4 e pode ser afetada por inibidores ou indutores conhecidos desta enzima (vide "Interações medicamentosas").

• Eliminação
Formoterol
Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R)- e (S, S)- contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.
O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo, sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal do formoterol do sangue foi de 150 mL/min.
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R)- e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Budesonida
Em voluntários humanos que inalaram budesonida marcada radioativamente (através de inaladores dosimetrados - MDI), aproximadamente 32% da dose liberada foi recuperada na urina e 15% da dose foi recuperada nas fezes. Após inalação, a budesonida não foi detectada na urina onde foi detectado 16 alfa-hidroxiprednisolona.
A budesonida tem o clearance (depuração) plasmático alto (84 L/h) após dose intravenosa. A meia-vida de eliminação de budesonida foi aproximadamente 2,8 a 5h.

Populações especiais
Efeitos relacionados ao gênero: após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais): a farmacocinética de formoterol e budesoninda não foi estudada em idosos.

Pacientes pediátricos:
Formoterol
Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina.

Budesonida
A farmacocinética da budesonida não foi estudada na população pediátrica. No entanto, dados com outros produtos contendo budesonida para inalação sugerem que o peso corporal que normalizou a depuração em crianças acima de 3 anos de idade é aproximadamente 50% maior quando comparado a adultos.

Pacientes com insuficiência hepática/renal: a farmacocinética de formoterol e budesonida não foi estudada em pacientes com doença hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos
- Mutagenicidade
Formoterol
Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros experimentais com formoterol. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Budesonida
A budesonida não demonstrou ter potencial mutagênico na bateria de testes de mutagenicidade in vitro ou in vivo.

- Carcinogenicidade
Formoterol
Estudos de dois anos de formoterol em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico.
Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.
Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos. Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos beta2-adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa também foi observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do controle histórico da população e não foram observados no ensaio de doses menores.
Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.
Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Budesonida
A budesonida administrada oralmente demonstrou um aumento na incidência de tumor no fígado em ratos machos em doses iniciais de 25 mcg/kg/dia. Estes efeitos também foram observados em um estudo de acompanhamento incluindo outros esteroides (prednisolona e acetonido de triancinolona) e são considerados como efeitos de classe, relacionados com a administração de corticosteroides.

- Toxicidade sobre a reprodução
Formoterol
Para fertilidade, reprodução e desenvolvimento de estudos de toxicologia, ver seção "Advertências e precauções - Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo".

• Estudo de toxicidade juvenil

Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, o formoterol ((R, R) - enantiômero) causou atrofia tubular testicular, detritos espermáticos, oligospermia em epidídimos em machos a 3 mg/kg/dia [correspondendo a 1500 vezes, a dose máxima recomendada em humanos (MRHID) baseado na superfície de área corporal (BSA)].

Budesonida
Para fertilidade, reprodução e desenvolvimento de estudos de toxicologia, ver seção "Advertências e precauções - Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo".

4. CONTRAINDICAÇÕES
• Hipersensibilidade conhecida ao formoterol, budesonida ou a qualquer outro componente das formulações (vide "Composição").
• Uso de cápsulas de budesonida em pacientes com tuberculose pulmonar ativa.
Foraseq^® não é recomendado a crianças com menos de seis anos de idade.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Morte relacionada à asma
O formoterol pertence à classe dos beta2-agonistas adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com salmeterol, outro beta2-agonista de longa duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em pacientes com salmeterol (13/13.176) quando comparado com o grupo placebo (3/13.179). Não foram realizados estudos adequados que determinem se a taxa de mortes relacionadas à asma seja aumentada com o formoterol.

Risco de pneumonia em pacientes com DPOC
Um aumento na incidência de pneumonia, incluindo pneumonia com necessidade de hospitalização, tem sido observado em pacientes com DPOC recebendo corticosteroides inalatórios. Há evidências de um risco aumentado de pneumonia com o aumento da dose de esteroides, porém isto não foi demonstrado conclusivamente em todos os estudos. A evidência clínica para as diferenças intraclasse na magnitude do risco de pneumonia entre os produtos corticosteroides inalatórios é inconclusiva.
Os médicos devem estar atentos para possível desenvolvimento de pneumonia em pacientes com DPOC já que as características clínicas de tais infecções podem coincidir com os sintomas de exacerbações da DPOC.
Fatores de risco para pneumonia em pacientes com DPOC incluem tabagismo, idade avançada, baixo IMC e condição grave de DPOC.

Dose recomendada
A dose recomendada de formoterol deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e deve ser a menor possível, para atingir o objetivo terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima recomendada (vide "Posologia e modo de usar").
Em casos de exacerbação aguda da asma pode ser necessário um aumento na dose de budesonida ou tratamento complementar por um período curto com corticosteroides orais e/ou antibióticos, caso ocorra infecção.
Efeitos sistêmicos de corticosteroides inalatórios podem ocorrer, particularmente em altas doses prescritas por períodos prolongados. Esses efeitos são menos prováveis de ocorrerem do que com corticosteroides orais. Alguns possíveis efeitos sistêmicos incluem supressão adrenal, hiperadrenocorticismo/síndrome de Cushing, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição na densidade mineral do osso, catarata e glaucoma, reações de hipersensibilidade e mais raramente, uma gama de efeitos psicológicos ou comportamentais, incluindo hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão ou agressividade (particularmente em crianças). Desta forma, é importante que a dose do corticosteroide inalatório seja ajustada para a menor dose na qual o efetivo controle da asma seja mantido (vide "Reações adversas").

Necessidade de terapia anti-inflamatória concomitante na asma
No tratamento de pacientes com asma, use formoterol, um beta2-agonista de longa duração (LABA), apenas em adição a um corticosteroide inalatório (ICS), por ex.: budesonida, para os pacientes que não estão controlados adequadamente com um corticosteroide inalatório apenas, ou naqueles em que a gravidade da doença justifique o início de tratamento com ambos, corticosteroides inalatórios e beta2-agonistas de longa duração.
O formoterol não deverá ser utilizado em conjunto com outro beta2-agonista de longa duração (LABA).
Quando o formoterol for prescrito, o paciente deve ser avaliado para adequação da terapia anti-inflamatória a receber. Os pacientes devem ser alertados a manter inalterada a terapia anti-inflamatória após a introdução do formoterol, mesmo quando os sintomas melhorarem. Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser feitas para a redução gradual da dose de formoterol. O monitoramento regular dos pacientes enquanto o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de formoterol deve ser usada.

Exacerbações da asma
Estudos clínicos com formoterol sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade (vide "Reações adversas"). Esses estudos não permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.
Caso os sintomas persistirem ou as doses de formoterol requeridas para o controle dos sintomas aumentarem, o médico deve reavaliar a terapia da asma, uma vez que isso geralmente indica uma deterioração da condição subjacente.
Os pacientes devem ser aconselhados a procurar seus médicos caso sua asma piore (frequência aumentada de uso do broncodilatador inalatório de curta duração ou sintomas respiratórios persistentes). O paciente deve ser reavaliado e a necessidade de terapia anti-inflamatória aumentada. Um aumento na dose do corticosteroide inalatório ou oral deve ser considerado.
Os pacientes devem ter conhecimento da natureza profilática do tratamento com budesonida inalada e da necessidade de ser administrado regularmente, mesmo quando não estiverem apresentando sintomas. A budesonida não produz alívio do broncoespasmo agudo, nem é adequada para o tratamento primário do estado asmático ou de outros episódios agudos de asma.
O início do tratamento ou aumento da dose de formoterol não deverão ser feitos durante uma exacerbação de asma.
O formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de uma crise aguda, um beta2-agonista de curta duração deve ser utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma inesperadamente piore.
Os pacientes sempre devem manter um broncodilatador inalatório de curta duração disponível como medicação de resgate para aliviar os sintomas agudos da asma.

Condições concomitantes
Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com formoterol, quando coexistirem as seguintes condições:
Doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT (QTc > 0,44 seg; vide "Interações medicamentosas").
Devido ao efeito hiperglicêmico dos beta2-estimulantes, incluindo o formoterol, recomenda-se monitoramento adicional de glicose sanguínea em pacientes diabéticos.
São necessários cuidados especiais em pacientes com tuberculose pulmonar latente, infecções fúngicas e virais das vias aéreas.
Deve-se ter cautela ao tratar pacientes com outras doenças pulmonares, como bronquiectasias e pneumoconiose, em vista da possibilidade de infecções fúngicas.

Hipopotassemia
Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar da terapia com beta2-agonistas, incluindo o formoterol. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas. Recomenda-se cuidado especial em asma grave, já que esse efeito pode ser potencializado por hipóxia e tratamento concomitante (vide "Interações medicamentosas"). Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam monitorados em tais situações.

Broncoespasmo paradoxal
Assim como outras terapias por inalação, o potencial de broncoespasmo deve ser considerado. Se ocorrer broncospasmo paradoxal, a inalação de Foraseq^® deve ser interrompida imediatamente e, se necessário, ser substituída por outro tratamento.

Efeitos no crescimento
É recomendado monitorar regularmente a altura da criança que recebe tratamento prolongado com corticosteroide inalatório. Se a redução da velocidade de crescimento for notada, a terapia deve ser revisada com o objetivo de diminuir a dose do corticosteroide inalatório, se possível, para a menor dose efetiva para controlar os sintomas da asma. Adicionalmente, deve ser considerada a indicação do paciente para um pediatra especialista na área respiratória. Os efeitos a longo prazo dessa redução da velocidade de crescimento associada com corticosteroides inalatórios, incluindo o impacto na altura adulta final, são desconhecidos. O potencial para crescimento de recuperação ou "catch up" após a descontinuação do tratamento com corticosteroides de inalação oral não foi adequadamente estudado.

Medicamentos concomitantes
Deve-se ter cautela quando a budesonida é coadministrada por um longo período de tempo com um potente inibidor da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, amiodarona, claritromicina) - vide "Interações medicamentosas".

Pacientes iniciando tratamento com esteroides
Normalmente, obtém-se efeito terapêutico em 10 dias. Em pacientes com secreção brônquica excessiva, pode-se administrar inicialmente um esquema curto adicional com corticosteroide oral (cerca de 2 semanas).

Pacientes dependentes de esteroides
O paciente deve estar em uma fase relativamente estável ao alternar a terapia de esteroides orais para budesonida inalada. Uma dose alta de budesonida é dada em combinação com a dose de esteroide oral previamente utilizada pelo paciente por aproximadamente 10 dias. Após esta fase, a dose oral deve ser gradualmente reduzida (por exemplo, 2,5 mg de prednisolona ou equivalente a cada mês) até a maior redução possível. O tratamento com esteroides sistêmicos complementar ou com budesonida não deve ser suspenso abruptamente, mas gradualmente.
Uma precaução especial é requerida nos primeiros meses após o período de substituição do corticosteroide sistêmico pela budesonida inalada, a fim de assegurar que a reserva adrenocortical destes pacientes seja capaz de contornar situações de crise específicas, como trauma, cirurgias ou infecções graves, visto que estes pacientes podem desenvolver quadro agudo de insuficiência adrenal. A função do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal deve ser monitorada regularmente. Alguns pacientes necessitam de uma dose extra de corticosteroides nessas circunstâncias; estes devem ser aconselhados a portar um cartão descrevendo sua condição potencialmente séria. A substituição do corticosteroide sistêmico pela budesonida inalada pode revelar alergias previamente suprimidas pela terapia com corticosteroides sistêmicos, como por exemplo, rinite alérgica ou eczema e pacientes podem sofrer de letargia, dores musculares ou articulares e, às vezes, náusea e vômito. Estas alergias devem ser tratadas adequadamente utilizando-se anti-histamínicos ou corticosteroides de uso local.

Precauções adicionais
Para prevenir candidíase oral, é recomendado aconselhar o paciente a enxaguar a boca com água após cada administração. Caso esta condição evolua, na maioria dos casos, responderá a terapia antifúngica tópica sem ter que descontinuar o tratamento com budesonida (vide "Posologia e modo de usar" e "Reações adversas").
Disfonia pode ocorrer, porém este desconforto é reversível e desaparece após descontinuação da terapia ou redução da dose e/ou descanso da voz (vide "Reações adversas").
As cápsulas de formoterol e budesonida contém lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe seu médico antes de tomar Foraseq^®.

Via de administração incorreta
Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de Foraseq^® ao invés de colocar as cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer^®. A maioria destas ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente Foraseq^® com o Aerolizer^® (vide "Posologia e modo de usar"). Caso o paciente para o qual esteja prescrito Foraseq^® não apresente melhora na respiração, o médico deve verificar como o paciente está utilizando Foraseq^®.

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo

• Gravidez

Resumo do risco
Não existem estudos adequados e bem controlados utilizando Foraseq^® em mulheres grávidas para informar o risco associado ao produto. Os resultados de um grande estudo epidemiológico prospectivo indicou que budesonida inalada durante a gravidez não teve efeitos adversos sobre a saúde do feto ou do filho recém-nascido. Estudos em ratos e coelhos nos quais a budesonida foi administrada por via subcutânea mostraram efeitos teratogênicos em níveis de dose inferiores à dose máxima de inalação humana recomendada (MRHID) com base na área de superfície corporal (BSA). Em estudos de reprodução animal, a administração oral de racemato de fumarato de formoterol a ratos resultou em fetotoxicidade em doses 30 vezes e acima do MRHID com base em BSA, enquanto em coelhos não foi observada fetotoxicidade em 20.000 vezes o MRHID com base em BSA. Em estudos conduzidos por outra empresa, a administração oral de formoterol (R, R) -enantiômero a ratos e coelhos resultou em teratogenicidade de 500 e 20000 vezes, respectivamente, o MRHID baseado em BSA. Em um estudo de inalação em ratos, o formoterol (R, R) -enantiômero não foi teratogênico em 15 vezes o MRHID com base em BSA, enquanto a combinação de budesonida e (R, R) -enantiômero de formoterol foi teratogênica e embriocida na dose níveis menores que e 2 vezes o MRHID com base na BSA. Foraseq^® só deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto.

Trabalho de Parto e Parto
Considerações clínicas
Como outros estimulantes beta2-adrenérgicos, o formoterol pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina.

Dados em animais

Budesonida
Em um estudo de desenvolvimento embrioferal, foram administrados em ratos com máxima dose de teste de 0,25 microgramas/kg de budesonida inalada (abaixo do MRHID baseado na BSA) durante a organogenese, não houve efeitos teratogênicos e efeitos embriocidas. A budesonida administrada subcutaneamente durante o período de organogenese demonstrou perda fetal, diminuição do tamanho do feto e efeitos teratogênicos, como eventração umbilical e ossificação reduzida dos ossos do crânio em maior ou igual a 100 microgramas/kg/dia em ratos e anomalias vicerais maior ou igual a 5 microgramas/kg/dia em coelhos (abaixo do MRHID baseado na BSA). Em ratos administrados com budesonida por via subcutânea em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, tamanhos de ninhada diminuídos, peso médio dos filhotes e viabilidade dos filhotes foram observados em 80 microgramas/kg/dia, (abaixo do MRHID com base na BSA).

Formoterol
Em estudos de desenvolvimento embriofetal, o racemato de formoterol foi administrado por via oral a ratos (0,2, 6 e 60 mg/kg/dia) e coelhos (0,2, 60 e 500 mg/kg/dia) durante o período de organogênese. Em ratos, ossificação retardada e diminuição do peso corporal fetal foram observados com 0,2 e 6 mg/kg/dia, respectivamente, correspondendo a 30 e 1000 vezes, o MRHID baseado em BSA. Em coelhos, a diminuição espontânea no número de corpos lúteos e locais de implantação foi observada em 500 mg/kg/dia (correspondendo a 166000 vezes o MRHID com base em BSA) e a dose sem efeito foi de 60 mg/kg/dia (correspondendo a 20000 vezes o MRHID com base no BSA).

Num estudo de desenvolvimento peri e pós-natal, ratas grávidas foram administradas por via oral com racemato de formoterol (0,2, 6 e 30 mg/kg/dia) desde o dia 17 de gestação até ao final da lactação. Natimortos, mortalidade neonatal e supressão do ganho de peso corporal foram observados na prole F1 a 6 mg/kg/dia (correspondendo a 1000 vezes o MRHID com base na BSA). Esses efeitos também foram observados em um estudo de adoção de enfermagem em ratos (ver dados de animais em lactação). Nenhum efeito sobre os parâmetros reprodutivos e de desenvolvimento foi observado tanto na prole F1 quanto na F2.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos por outra empresa, o formoterol ((R,R) - enantiômero) demonstrou ser teratogênico após administração oral a ratos e coelhos, mas não após inalação em ratos. Em um estudo combinado de fertilidade e reprodução, ratos machos e fêmeas foram tratados com formoterol ((R, R) - enantiômero oral (gavagem) por 9 semanas e por 2 semanas antes do acasalamento, respectivamente. O tratamento das fêmeas continuou durante o acasalamento, gravidez e lactação. Foram observados hérnia umbilical, efeitos embriocidas e aumento da perda de filhotes com doses de 3 mg/kg/dia (correspondendo a 500 vezes o MRHID baseado em BSA) e braquiggnatia, com doses de 15 mg/kg/dia (correspondendo a 2500 vezes o MRHID com base em BSA). Em coelhos, cistos hepáticos subcapsulares observados em fetos indicaram teratogenicidade a 60 mg/kg/dia (correspondendo a 20.000 vezes o MRHID com base em BSA). No estudo de desenvolvimento embrio-fetal por inalação em ratos, nenhum efeito teratogênico foi observado até a dose máxima testada de 0,091 mg/kg/dia (15 vezes o MRHID com base em BSA).

Combinação de budesonida e formoterol (R, R) -enantiômero
Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal por inalação, ratas grávidas foram administradas com a combinação de budesonida e (R, R) -enantiômero de formoterol (2,5 / 0,14, 12 / 0,66 e 80,0 / 4,4 microgramas/kg/dia) durante o período da organogênese. Um ligeiro aumento nas perdas pós-implantação em níveis de dose média e alta, hérnia umbilical em níveis de dose média e alta e arco aórtico, esternebra fundida e estruturas não ossificadas em níveis de dose alta foram relatados. Assim, a combinação de budesonida e ((R, R) -enantiômero) foi teratogênica e embriocida na dose de 12 / 0,66 micrograma/kg/dia (abaixo do MRHID para budesonida e duas vezes o MRHID para formoterol (R, R) -enantiômero), com base em BSA. Nenhum efeito foi observado com a dose inalatória mais baixa de 2,5/0,14 microgramas (budesonida / formoterol ((R, R) -enantiômero), abaixo do MRHID com base em BSA.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Lactação

Resumo do risco:
Não se sabe se o formoterol é transferido para o leite materno. No entanto, formoterol foi transferido para o leite de ratas lactantes após administração oral. A budesonida inalada é transferida para o leite materno. As concentrações plasmáticas alcançadas em crianças são esperadas em atingir cerca de 1/600 da concentração encontrada no plasma da mãe (vide "Características Farmacológicas"). O desenvolvimento e benefícios da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade médica da mãe para o uso de Foraseq^® e qualquer potencial efeito adverso na amamentação por conta de Foraseq^®.

• Dados em animais

Em um estudo de promoção cruzada em ratos, o racemato de formoterol (6 mg/kg/dia) foi administrado por via oral desde o dia 17 de gestação até o dia 21 de lactação. O peso corporal tornou-se comparável ao dos controles após 14 dias. Quando os filhotes do grupo controle foram cruzados com ratos tratados com formoterol, uma diminuição no peso corporal foi evidente após 14 dias


• Homens e mulheres com potencial reprodutivo
Não existem recomendações especiais para mulheres com potencial reprodu

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. M.S.: 1.0047.0658
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 25/09/2023.