FOLINATO DE CÁLCIO EUROFARMA (GENÉRICO)
EUROFARMA
cálcio
Antianêmico. Antídoto.
Apresentações.
Folinato de cálcio solução injetável 10 mg/mL. Embalagem com 10 frascos-ampola de 30 mL.
INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO
Solução injetável
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição.
Cada mL de solução injetável contém: folinato de cálcio 10,80 mg*,excipientes qsp 1 mL. Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, água para injeção. *Cada 10,80 mg de folinato de cálcio equivalem a 10,0 mg de ácido folínico.
Informações técnicas.
Propriedades Farmacodinâmicas
O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico (THF), a forma ativa do ácido fólico. O ácido folínico participa como co-fator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos. O ácido folínico é utilizado em terapia citotóxica como um antídoto para os antagonistas do ácido fólico (tais como o metotrexato) que bloqueiam a conversão do ácido fólico para tetraidrofolato por ligação à enzima diidrofolato-redutase. O folinato de cálcio é uma solução estéril, isotônica, sem conservantes.
Propriedades Farmacocinéticas
Após sua administração, o ácido folínico entra no "pool" orgânico geral de folatos reduzidos.
Foi relatado que, após administração intravenosa e intramuscular, os picos séricos de folatos reduzidos totais são atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente. Os picos séricos de 5-formil-THF são atingidos em 10 e 28 minutos, respectivamente. A redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o aparecimento do metabólito ativo 5-metil-THF, a principal forma circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são observados 1,5 e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular, respectivamente. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais é de 6,2 horas. O folinato se concentra no líquido cerebrospinal, embora a distribuição ocorra em todos os tecidos orgânicos. Os folatos são excretados na urina.
Indicações.
O folinato de cálcio é indicado para reduzir a toxicidade e como antídoto após terapia com antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato (resgate com ácido folínico, "rescue"); em casos de eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico.
O folinato de cálcio é também indicado no tratamento da anemia megaloblástica devido à deficiência de folatos, quando a terapia oral não é adequada.
O folinato de cálcio pode também ser utilizado em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU) para aumentar a eficácia desse fármaco no tratamento paliativo de pacientes portadores de carcinoma colorretal avançado.
Contraindicações.
O folinato de cálcio é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade ao folinato de cálcio ou a qualquer componente da fórmula. O folinato de cálcio não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas secundárias à deficiência de vitamina B12. Pode ocorrer remissão hematológica, enquanto continuam a progredir as manifestações neurológicas.
Advertências e precauções.
O folinato de cálcio apenas deve ser utilizado com antagonistas do ácido fólico (como metotrexato) ou com fluoropirimidinas (como a fluoruracila) sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica.
O folinato de cálcio não deve ser administrado simultaneamente com um antagonista do ácido fólico (como o metotrexato), a fim de se reduzir ou evitar a toxicidade clínica; além disso, o efeito terapêutico do antagonista pode ser anulado. A eficácia do folinato de cálcio em antagonizar a toxicidade induzida por superdosagem acidental de metotrexato diminui à medida em que aumenta o período de tempo entre a administração desses dois fármacos. Portanto, o folinato de cálcio deve ser administrado o mais rapidamente possível após o metotrexato. A dose ótima e a duração do tratamento com folinato de cálcio devem ser determinadas através da monitoração dos níveis séricos de metotrexato. No caso de situações que levem a uma eliminação diminuída de metotrexato, o tratamento com folinato de cálcio deve ser prolongado, ou as doses aumentadas. O ácido folínico aumenta a toxicidade do 5-fluoruracila (vide "Interações Medicamentosas"). Convulsões e/ou síncope têm sido reportadas raramente em pacientes recebendo folinato de cálcio, usualmente em associação com fluoropirimidina e mais comumente com metástases no Sistema Nervoso Central.
Após a terapia com antagonistas do ácido fólico, é preferível a administração parenteral de ácido folínico à via oral, se existir a possibilidade de que o paciente vomite e não absorva o fármaco.
O folinato de cálcio não tem efeito sobre a toxicidade não hematológica do metotrexato, tal como a nefrotoxicidade resultante da ação ou da precipitação do fármaco ou seus metabólitos nos rins.
Recomendam-se cuidados especiais quando do tratamento de carcinoma colorretal em pacientes idosos ou debilitados, pois esses pacientes podem ter um risco aumentado de toxicidade grave. Pacientes tratados em conjunto com o folinato de cálcio e fluoruracila (5-FU) devem fazer hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas antes de cada tratamento. Durante os dois primeiros ciclos de administração, o hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas deve ser repetido semanalmente e, em seguida, uma vez a cada ciclo, para se prevenir que a contagem de leucócitos caia a um nível extremamente baixo. Testes de função hepática e eletrólitos devem ser realizados antes de cada tratamento para os primeiros três ciclos e, em seguida, imediatamente antes de cada ciclo. As doses de 5-FU devem ser modificadas da seguinte maneira, com base nos sinais de toxicidade grave: com quadro de diarréia e/ou estomatite moderada, nível mínimo de 1.000-1.900 leucócitos/mm3 e nível mínimo de 25.000-75.000 plaquetas/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 20%; quadro grave de diarréia e/ou estomatite, com nível mínimo de leucócitos inferior a 1.000/mm3 e nível mínimo de plaquetas inferior a 25.000/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 30%. Se não ocorrerem sinais de toxicidade, a dose de 5-FU pode ser aumentada em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que o número de leucócitos atinja 4.000/mm3 e o de plaquetas 130.000/mm3. Se esses níveis não forem atingidos em duas semanas, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes devem ser acompanhados através de exame físico antes de cada ciclo, inclusive com os exames radiológicos apropriados, sempre que necessário. O tratamento deve ser descontinuado no caso de se evidenciar progressão tumoral.
Uso durante a Gravidez
O folinato de cálcio foi administrado a um grande número de mulheres grávidas e mulheres com potencial de amamentação sem que se tenha observado qualquer aumento comprovado na freqüência de malformações ou outros efeitos nocivos diretos ou indiretos no feto. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Recomenda-se, portanto, que o produto seja administrado a mulheres grávidas apenas se estritamente necessário.
Uso durante a Lactação
É desconhecido se o ácido folínico é excretado no leite materno. Portanto, como regras gerais, devem-se exercer cuidados especiais quando do uso do produto por mães que estejam amamentando.
Interações medicamentosas.
O ácido folínico pode aumentar a toxicidade das fluoropirimidinas, como a do 5-fluoruracila (5-FU). Foram relatadas mortes devido a enterocolite grave, diarréia e desidratação em pacientes idosos recebendo fluoruracila e ácido folínico. Em alguns pacientes relatou-se a ocorrência de granulocitopenia e febre concomitantemente. Quando os dois produtos são administrados em conjunto no tratamento paliativo do carcinoma colorretal avançado, a dose de fluoruracila deve ser menor do que aquela usualmente administrada. Embora a toxicidade observada em pacientes tratados com a combinação de ácido folínico seguida da administração de fluoruracila seja quantitativamente semelhante àquela observada em pacientes tratados apenas com 5-FU, a toxicidade gastrintestinal (em especial estomatite e diarréia) é observada com maior freqüência e pode ser até mais grave e mais prolongada, em pacientes tratados com a combinação. A terapia combinada ácido folínico/5-FU não deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer gravidade, até que esses sintomas desapareçam completamente.
Pacientes com diarréia devem ser monitorados cuidadosamente, uma vez que pode ocorrer rapidamente deterioração clínica que pode, inclusive, levar à morte. Pacientes idosos e/ou debilitados apresentam riscos maiores de toxicidade gastrintestinal. No caso de administração intratecal de metotrexato como terapia local concomitantemente com ácido folínico, a presença do metabólitotetraidrofolato, que se difunde rapidamente no líquido cefalorraquidiano, pode reduzir o efeito antineoplásico do metotrexato.
O uso de altas doses de ácido fólico pode antagonizar os efeitos antiepilépticos do fenobarbital, fenitoína e da primidona e aumentar a freqüência de convulsões em crianças susceptíveis.
Incompatibilidades
Pode ocorrer formação de precipitado quando o produto é administrado imediatamente depois ou na mesma infusão de droperidol injetável. Existe incompatibilidade também com foscarnete injetável.
Posologia e modo de usar.
O folinato de cálcio pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular. O folinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal (fatal). No caso de via intravenosa, não se deve administrar mais que 160 mg de folinato de cálcio por minuto, devido ao conteúdo de cálcio da solução.
Quando for necessária a infusão intravenosa, o folinato de cálcio deve ser diluído em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, ambos em água para injetáveis. As soluções resultantes diluídas de folinato de cálcio em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% são estáveis por 24 horas quando armazenadas entre 2-8°C. Para evitar risco de contaminação microbiana, a infusão deve ser iniciada logo após a preparação. Soluções reconstituídas para administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração desde que o recipiente assim o permita. Não utilize as soluções se elas estiverem turvas ou contiverem partículas em suspensão.
"Resgate" com ácido folínico após terapia com alta dose de metotrexato
Os esquemas posológicos com o ácido folínico variam de acordo com a dose de metotrexato administrada e se a eliminação de metotrexato está prejudicada.
Considerando-se uma dose de metotrexato de 12-15 g/m2, administrada por infusão intravenosa em 4 horas, o ácido folínico deve ser utilizado na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas, num total de 10 doses. A terapia de resgate geralmente se inicia 24 horas após o início da administração do metotrexato. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia e ajustada a dose de ácido folínico.
Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do metotrexato são susceptíveis ao desenvolvimento de insuficiência renal reversível. Esses pacientes também requerem contínua hidratação e alcalinização urinária, bem como monitorização cuidadosa de seu equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os níveis de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido solucionada. Após a administração de metotrexato, alguns pacientes podem apresentar anormalidades significativas na sua eliminação ou na função renal. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com significativa toxicidade clínica. No caso de se observar toxicidade clínica significativa, o uso do ácido folínico como "resgate" deve continuar por um período adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas), nos ciclos terapêuticos subseqüentes. Caso sejam observados anormalidades laboratoriais ou sinais clínicos de toxicidade, deve-se reavaliar a possibilidade de que o paciente esteja recebendo outros medicamentos que interajam com o metotrexato.
Reações adversas.
São raras as reações adversas associadas ao ácido folínico, embora tenha sido relatada pirexia após administração parenteral, bem como sensibilização alérgica, incluindo reações anafilactóides e urticária, após administração parenteral ou oral. Relataram-se náuseas e vômitos com o uso de doses muito altas de ácido folínico. Em terapia combinada com fluoruracila, a toxicidade desse é aumentada pelo ácido folínico. As manifestações mais comuns são estomatite, diarréia e leucopenia, que podem ser doselimitantes. Em pacientes com diarréia, pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que pode levar a óbito.
Superdose.
Superdosagem de antagonistas do ácido fólico ou eliminação diminuída do Metotrexato
Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de ácido folínico deve ser igual ou maior que a dose de metotrexato e deve ser administrada dentro de uma hora após a administração do metotrexato. Se houver eliminação diminuída do metotrexato, a terapia com ácido folínico deve ser iniciada dentro de 24 horas após a administração do metotrexato.
No caso de superdosagem com metotrexato, o ácido folínico deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular na dose de 10 mg/m2 a cada 6 horas, até que os níveis séricos de metotrexato estejam abaixo de 10-8 M.
Se, após 24 horas, os níveis de creatinina aumentarem 50% acima da linha de base, ou se os níveis de metotrexato forem maiores que 5 x 10-8 M, ou ainda, se após 48 horas seu nível for maior que 9 x 10-7 M, a dose de ácido folínico deve ser aumentada para 100 mg/m2 a cada 3 horas por via intravenosa até que os níveis de metotrexato sejam inferiores a 10-8 M. Recomenda-se monitorar diariamente os níveis séricos de creatinina e metotrexato, para ajustar a dose do ácido folínico e, adicionalmente, alcalinizar a urina (pH igual ou superior a 7,0) e aumentar sua eliminação (por hidratação). Situações onde esse procedimento é apropriado incluem pacientes com eliminação retardada ou diminuída de metotrexato.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico
A dose máxima recomendada de ácido folínico é de 1,0 mg ao dia.
Carcinoma colorretal avançado
O ácido folínico deve ser administrado na dose de 200 mg/m2 em injeção lenta, durante pelo menos 3 minutos, seguido da injeção venosa de fluoruracila na dose de 370 mg/m2. O tratamento deve ser repetido diariamente por 5 dias e esses ciclos devem ser repetidos a intervalos de 4 semanas (28 dias) por duas vezes. Repetir a cada 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) de intervalo, desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos do tratamento anterior. Em tratamentos subseqüentes, a dose de fluoruracila deve ser ajustada com base na tolerância do paciente ao tratamento anterior (vide "Advertências e Precauções"). As doses de ácido folínico não devem ser ajustadas pela toxicidade.
Embora existam outros esquemas terapêuticos eficazes utilizando ácido folínico + fluoruracila no tratamento do carcinoma colorretal avançado, ainda é necessária pesquisa clínica adicional para confirmar a segurança e eficácia desses esquemas alternativos. No tratamento com folinato de cálcio a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com as recomendações da tabela abaixo.
Recomendação de dose e administração de ácido folínico:
Instruções de Uso da Ampola
Após a abertura da ampola, conecte diretamente o bico da seringa à extremidade aberta da ampola. Aspire o volume necessário da solução e finalmente conecte a agulha na seringa.
Conservação
O folinato de cálcio deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz. Não congelar. As soluções de ácido folínico são estáveis em glicose a 5% infusão intravenosa e em cloreto de sódio 0,9% infusão intravenosa por 24 horas, quando armazenadas a temperaturas entre 2 e 8°C. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
SUPERDOSAGEM
O ácido folínico é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e pode, por isso, ser considerado como uma substância de ocorrência natural. Altas doses têm sido administradas sem nenhuma reação adversa aparente. O que sugere que a administração deste fármaco é relativamente segura. Sinais de dosagem excessiva, se ocorrerem, devem ser tratados sintomaticamente.
Doses excessivas de ácido folínico podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
Pacientes idosos.
Aos pacientes idosos se aplicam todas as recomendações acima descritas.
Dizeres legais.
MS - 1.0043.1031
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
FOLINATO DE CÁLCIO EUROFARMA (GENÉRICO)
EUROFARMA
50 mg
cálcio
Antianêmico. Antídoto.
Apresentações.
Embalagem com 50 frascos ampola contendo 50 mg de folinato de cálcio (equivalente a 50 mg de ácido folínico)
Uso Intravenoso/intramuscular
Pó liofilizado para solução injetável
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição.
Cada frasco-ampola contém: folinato de cálcio 54 mg*, excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola. Excipiente: cloreto de sódio. * Cada 54 mg de folinato de cálcio equivalem a 50 mg de ácido folínico.
Indicações.
O folinato de cácio está indicado após o uso de altas doses de metotrexato, na terapia do osteossarcoma, como antídoto para diminuir a toxicidade e amenizar efeitos adversos da eliminação deficiente do metotrexato, na superdose inadvertida dos antagonistas do ácido fólico, como parte do tratamento quimioterapêutico, no cuidado de várias formas de câncer e no tratamento das anemias megaloblásticas, por deficiência de folatos.
Resultados de eficácia.
Associação com 5-FU em câncer colorretal:
Em estudo clínico controlado, foram avaliados diversas estratégias para ressaltar a atividade citotóxica do 5-FU no Câncer Colorretal. Um total de 429(quatrocentos e vinte e nove) pacientes, com câncer colorretal avançado, foram randomizados para receber os seguintes esquemas terapêuticos:
- 5-FU em monoterapia (n= 70). 5-FU, na dose de 500mg/m2/dia, por 5(cinco) dias consecutivos. Ciclos a cada 5(cinco) semanas;
- 5-FU e ácido folínico em altas doses (n= 69). 5-FU, na dose de 370mg/m2/dia, associado ao ácido folínico na dose de 200mg/m2/dia, por 5(cinco) dias consecutivos. Ciclos repetidos nas semanas 4, 8 e após, a cada 5(cinco) semanas.
- 5-FU e ácido folínico em baixa dose (n=73). 5-FU, na dose de 370mg/m2/dia, associado ao ácido folínico na dose de 20mg/m2/dia, por 5(cinco) dias consecutivos. Ciclos repetidos nas semanas 4 e 8, e após, a cada 5(cinco) semanas.
- 5-FU e metotrexato em altas doses, com resgate oral de ácido folínico (n=72). Metotrexato na dose de 200mg/m2 em 4 horas e 5-FU 900mg/m2, 7 horas após o início da infusão do metotrexato. O resgate com ácido folínico (14mg/m2/dose) realizado a cada 6 horas por 8 doses, iniciando 24 horas após a infusão do metotrexato. Ciclos repetidos nas semanas 3 e 6, e após a cada 4 semanas.
- 5-FU e metotrexato em baixas doses (n=72). 5-FU, 700mg/m2/dia nos D1 e D8 após cada infusão do metotrexato; e metotrexato 40mg/m2/dia nos D1 e D8. Ciclos repetidos a cada 28 dias.
- 5-FU e cisplatina (n=73). 5-FU na dose de 325 mg/m2/dia, por 5 dias consecutivos, e cisplatina na dose de 20mg/m2/dia, por 5 dias consecutivos. Ciclos repetidos a cada 5 semanas.
Mais de 95% dos pacientes apresentaram progressão, e 88% dos pacientes faleceram. O tempo médio de seguimento dos pacientes vivos foi de 21 meses (14 a 41 meses). Ambos esquemas terapêuticos com ácido folínico em altas ou baixas doses apresentaram significante vantagem na sobrevida (12,2 e 12 meses respectivamente) quando comparados ao uso de 5-FU em monoterapia (7,7meses). Os demais tratamentos não apresentaram vantagem na sobrevida quando comparados ao 5-FU em monoterapia (p > 0.21). Dos 229 pacientes com doença mensurável, a taxa de resposta tumoral objetiva foi mais expressiva com o 5-FU em associação com o ácido folínico em baixas doses (46%), seguido pela combinação do 5-FU com ácido folínico em altas doses (26%) e 5-FU com metotrexato, em baixas doses (26%). O tempo médio de progressão da doença foi de 8(oito) meses para todos os regimes terapêuticos utilizados, nos pacientes respondedores.
Sessenta e sete porcento dos pacientes tratados com 5-FU em monoterapia apresentaram ao menos uma toxicidade grau 3, e os pacientes tratados com 5-FU combinado com ácido folínico, em altas e baixas doses, 57 e 56% respectivamente.
Biochemical Modulation of Fluorouracil: Evidence of Significant Improvement of Survival and Quality of Life in Patients with Advanced Colorectal Carcinoma. Poon et al, JCO 1989, 7(10) 1407-18.
Intoxicação com Metotrexato (MTX):
Para avaliar a eficácia do ácido folínico em altas doses, como terapia isolada, na intoxicação por metotrexato, foram avaliados 13(treze) pacientes, no período de 1988 a 1996. Os pacientes com osteossarcoma (9/13) receberam MTX nas doses de 8 a 12g/m2 com infusão, em 4(quatro) horas. Os pacientes com linfoma de SNC (3/13) receberam MTX na dose de 3,5g/m2 com infusão, em 4(quatro) horas. Um paciente com linfoma de Burkitt (1/13) recebeu MTX na dose de 6,7g/m2 com infusão contínua em 24(vinte e quatro) horas. A média de concentração de MTX em 24(vinte e quatro) horas foi de 164 mmol/L, 16,3 mmol/L em 48(quarenta e oito) horas e 6,2 mmol/L em 72(setenta e duas) horas. O nível de MTX permaneceu acima de 0,1mmol/L em média 11 ± 3 dias. Todos os pacientes receberam tratamento de suporte com hidratação e bicarbonato de sódio. A administração do ácido folínico em altas doses foi iniciada nas primeiras 24(vinte e quatro) horas, após a detecção do primeiro nível tóxico de MTX em 9(nove) pacientes, nas primeiras 48(quarenta e oito) horas, em 3(três) pacientes e em 72(setenta e duas) horas, em 1(um) paciente. O ácido folínico foi administrado de modo contínuo, ou intermitente, com doses variando de 240 mg a 8g diariamente. Sinais de toxicidade, como neutropenia significativa (neutrófilos < 1.000/m/L) ocorreram em 8(oito) pacientes, com duração de 1(um) a 5(cinco) dias. Trombocitopenia (plaquetas < 100.000/m/L) ocorreu em 7(sete) pacientes, com duração de 5(cinco) a 10(dez) dias. Outras manifestações tóxicas, como mucosite em vários graus, diarreia, e neutropenia febril ocorreram, mas todos os pacientes se recuperaram. Reafirmando que o ácido folínico, em altas doses, pode ser utilizado como terapêutica isolada no tratamento da intoxicação por MTX.
High-dose Leucovorin as Sole Therapy for Methotrexate Toxicity. Flombaum and Meyers. JCO 1999,17 (5): 1589-94.
Associação com sulfadiazina e pirimetamina no tratamento da toxoplasmose congênita:
Cinquenta e cinco pacientes, com diagnóstico de toxoplasmose congênita, realizado mediante o programa Danish de screening neonatal para toxoplasmose, baseado na detecção de anticorpos IgM e/ou IgA específicos para toxoplasma, em gotas de sangue de 3mm coletadas, nos cartões de fenilcetonúria. Foram avaliadas 48(quarenta e oito) crianças infectadas no período de janeiro de 1999 a 2003. As crianças infectadas com toxoplasma receberam 3(três) meses contínuos de tratamento com 50- 100mg/kg/dia de sulfadiazina e 1mg/kg/dia de pirimetamina, após dose de ataque de 2mg/kg e ácido folínico 7,5 mg administrados duas vezes na semana. O tratamento foi iniciado nos primeiros 2(dois) meses de vida (média de 32(trinta e dois) dias). Sete das 48(quarenta e oito) crianças (14,6%) experimentaram mudança na dose, ou suspensão do tratamento devido a reações adversas (6(seis) por neutropenia e 1(um) por hiperbilirrubinemia).
Três crianças não completaram o tratamento devido à neutropenia, sendo mantido o ácido folínico até a recuperação hematológica. Uma criança apresentou neutropenia (neutrófilos de 0.56x109/L) após 10(dez) semanas de tratamento. Três crianças completaram o tratamento às custas de redução da dose, aumento na dose de acido folínico, ou pausa temporária do tratamento. Das 3(três) crianças, uma completou o tratamento sem ajuste de dose, apesar do ganho ponderal.
Vinte e nove crianças foram monitorizadas em relação ao número de neutrófilos, durante o tratamento. Quatro das 29(vinte e nove) crianças (13,8%) apresentaram neutropenia abaixo 0.5x109/L. Duas destas crianças já eram neutropênicas antes do início do tratamento.
Três das 48(quarenta e oito) crianças receberam prednisolona em algum momento do tratamento, devido à suspeita de hidrocefalia, ou coriorretinite ativa. Os valores de hemoglobina estavam disponíveis em 34(trinta e quatro) pacientes, não apresentando anemia durante o tratamento. Trinta e seis pacientes tiveram suas plaquetas avaliadas e não ocorreram casos de plaquetopenia durante o tratamento. Destas 36(trinta e seis) crianças, 19(dezenove) (52,8%) apresentaram plaquetose em algum momento.
Sete crianças foram submetidas à dosagem repetida dos níveis de pirimetamina e sulfadiazina. Todas as crianças apresentaram níveis de pirimetamina entre 0,5mg/mL e 5mg/mL e entre 10mg/mL e 100mg/mL para sulfadiazina. A criança que apresentou o nível mais baixo de pirimetamina, demonstrou coriorretinite bilateral durante o tratamento.
Este foi bem tolerado, Neutropenia abaixo de 0.5x109/L foi encontrada em apenas 4/29 pacientes (13,8%). Nenhuma criança apresentou anemia, ou plaquetopenia.
Treatment of infants with congenital toxoplamosis: tolerability and plasma concentratuins of sulfadiazine and pyrimethamine. European Journal of Pediatrics.
Caract. farmacológicas.
• Farmacodinâmica
O folinato de cálcio é o derivado 5-formil do ácido tetrahidrofólico, forma ativa do ácido fólico. O ácido folínico é usado principalmente como um antídoto dos antagonistas do ácido fólico, tais como metotrexato, que bloqueiam a conversão do ácido fólico a tetrahidro-folato por ligação à enzima dihidrofolato redutase.
O ácido folínico é rapidamente convertido a N5-metil FH4, o folato fisiológico, normalmente existente no plasma. Essa conversão é mais rápida se o ácido folínico for administrado por via oral, após a administração parenteral. Como no caso do ácido fólico, o bloqueio desta enzima produzido pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato - redutase) não afeta o folinato de cálcio. Isto permite que se produza a síntese dos ácidos nucleicos purinas e timidina e, portanto, a síntese de DNA, RNA e de proteínas.
O folinato de cálcio pode limitar a ação do metotrexato sobre as células normais, mediante competição com o mesmo, pelos mesmos processos de transporte, para o interior das células. O folinato de cálcio reduz o efeito do metotrexato sobre as células da medula óssea e gastrointestinais, mas aparentemente não tem efeito sobre a nefrotoxicidade induzida por esse medicamento.
• Farmacocinética
Distribuição: atravessa moderadamente a barreira hematoencefálica e se deposita no fígado, em grandes quantidades.
Ligação às proteínas: Embora as proteínas plasmáticas se liguem aos derivados do folato, elas têm maior afinidade por análogos não metilados. O papel da ligação com proteínas plasmáticas, na homeostasia do folato não é bem compreendido. Um aumento em tal capacidade de ligação é detectável durante a deficiência de folato e em certas doenças, tais como uremia, câncer e alcoolismo. Ainda são necessárias pesquisas para determinar se esse aumento interfere no transporte de folato e no abastecimento tecidual.
Biotransformação: Sofre metabolismo na mucosa hepática e gastrointestinal, principalmente a 5-metiltetraidrofolato, que é a forma ativa.
Meia-vida: A meia-vida do folato sérico reduzido, após administração intramuscular, intravenosa, ou oral é de aproximadamente 6,2 horas.
Duração da ação: Aproximadamente, de 3(três) a 6(seis) horas, por via de administração oral, ou parenteral.
Eliminação: Principalmente renal: de 80 a 90%, sendo de 5 a 9% excretado com as fezes.
Contraindicações.
O folinato de cálcio não é recomendado no tratamento da anemia perniciosa, ou outras anemias megaloblásticas secundárias à carência de vitamina B12, pois pode produzir uma remissão hematológica enquanto continuam progredindo as manifestações neurológicas.
Advertências e precauções.
O folinato de cálcio não deve ser empregado simultaneamente, com um antagonista do ácido fólico com o objetivo de modificar, ou abortar a toxicidade clínica, pois o efeito terapêutico do antagonista pode ser anulado.
Gravidez/reprodução: Não foram realizados estudos em animais, ou em humanos; assim, há que se considerar o risco/benefício (FDA, gravidez categoria C). Entretanto, é recomendável o uso de folinato de cálcio para o tratamento da anemia megaloblástica produzida pela gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação do médico, ou do cirurgião-dentista
CONTROLE DOS PACIENTES
Para os pacientes que recebem metotrexato em altas doses:
"Determinações do clearance da creatinina"(recomenda-se antes do início do metotrexato em altas doses, como terapêutica de socorro de folinato de cálcio);
"Determinações de metotrexato no plasma, ou no soro" (recomendadas por alguns clínicos, a cada 12(doze) ou 24(vinte e quatro) horas, após a administração de metotrexato em altas doses, para determinar a dose e a duração do tratamento com folinato de cálcio necessário, para manter o resgate. Pode auxiliar na identificação de pacientes com clearance de metotrexato retardado. A toxicidade parece estar relacionada, tanto com o tempo durante o qual as concentrações de metotrexato estão elevadas, como relacionada com as concentrações-pico obtidas. Em geral, o controle deverá continuar até que as concentrações sejam menores que 5 por 10-6 M).
"Determinações de creatinina no soro"(recomendadas antes e a cada 24(vinte e quatro) horas, após cada dose de metotrexato, para descobrir o desenvolvimento de insuficiência da função renal e para predizer a toxicidade do metotrexato. Um aumento superior a 50% com relação à concentração de pré-tratamento, nas 24(vinte e quatro) horas está associado com severa toxicidade renal);
"Determinações do pH urinário" (recomenda-se previamente a cada dose da terapêutica de metotrexato, em altas doses e próximo a cada 6(seis) horas, por meio do resgate com folinato de cálcio para garantir que o pH continue superior a 7(sete), reduzindo ao mínimo o risco de nefropatia por metotrexato).
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Amamentação: Uma vez que se desconhece se o folinato de cálcio é excretado no leite materno e não se têm documentado problemas em seres humanos, deve-se considerar o risco/benefício.
Pediatria: O folinato de cálcio pode aumentar a frequência de convulsões em crianças sensíveis.
Pacientes Idosos: O produto poderá ser usado por pacientes, com idade acima de 65(sessenta e cinco) anos, desde que observadas as preocupações referentes ao produto.
Problemas médicos: Este medicamento não deve ser usado como único agente antianêmico quando existirem os seguintes problemas médicos:
1. "Anemia perniciosa", ou "Deficiência de vitamina B12" pode produzir remissão hematológica, enquanto continuam a progredir as manifestações neurológicas.
2. Na presença de acidúria (pH urinário inferior a 7), ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, derrame pleural, ou peritoneal consequentes aos efeitos do metotrexato, o folinato de cálcio deve ser utilizado com cautela.
3. Insuficiência renal: o risco de toxicidade por metotrexato encontra-se aumentado, porque a eliminação do metotrexato poderá ser insuficiente e poderá ocorrer acumulação; ainda assim, doses pequenas de metotrexato podem levar à severa mielodepressão e mucosite; doses maiores e/ou o aumento da duração do tratamento com folinato de cálcio podem ser necessários.
4. Náuseas e vômitos: a absorção da folinato de cálcio poderá ser insuficiente. Recomenda-se a administração parenteral. A hidratação inadequada acompanhada das náuseas severas e vômitos também pode resultar em aumento de toxicidade, por metotrexato.
Interações medicamentosas.
O folinato de cálcio, em grandes quantidades, pode interferir com o efeito antiepilético do fenobarbital, da fenitoína e da primidona, aumentando a frequência de crises em crianças suscetíveis. Estudos preliminares, em animais e em seres humanos, têm demonstrado que pequenas quantidades de folinato de cálcio, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro-espinhal primariamente, como 5-metiltetraidrofolato e, nos seres humanos, em concentrações bem menores do que as usualmente observadas de metotrexato, após administração intratecal. Entretanto, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por essa via. O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila.
Cuidados de armazenamento.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° C e 30° C). Proteger da luz.
Quando reconstituído em água bacteriostática (contendo álcool benzílico), o medicamento poderá ser utilizado em até 7(sete) dias. Caso o produto seja reconstituído com água para injetáveis, recomenda-se utilização imediata e descarte da porção não utilizada.
O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa.
Lote, data de fabricação e validade: vide embalagem externa.
Posologia e modo de usar.
O folinato de cálcio apresenta-se como pó liofilizado de cor amarelada. Após reconstituição, apresenta-se como uma solução límpida amarelada, isenta de partículas estranhas.
Reconstituição
Cada frasco-ampola de 50 mg de folinato de cálcio injetável, quando reconstituído com 5 mL, com diluente apropriado fornece uma concentração de folinato de cálcio de 10 mg/mL. O folinato de cálcio injetável não contém conservantes. Reconstituir com água bacteriostática para injeção, que contém álcool benzílico, ou água para injeção. Quando reconstituída com água bacteriostática para injeção, a solução resultante deve ser utilizada dentro de um período de 7 (sete) dias, quando armazenada em temperatura ambiente (entre 15° C e 30° C). Se o produto for reconstituído com água para injeção, deve ser utilizado imediatamente.
Devido ao álcool benzílico contido na água bacteriostática para injeção, quando da administração de doses maiores que 10 mg/m2 de folinato de cálcio liofilizado injetável, este deverá ser reconstituído com água estéril para injeção e usado imediatamente. Motivado pelo conteúdo do cálcio de solução de folinato de cálcio, não mais que 160 mg de folinato de cálcio deve ser injetada por via intravenosa por minuto (16 mL da solução 10 mg/mL, ou 8 mL da solução de 20 mg/mL).
Produtos injetáveis para o uso parenteral devem ser inspecionados visualmente, para a presença de partículas, ou descoloração antes de sua administração.
Diluição com soluções reconstituídas para infusão venosa:
Soluções reconstituídas podem ser mais uma vez diluídas com soro fisiológico normal, glicose a 5 ou 10%, Ringer Lactato injetável e solução de Ringer. Estas soluções são para uso imediato, mas podem ser armazenadas por até 24(vinte e quatro) horas, sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), se necessário.
POSOLOGIA
Como antídoto para os antagonistas do ácido fólico: os pacientes que recebem folinato de cálcio "como um resgate" dos efeitos tóxicos do metotrexato devem estar sob supervisão de um médico experiente na terapêutica, com altas doses desse medicamento. A administração parenteral de folinato de cálcio é recomendada caso seja evidenciado que a absorção é insuficiente devido a náuseas e/ou vômitos. A administração do metotrexato não deve iniciar-se a menos que a depuração da creatinina e as concentrações de creatinina no soro sejam normais.
A administração de metotrexato em altas doses não deverá ser iniciada a menos que o folinato de cálcio esteja fisicamente presente, já que o resgate é crítico. Empregou-se uma variedade de programas de dosificação de folinato de cálcio em combinação com metotrexato, em altas doses. Uma vez que este regime se encontra ainda sob investigação, o médico que o prescreve deve consultar a literatura científica, ao escolher uma dose específica.
A alcalinização da urina (com bicarbonato, ou acetazolamida) e hidratação venosa (3.000 mL/m2 de superfície corporal/dia) também são importantes para prevenir a toxicidade renal determinada pelo metotrexato.
A administração do folinato de cálcio deverá ser preferencialmente consecutiva e não simultânea com a administração de metotrexato. Todavia, o folinato de cálcio tem sido administrado de forma simultânea com pirimetamina e trimetoprima em doses orais, ou intramusculares entre 0,4 a 5 mg, para prevenir a anemia megaloblástica decorrente de altas doses destes fármacos.
Geralmente, recomenda-se que a primeira dose de folinato de cálcio seja administrada ao final das primeiras 24(vinte e quatro) a 42(quarenta e duas) horas após o inicio da infusão de metotrexato em altas doses (decorridos 60 minutos após uma superdose), em uma dose capaz de produzir concentrações sanguíneas iguais, ou superiores às concentrações de metotrexato no sangue (folinato de cálcio, em uma dose de 15 a 25 mg por m2 de superfície corporal, produz concentrações plasmáticas padrão de aproximadamente 1 mol ou 1x10-6 M).
A duração da administração de folinato de cálcio varia com a dose de metotrexato e as concentrações plasmáticas alcançadas (incluindo a velocidade de eliminação). A administração de folinato de cálcio é geralmente mantida até que as concentrações de metotrexato atinjam valores inferiores a 5x10-8 M.
Uma dose maior e/ou uma maior duração de tratamento com folinato de cálcio poderá ser necessária nos pacientes com acidúria, ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, insuficiência da função renal, ou derrames pleurais, ou peritoneais, tendo em vista que a excreção de metotrexato se encontra retardada e aumenta o tempo para que as concentrações plasmáticas de metotrexato se reduzam aos níveis não tóxicos (menores do que 5 x 10-8M). Recomenda-se que a duração da administração de folinato de cálcio nestes pacientes esteja baseada na determinação das concentrações plasmáticas de metotrexato.
A infusão endovenosa de folinato de cálcio não deve exceder a 160 mg/minuto.
O folinato de cálcio é um antídoto específico para a toxicidade hematopoiética do metotrexato e outros potentes inibidores da enzima di
Um programa de dose de resgate convencional de folinato de cálcio é de 10 mg/m2 oral, ou parenteral seguido de 10 mg/m2 oral a cada 6(seis) horas durante 72(setenta e duas) horas. Todavia, se nas 24(vinte e quatro) horas após a administração de metotrexato a creatinina no soro for de 50% superior, ou mais do que a creatinina sérica pré-metotrexato, a dose de folinato de cálcio deverá ser aumentada de imediato de 100 mg/m2 a cada 3(três) horas, até que o nível de metotrexato sérico atinja valores inferiores a 5 x 10-8M.
A dose recomendada de folinato de cálcio para contrapor a toxicidade hematológica, devido aos antagonistas do ácido fólico com menor afinidade para a hidrofolato redutase de mamíferos do que o metotrexato, é substancialmente menor e são recomendados 5 a 15 mg de folinato de cálcio/dia, por alguns investigadores.
Cada frasco com 50 mg de folinato de cálcio pó liofilizado, reconstituído com 5 mL de água para injetável (não contém álcool benzílico); contém 10 mg de folinato de cálcio por mL, como sal de cálcio, forma preferida para injeção intramuscular. Os ingredientes não ativos são: 4 mg de cloreto de sódio/frasco-ampola e hidróxido de sódio q.s.p. pH 8,1. Quando reconstituído em água bacteriostática (contendo álcool benzílico), poderá ser utilizado em até 7(sete) dias. Caso o produto seja reconstituído com água para injetável, recomenda-se usar imediatamente e descartar a porção não utilizada.
Depois da infusão do metotrexato, a terapêutica de proteção com o folinato de cálcio é iniciada, usualmente, até 24(vinte e quatro) horas após o começo do metotrexato. Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de folinato de cálcio deverá ser igual, ou superior à dose de metotrexato, devendo ser administrada no período da primeira hora, se possível, a partir das manifestações tóxicas.
No tratamento de anemias megaloblásticas por deficiência de folatos: a dose recomendada é de até 1 mg, diariamente. Doses superiores a 1 mg por dia não evidenciaram maior eficácia. O ácido fólico, particularmente em altas doses, pode corrigir a anemia megaloblástica pela deficiência de vitamina B12, sem alterar as anormalidades neurológicas; essas manifestações neurológicas podem ser agravadas pela terapêutica, com ácido fólico. Dessa forma, o diagnóstico da causa da anemia megaloblástica deve ser estabelecido antes que se institua a terapêutica com ácido fólico.
Reações adversas.
Sensibilização alérgica, incluindo reações do tipo anafiláticas e uticária, tem sido descrita, tanto com a administração oral, quanto parenteral.
Superdose.
Quantidades excessivas de folinato de cálcio podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
Dizeres legais.
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.
M.S.: 1.0043.0776