FINTEPLA

UCB BIOPHARMA

fenfluramina

Anticonvulsivante.

Apresentações.

Embalagem com frasco de 360 mL, contendo duas seringas dosadoras de 3 mL e duas seringas dosadoras de 6 mL
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS

Composição.

Cada mL contém 2,2 mg de fenfluramina (sob a forma de cloridrato de fenfluramina).
Solução oral, contendo 2,5 mg/mL de cloridrato de fenfluramina (equivalente à 2,2 mg de fenfluramina base).
Excipientes: metilparabeno sódico, etilparabeno sódico, sucralose, hietelose, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, pó aromatizante de cereja (goma arábica, glicose, benzoato de etila, preparação aromatizante, maltodextrina, dióxido de enxofre, sódio), citrato de potássio monoidratado, ácido cítrico monoidratado e água para injetáveis.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
FINTEPLA é indicado como terapia adjuvante no tratamento de crises epilépticas associadas à síndrome de Dravet em pacientes com 2 anos de idade ou mais.


2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Crianças e jovens adultos com síndrome de Dravet
A eficácia da fenfluramina em crianças e adultos jovens com síndrome de Dravet foi avaliada em três estudos randomizados, multicêntricos e controlados por placebo (Estudo 1 [1501], Estudo 3 [1502], Estudo 2 [1504]).
O Estudo 1 (n=119) e o Estudo 3 (n=143) são análises prospectivas, combinadas dos primeiros 119 pacientes incluídos (Estudo 1) e dos restantes pacientes posteriormente incluídos (Estudo 3) de 2 estudos duplo-cegos idênticos, controlados por placebo, ZX008-1501 e ZX008-1502.
O Estudo 1501 e o Estudo 1502 foram realizados em paralelo e o desenho foi idêntico: estudos de 3 braços, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, de grupos paralelos, controlados por placebo, consistindo em um período inicial de 6 semanas seguido por um período de ajuste da dose de 2 semanas e um período de manutenção de 12 semanas para um total de 14 semanas de tratamento.
Os pacientes que tomaram estiripentol concomitantemente não foram incluídos nestes estudos. Os pacientes elegíveis foram randomizados 1:1:1 para uma de duas doses de fenfluramina (0,7 mg/kg/dia ou 0,2 mg/kg/dia, máximo de 26 mg/dia) ou placebo. A idade média (desvio padrão) dos pacientes incluídos foi de 9,0 (4,7) anos no Estudo 1 e de 9,3 (4,7) anos no Estudo 3, com variação de 2 a 18 anos. A maioria dos pacientes tinha ≥ 6 anos de idade (73,9 % no Estudo 1 e 74,6 % no Estudo 3).
Todos os pacientes incluídos no estudo tinham sido tratados com pelo menos um medicamento antiepiléptico, com ou sem estimulação do nervo vago e/ou dieta cetogênica, sem que tivesse sido atingido um controle adequado, sendo os medicamentos antiepilépticos concomitantes mais frequentemente utilizados (≥ 25 % no total) o valproato, o clobazam, o topiramato e o levetiracetam.
No Estudo 1, a mediana da frequência inicial das crises convulsivas por 28 dias foi de 34,0, 17,5 e 21,2 no grupo placebo, no grupo tratado com 0,2 mg/kg/dia de fenfluramina e no grupo tratado com 0,7 mg/kg/dia de fenfluramina, respectivamente. No Estudo 3, a mediana da frequência inicial das crises convulsivas por 28 dias foi de 12,7, 18,0 e 13,0 no grupo placebo, no grupo tratado com 0,2 mg/kg/dia de fenfluramina e no grupo tratado com 0,7 mg/kg/dia de fenfluramina, respectivamente.


O Estudo 2 (anteriormente conhecido como 1504) (N=87) foi um estudo de 2 braços, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, que consistiu num período inicial de 6 semanas seguido de um período de ajuste da dose de 3 semanas e de um período de manutenção de 12 semanas, totalizando 15 semanas de tratamento. Os pacientes elegíveis foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 0,4 mg/kg/dia de fenfluramina (máximo 17 mg/dia) ou placebo adicionado ao seu regime padrão estável de estiripentol (com clobazam e/ou valproato) e possivelmente com outros medicamentos antiepilépticos. A idade média (desvio padrão) dos pacientes incluídos no Estudo 2 foi de 9,1 (4,80) anos, num intervalo de 2 a 19 anos. A maioria dos pacientes tinha ≥ 6 anos de idade (72,4 %) e a minoria tinha < 6 anos de idade (27,6 %), eram do sexo masculino (57,5 %) e, quando indicado, de raça branca (59,8 %). Todos os indivíduos incluídos no estudo tinham sido tratados com pelo menos um medicamento antiepiléptico, incluindo o estiripentol, com ou sem estimulação dos nervos vagais e/ou dieta cetogénica, sem que tivesse sido atingido um controle adequado. A mediana da frequência inicial das crises convulsivas por 28 dias foi de 10,7 e 14,3 no grupo placebo e no grupo tratado com 0,4 mg/kg/dia de fenfluramina, respectivamente.


Adultos
A população com síndrome de Dravet no Estudo 1 e no Estudo 2 era predominantemente de pacientes pediátricos, com apenas 7 pacientes adultos com idade entre 18 e 19 anos (3,4%) e, portanto, dados limitados de eficácia e segurança foram obtidos na população adulta com síndrome de Dravet.

Dados de estudos em extensão aberta
Os pacientes com síndrome de Dravet que participaram no Estudo 1 e no Estudo 2 tinham a possibilidade de participar em um estudo de extensão aberta (Estudo 5). O principal objetivo do estudo aberto foi determinar a eficácia e segurança a longo prazo da fenfluramina em doses de 0,2 a 0,7 mg/kg/dia, sendo que a dose de fenfluramina podia ser ajustada para otimizar o tratamento. Foram notificados dados relativos a 330 pacientes que participaram no estudo em extensão aberta e que receberam fenfluramina durante até 3 anos (período mediano de tratamento: 631 dias; intervalo: 7- 1086). Um total de 23 % dos pacientes interrompeu a participação no estudo durante o período de extensão do tratamento em extensão aberta, incluindo 15 % devido a falta de eficácia e 1 % devido a eventos adversos.

* Referências bibliográficas:
1) Clinical Study Report (CSR) Study 1: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallel Group, Placebo- controlled Trial of Two Fixed Doses of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution as an Adjunctive Therapy in Children and Young Adults with Dravet Syndrome.
2) Clinical study report ZX008 Study 3: Subjects from Studies ZX008 1501 and ZX008-1502. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel Group, Placebo-Controlled Trial of Two Fixed Doses of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution as an Adjunctive Therapy in Children and Young Adults with Dravet Syndrome).
3) Clinical Study Report (CSR) ZX008-1503 study: An Open-Label Extension Trial to Assess the Long-Term Safety of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution as an Adjunctive Therapy in Children and Young Adults with Dravet Syndrome.
4) Clinical Study Report (CSR) study ZX008-1504 Cohort 2 study: A Multicenter, 2-Cohort Trial to First Assess the Pharmacokinetic and Safety Profile of a Single Dose of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution When Added to Standard of Care (Cohort 1), Followed by a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Parallel Group Evaluation of the Efficacy, Safety, and Tolerability of ZX008 as Adjunctive Antiepileptic Therapy to Stiripentol Treatment in Children and Young Adults with Dravet Syndrome (Cohort 2).


3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A fenfluramina é um agente liberador de serotonina e, portanto, estimula vários subtipos de receptores 5-HT através da liberação de serotonina. A fenfluramina pode reduzir as crises epilépticas agindo como agonista em receptores específicos de serotonina no cérebro, incluindo os receptores 5-HT1D, 5-HT2A e 5-HT2C, e também agindo no receptor sigma-1. O modo preciso de ação da fenfluramina na síndrome de Dravet não é conhecido.

Farmacocinética
A farmacocinética da fenfluramina e da norfenfluramina foi estudada em indivíduos saudáveis, em pacientes pediátricos com síndrome de Dravet.
Absorção
A fenfluramina tem um tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) no intervalo de 3 a 5 horas no estado estacionário. A biodisponibilidade absoluta da fenfluramina é de aproximadamente 68%-83%. Não houve efeito dos alimentos na farmacocinética da fenfluramina ou norfenfluramina.
Para a fenfluramina, a Cmax ocorre aproximadamente 3 horas após uma dose oral única em voluntários saudáveis e é de 28,6 ng/mL após uma dose de 0,35 mg/kg e de 59,3 ng/mL após uma dose de 0,7 mg/kg de fenfluramina.
A AUCinf é de 673 ng × h/mL e 1660 ng × h/mL após 0,35 mg/kg e 0,7 mg/kg, respectivamente. Para a norfenfluramina, a Cmax ocorre aproximadamente 12 horas após uma dose oral única em voluntários saudáveis e é de 11,7 ng/mL e 16,1 ng/mL após uma dose de 0,35 mg/kg ou 0,7 mg/kg, respectivamente. A AUCinf é de 798 ng × h/ml e ~800 ng × h/ml após 0,35 mg/kg e 0,7 mg/kg, respectivamente.
A Cmax e a AUCinf da fenfluramina parecem proporcionais à dose no intervalo de doses de 0,35 a 0,7 mg/kg em voluntários saudáveis. A Cmax e a AUCinf da norfenfluramina são menos proporcionais à dose no intervalo de doses de 0,35 a 0,7 mg/kg em voluntários saudáveis. O aumento da AUCinf foi de 0,5 vezes para a dose de 0,7 mg/kg em comparação com a dose de 0,35 mg/kg. O aumento da Cmax foi de 0,7 vezes para a dose de 0,7 mg/kg em comparação com a dose de 0,35 mg/kg.
Em pacientes pediátricos com síndrome de Dravet, após a administração de uma dose de 0,2 mg/kg/dia de fenfluramina, administrada duas vezes por dia, a exposição no estado estacionário (AUC0-24) é de 371 ng* h/mL para a fenfluramina e de 222 ng* h/mL para a norfenfluramina. Em pacientes pediátricos, após a administração de uma dose de 0,7 mg/kg/dia de fenfluramina, administrada duas vezes por dia num máximo de 26 mg/dia; a AUC0-24 no estado estacionário é de 1400 ng* h/mL para a fenfluramina e de 869 ng* h/mL para a norfenfluramina após uma dose de 0,7 mg/kg/dia, administrada duas vezes por dia. A Cmax,ss foi de 68,6 ng/mL para a fenfluramina e de 37,8 ng/mL para a norfenfluramina. Quando o estiripentol é administrado concomitantemente, a AUC0-24 no estado estacionário é de 1030 ng*h/mL para a fenfluramina e de 139 ng*h/mL para a norfenfluramina após uma dose de 0,2 mg/kg/dia, administrada duas vezes por dia; a AUC0-24 no estado estacionário é de 3240 ng* h/mL para a fenfluramina e de 364 ng* h/mL para a norfenfluramina após uma dose de 0,35 mg/kg/dia, administrada duas vezes por dia.
A meia-vida plasmática da fenfluramina e da norfenfluramina indica que aproximadamente 94% do estado estacionário seria alcançado em aproximadamente 4 dias para a fenfluramina e 5 dias para a norfenfluramina (4 meias-vidas). Em indivíduos saudáveis, a razão de acumulação da Cmax é de 3,7 vezes para a fenfluramina e de 6,4 vezes para a norfenfluramina e a razão de acumulação de AUC0-24 é de 2,6 vezes para a fenfluramina e de 3,7 vezes para a norfenfluramina.
Distribuição
A fenfluramina apresenta uma ligação de 50 % às proteínas plasmáticas humanas in vitro e a ligação é independente das concentrações de fenfluramina. A média geométrica (CV%) do volume de distribuição (Vz/F) da fenfluramina é de 11,9 (16,5 %) L/kg após a administração oral de fenfluramina em indivíduos saudáveis.
Biotransformação
Mais de 75% da fenfluramina é metabolizada em norfenfluramina antes da eliminação, principalmente pelo CYP1A2, CYP2B6 e CYP2D6. A norfenfluramina é então desaminada e oxidada para formar metabólitos inativos. A extensão em que estes metabolitos inativos estão presentes no plasma e na urina é desconhecida. O envolvimento de outras enzimas além dos CYP (por exemplo, UGTs) no metabolismo da norfenfluramina é desconhecido, mas os dados da literatura indicam que a norfenfluramina pode sofrer glucoronização significativa.
Transportadores
A fenfluramina e a norfenfluramina não mostraram ser substratos in vitro dos seguintes transportadores: glicoproteína P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K.
Eliminação
A maior parte de uma dose de fenfluramina administrada por via oral ( > 90%) é excretada na urina principalmente como metabólito; menos de 5% é encontrado nas fezes. A média geométrica (CV%) da depuração (CL/F) da fenfluramina é de 6,9 L/h (29%) e a meia-vida é de 20 horas após a administração oral de fenfluramina em indivíduos saudáveis. A meia-vida de eliminação da norfenfluramina é de aproximadamente 30 horas.

Populações especiais
Polimorfismos genéticos
Não foi observado qualquer impacto do genótipo no CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 na farmacocinética da fenfluramina ou da norfenfluramina.
Insuficiência renal
A eliminação renal é a via predominante de eliminação da fenfluramina, com mais de 90% da dose administrada eliminada na urina como substância ativa ou metabolitos. Em um estudo que comparou a farmacocinética de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina em indivíduos com insuficiência renal grave (determinado pela modificação da dieta na doença renal, taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m2) equiparando com voluntários saudáveis, a Cmax e a AUC0-t da fenfluramina aumentaram em 20% e 87%, respectivamente, na insuficiência renal grave.
Estes aumentos da exposição à fenfluramina não são clinicamente significativos. Foram observadas alterações pequenas e insignificantes na AUC0-t e na Cmax da norfenfluramina em indivíduos com insuficiência renal grave.
Não é recomendado qualquer ajuste posológico quando FINTEPLA é administrado em pacientes com insuficiência renal leve a grave; no entanto, pode ser considerada uma titulação mais lenta. Se forem notificadas reações adversas, pode ser necessária uma redução da dose.

Insuficiência hepática
Em um estudo que comparou a farmacocinética de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderado ou grave (Classes A, B ou C de Child-Pugh, respectivamente), a AUC0-t da fenfluramina aumentou em 95% em indivíduos com insuficiência hepática leve, 113% em indivíduos com insuficiência hepática moderada e 185% em indivíduos com insuficiência hepática grave, comparativamente com indivíduos com função hepática normal. Os aumentos na Cmax da fenfluramina variaram de 19% a 29% na insuficiência hepática. As exposições sistémicas de norfenfluramina ou aumentaram ligeiramente em até 18% (AUC0-t), ou diminuíram em até 45% (Cmax), em indivíduos com insuficiência hepática. Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, a meia-vida de eliminação plasmática média da fenfluramina aumentou para 34,5 horas, 41,1 horas e 54,6 horas, respectivamente, em comparação com 22,8 horas em indivíduos com função hepática normal. A meia-vida de eliminação plasmática média correspondente da norfenfluramina foi de 54,0 horas, 72,5 horas e 69,0 horas, respectivamente, em comparação com 30,2 horas em indivíduos com função hepática normal. Não se considera que as diferenças nas exposições na insuficiência hepática leve e moderada sejam clinicamente significativas. A dose de fenfluramina deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática grave (vide Item "8. Posologia e Modo de Usar").
A análise retrospectiva das exposições da fenfluramina e da norfenfluramina no estado estacionário no Estudo 2, Coorte 2 (n=12) indicou não existirem alterações clinicamente significativas na ausência ou na presença de doses estáveis de estiripentol em pacientes com síndrome de Dravet em ensaios de Fase 3 que foram categorizados com insuficiência hepática leve comparativamente com aqueles com função hepática normal (AST/ALT e BILI ≤ ULN).
A fenfluramina não é recomendada para utilização em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave tratados com estiripentol.
Peso corporal
A depuração do medicamento e a exposição farmacocinética da fenfluramina e da norfenfluramina são consistentes num amplo intervalo de IMC (12,3 a 35 kg/m2).
Sexo
A farmacocinética da fenfluramina e da norfenfluramina foi consistente entre homens e mulheres.
Raça
A avaliação foi limitada pelo pequeno tamanho da amostra de indivíduos não brancos, de modo que nenhuma conclusão sobre o efeito da raça na farmacocinética pode ser feita. Os polimorfos genéticos das enzimas que metabolizam a fenfluramina são semelhantes entre as raças, apenas a sua frequência difere. Assim, embora a exposição média possa diferir ligeiramente dependendo da raça, espera-se que o intervalo de exposição seja semelhante.

Dados de segurança pré-clínicos
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento.
Em um estudo de lactação, ratos receberam oralmente dexfenfluramina radiomarcada a 1,2 mg/kg, e amostras de plasma e leite foram coletadas 24 horas após a dose. Tanto a dexfenfluramina como a nordexfenfluramina foram encontradas no leite 2 horas após a administração e os níveis diminuíram ao longo de 24 horas. Não foi encontrada dexfenfluramina no leite às 24 horas. A nordexfenfluramina ainda estava presente em pequenas quantidades às 24 horas. A razão de radioatividade leite:plasma foi de 9 ± 2 às 2 horas e de 5 ± 1 às 24 horas. Com base na comparação do peso corporal, a dose equivalente para humanos (0,2 mg/kg de dexfenfluramina) é inferior à dose máxima de FINTEPLA recomendada para humanos.

Reprodução e desenvolvimento
A fenfluramina e a norfenfluramina cruzaram a placenta em ratas e coelhas grávidas. As exposições plasmáticas foram mais elevadas nos fetos de ratos do que nas mães, enquanto as exposições plasmáticas em coelhos foram comparáveis entre fêmeas e fetos; no entanto, os efeitos em fetos humanos são desconhecidos.
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, foram observados diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de malformações externas e esqueléticas com doses elevadas em associação com toxicidade materna. Não foram observadas anomalias fetais com exposições pelo menos cinco vezes superiores à AUC plasmática em humanos aos quais foi administrada a dose terapêutica máxima recomendada de FINTEPLA.
Não foram determinadas malformações ou variações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas com a fenfluramina em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos, mas o aumento das perdas pós-implantação foi evidente em todas as doses, secundariamente à toxicidade materna da fenfluramina (perda de peso corporal e diminuição do consumo de alimentos). Foram observados sinais clínicos adicionais de pupilas dilatadas e aumento da frequência respiratória e tremores. As exposições plasmáticas (AUC) em coelhos foram inferiores às dos humanos com a dose terapêutica máxima recomendada de FINTEPLA.
Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a toxicidade materna foi associada a um aumento de natimortos com doses elevadas. Nenhum efeito adverso nas gerações F0 e F1 foi confirmado com exposições plasmáticas (AUC) cinco vezes maiores do que em humanos com a dose terapêutica máxima recomendada de FINTEPLA. Na primeira geração de descendentes, não houve efeitos na função reprodutiva geral.
A fenfluramina não afetou o desempenho reprodutivo de ratos machos. Em ratas fêmeas, foi observada uma redução no índice de fertilidade (definido pela proporção de acasalamentos que resultaram em gravidez) em doses maternas tóxicas que se correlacionaram com menos corpos lúteos, significativamente menos locais de implantação e uma maior percentagem de perdas pré e pós-implantação. Não foram observados efeitos no índice de fertilidade com exposições plasmáticas (AUC) aproximadamente equivalentes às dos seres humanos com a dose terapêutica máxima recomendada de FINTEPLA.


4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao cloridrato de fenfluramina ou a qualquer outro componente da formulação. Doença cardíaca valvular aórtica ou mitral.
Hipertensão arterial pulmonar.
No período de 14 dias após a administração de inibidores da monoaminoxidase devido a um risco aumentado de síndrome serotoninérgica.


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Doença das válvulas cardíacas aórtica ou mitral e hipertensão arterial pulmonar
Devido aos casos relatados de doença cardíaca valvular possivelmente causados pela fenfluramina em doses mais elevadas que as utilizadas para tratar a obesidade em adultos, o monitoramento cardíaco deve ser realizado através de ecocardiograma. Pacientes com valvulopatia ou hipertensão arterial pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos controlados de fenfluramina para o tratamento da síndrome de Dravet. Nenhuma doença cardíaca valvular foi observada durante estes estudos. No entanto, dados após a comercialização do produto, mostram que eles também podem ocorrer com as doses utilizadas para o tratamento da síndrome de Dravet.
Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser submetidos a um ecocardiograma para estabelecer uma linha de base antes de iniciar o tratamento (vide Item "4. Contraindicações") e excluir qualquer doença cardíaca valvular pré-existente ou hipertensão pulmonar.
O monitoramento por ecocardiograma deve ser realizado a cada 6 meses durante os primeiros 2 anos e anualmente nos anos seguintes. Se um ecocardiograma indicar alterações valvares patológicas, um ecocardiograma de seguimento deve ser considerado em um prazo mais curto para avaliar se a anormalidade é persistente. Se forem observadas anormalidades patológicas no ecocardiograma, recomenda-se a avaliação da relação benefício-risco da continuação do tratamento com fenfluramina.
Uma vez interrompido o tratamento por qualquer motivo, deve ser realizado um ecocardiograma final 3-6 meses após a última dose de tratamento com fenfluramina.
Se o tratamento for interrompido devido a doença das válvulas cardíacas aórtica ou mitral, devem ser disponibilizadas medidas adequadas de monitorização e acompanhamento, de acordo com as orientações locais para o tratamento da doença das válvulas cardíacas aórtica ou mitral.
No passado, quando o fármaco foi utilizado em doses mais elevadas no tratamento da obesidade em adultos, foi relatado que a fenfluramina estava associada a hipertensão arterial pulmonar. Não foi observada hipertensão arterial pulmonar no programa de ensaios clínicos, mas devido à baixa incidência desta doença, a experiência dos ensaios clínicos com fenfluramina é inadequada para determinar se a fenfluramina aumenta o risco de hipertensão arterial pulmonar em pacientes com síndrome de Dravet. Achados de ecocardiograma compatíveis com hipertensão arterial pulmonar foram reportados na vigilância pós comercialização de Fintepla utilizado em doses recomendadas para pacientes com Síndrome de Dravet.
Se os resultados do ecocardiograma sugerirem hipertensão arterial pulmonar, o ecocardiograma deve ser repetido assim que possível e no prazo de 3 meses para confirmar estes resultados. Se o resultado do ecocardiograma se confirmar, sugestivo de um aumento da probabilidade de hipertensão arterial pulmonar definida como "probabilidade intermediária" pelas Diretrizes Internacionais de 2015 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e da Sociedade Respiratória Europeia (ERS), isso deverá conduzir a uma avaliação do risco-benefício da continuação do tratamento com FINTEPLA. Se o resultado do ecocardiograma, após confirmação, indicar uma probabilidade elevada de hipertensão arterial pulmonar, tal como definida nas Diretrizes Internacionais 2015 da ESC e ERS, recomenda-se a interrupção do tratamento com fenfluramina.

Diminuição do apetite e perda de peso
A fenfluramina pode causar diminuição do apetite e perda de peso (vide Item "9. Reações Adversas"). Pode ocorrer um efeito aditivo na diminuição do apetite quando a fenfluramina é combinada com outros medicamentos antiepilépticos, como, por exemplo, o estiripentol. A diminuição do peso parece estar relacionada com a dose. A maioria dos indivíduos recuperou o peso ao longo do tempo, enquanto continuava o tratamento.
O peso do paciente deve ser monitorado. Uma avaliação benefício-risco deve ser realizada antes de iniciar o tratamento com fenfluramina em pacientes com histórico de anorexia nervosa ou bulimia nervosa.

Programa de acesso controlado de FINTEPLA
Foi criado um programa de acesso controlado para 1) prevenir a utilização fora das indicações aprovadas (off-label) para o controle do peso em pacientes obesos e 2) confirmar que os médicos prescritores foram informados da necessidade de monitoramento cardíaco periódico em pacientes que utilizarem FINTEPLA.

Sonolência
A fenfluramina pode causar sonolência.
Outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool, podem potencializar o efeito de sonolência da fenfluramina (vide Item "6. Interações Medicamentosas").

Comportamento e pensamento suicida
Foi notificado comportamento e pensamento suicida em pacientes tratados com medicamentos antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise de ensaios randomizados e controlados por placebo com medicamentos antiepilépticos que não incluiu a fenfluramina demonstrou um pequeno aumento do risco de comportamento e pensamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado para a fenfluramina. Pacientes e cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a procurar orientação médica caso surjam sinais de comportamento e pensamento suicida.

Síndrome serotoninérgica
Tal como acontece com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente ameaçadora à vida, pode ocorrer com o tratamento com fenfluramina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes serotoninérgicos (incluindo inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos ou triptanos); com agentes que prejudicam o metabolismo da serotonina, como os IMAOs; ou com antipsicóticos que possam afetar os sistemas neurotransmissores serotoninérgicos (vide Item "4. Contraindicações" e Item "6. Interações Medicamentosas").
Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (por exemplo, taquicardia, pressão arterial instável, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia).
Se o tratamento concomitante com fenfluramina e outros agentes serotoninérgicos que possam afetar os sistemas serotoninérgicos for clinicamente justificado, recomenda-se uma observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e em caso de aumento da dose.

Aumento da pressão arterial
FINTEPLA pode causar um aumento na pressão arterial [ver Reações Adversas]. Casos raros de elevação significativa na pressão arterial, incluindo crise hipertensiva, foram relatados em pacientes adultos tratados com fenfluramina, incluindo pacientes sem histórico de hipertensão. Em ensaios clínicos de até 3 anos de duração, nenhum paciente pediátrico ou adulto recebendo FINTEPLA desenvolveu uma crise hipertensiva. A pressão arterial deve ser monitorada em pacientes tratados com FINTEPLA.

Aumento da frequência de crises epilépticas
Tal como acontece com outros medicamentos antiepilépticos, pode ocorrer um aumento clinicamente relevante na frequência de crises durante o tratamento com fenfluramina, o que pode exigir ajuste na dose de fenfluramina e/ou medicamentos antiepilépticos concomitantes, ou descontinuação da fenfluramina, caso a relação benefício-risco seja negativa.

Ciproeptadina
A ciproeptadina é um potente antagonista dos receptores da serotonina e pode, portanto, diminuir a eficácia da fenfluramina. Se a ciproeptadina for adicionada ao tratamento com fenfluramina, os pacientes devem ser monitorados quanto ao agravamento das crises epilépticas. Se o tratamento com fenfluramina for iniciado emum paciente que faz uso de ciproeptadina, a eficácia da fenfluramina pode ser reduzida.

Glaucoma
A fenfluramina pode causar midríase e precipitar glaucoma de ângulo fechado. Interrompa a terapia em pacientes com diminuição aguda da acuidade visual. Considere a descontinuação se houver dor ocular, se não for possível determinar outra causa.

Efeito dos indutores do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4
A coadministração com indutores fortes do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 diminuirá as concentrações plasmáticas de fenfluramina, o que pode diminuir a eficácia da fenfluramina (vide Item "6. Interações Medicamentosas"). Se a administração concomitante de um indutor forte do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 com fenfluramina for considerada necessária, o paciente deve ser monitorado quanto à eficácia reduzida e um aumento da dose de fenfluramina pode ser considerado, desde que não exceda duas vezes a dose diária máxima (52 mg/dia) (vide Item "8. Posologia e Modo de Usar"). Se um indutor forte do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 for descontinuado durante o tratamento de manutenção com fenfluramina, considere a redução gradual da dose de fenfluramina para a dose administrada antes de iniciar o indutor (vide Item "8. CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 for descontinuado durante o tratamento de manutenção com fenfluramina, considere a redução gradual da dose de fenfluramina para a dose administrada antes de iniciar o indutor (vide Item "8. CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 for descontinuado durante o tratamento de manutenção com fenfluramina, considere a redução gradual da dose de fenfluramina para a dose administrada antes de iniciar o indutor (vide Item "8.

Efeito dos inibidores do CYP1A2 ou CYP2D6
O início do tratamento concomitante com um inibidor forte do CYP1A2 ou CYP2D6 pode resultar numa exposição mais elevada e, portanto, os eventos adversos devem ser monitorados e pode ser necessária uma redução da dose em alguns pacientes.
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com fluvoxamina (um forte inibidor do CYP1A2) no estado estacionário (50 mg uma vez por dia) em voluntários saudáveis aumentou a AUC0-t da fenfluramina numa razão de 2,1 vezes e a Cmax numa razão de 2,1 vezes e diminuiu a AUC0-t da norfenfluramina em uma razão de 1,3 vezes e a Cmax em uma razão de 1,4 vezes, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente.
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com paroxetina (um inibidor forte do CYP2D6) em estado estacionário (30 mg uma vez por dia) em voluntários saudáveis, aumentou a AUC0-t da fenfluramina numa razão de 1,8 vezes e a Cmax numa razão de 1,1 vezes, e diminuiu a AUC0-t da norfenfluramina numa razão de 1,2 vezes e a Cmax numa razão de 1,3 vezes, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente.

Excipientes
Este medicamento contém metilparabeno sódico e etilparabeno sódico que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).
Também contém dióxido de enxofre, que raramente pode causar reações graves de hipersensibilidade e broncoespasmo.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose diária máxima de 12 mL, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.

Oriente seu paciente quanto à quantidade do medicamento que deve ser utilizada, pois o uso acima do recomendado na bula pode causar nefropatia aguda e insuficiência renal.

Atenção: contém 0,627 mg de glicose (tipo de açúcar)/mL. Deve ser usado com cautela por portadores de Diabetes.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Este medicamento contém glicose que pode ser prejudicial aos dentes.

FINTEPLA contém sucralose (edulcorante).

Uso durante a gravidez e lactação
Gravidez
Existem dados limitados (menos de 300 gestações expostas) sobre a utilização de fenfluramina em mulheres grávidas.
Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva na ausência de toxicidade paterna ou materna (vide Item "3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos").
Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de FINTEPLA durante a gravidez.

GRAVIDEZ - Categoria de risco na gravidez: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Amamentação
Não se sabe se a fenfluramina/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram excreção de fenfluramina/metabolitos no leite (vide Item "3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos").
Não pode ser excluído um risco para o lactente.
Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação do tratamento com FINTEPLA levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade
Não foram observados efeitos da fenfluramina na fertilidade humana até doses clínicas de 104 mg/dia. Contudo, estudos em animais sugerem que FINTEPLA pode possivelmente afetar a fertilidade feminina (vide Item "3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos").

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
FINTEPLA tem influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas porque pode causar sonolência e fadiga.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.


6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacodinâmicas
As interações farmacodinâmicas com outros depressores do sistema nervoso central aumentam o risco de depressão agravada do sistema nervoso central. Exemplos de tais depressores são outros agentes serotoninérgicos (incluindo ISRSs, IRSN, antidepressivos tricíclicos ou triptanos); agentes que prejudicam o metabolismo da serotonina, tais como IMAOs; ou antipsicóticos que possam afetar os sistemas neurotransmissores serotoninérgicos (vide Item "4. Contraindicações" e Item "5. Advertências e Precauções").

Interações farmacocinéticas
Estudos clínicos
Efeito do estiripentol mais clobazam e/ou valproato no estado estacionário sobre a fenfluramina
No estado estacionário nos estudos de Fase 3, a administração concomitante de 0,2 mg/kg duas vezes ao dia (0,4 mg/kg/dia), máximo de 17 mg/dia, fenfluramina com um regime terapêutico antiepiléptico padrão de estiripentol mais clobazam e/ ou valproato, resultou em um aumento de 130% na AUC0-24 da fenfluramina e numa diminuição de 60% na AUC0-24 da norfenfluramina, em comparação com 0,35 mg/kg duas vezes por dia (0,7 mg/kg/dia), máximo 26 mg/dia, fenfluramina sem estiripentol (vide Item "8. Posologia e Modo de Usar").

Efeito do canabidiol em estado estacionário na fenfluramina
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com doses repetidas de canabidiol aumentou a AUC0-INF da fenfluramina em 59% e a Cmax em 10%, e diminuiu a AUC0-INF da norfenfluramina em 22% e a Cmax em 33%, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente.
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina, com doses repetidas de canabidiol, não afetou a farmacocinética do canabidiol, em comparação com o canabidiol isolado. Não é necessário ajuste posológico quando a fenfluramina é coadministrada com canabidiol.

Efeito da rifampicina (um indutor forte do CYP3A e 2C19 e um indutor moderado do CYP1A2, 2B6, 2C8 e 2C9) ou indutores fortes do CYP1A2 ou CYP2B6
A rifampicina induz múltiplas enzimas CYP que metabolizam a fenfluramina e a norfenfluramina. A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com rifampicina no estado estacionário (600 mg uma vez ao dia) em voluntários saudáveis diminuiu a AUC0-t da fenfluramina em 58% e a Cmax em 40%, e diminuiu a AUC0-t da norfenfluramina em 50% e aumentou a Cmax da norfenfluramina em 13%, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente. Pode ser necessário um aumento na dose de fenfluramina quando coadministrada com rifampicina ou um indutor forte do CYP1A2 ou CYP2B6 (vide Item "5. Advertências e Precauções").

Efeito dos inibidores do CYP1A2 ou CYP2D6
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com fluvoxamina (um forte inibidor do CYP1A2) no estado estacionário (50 mg uma vez por dia) em voluntários saudáveis aumentou a AUC0-t da fenfluramina numa proporção de 2,1 vezes e a Cmax numa proporção de 1,2 vezes e diminuiu a AUC0-t da norfenfluramina em uma proporção de 1,3 vezes e a Cmax em uma proporção de 1,4 vezes, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente.
A coadministração de uma dose única de 0,35 mg/kg de fenfluramina com paroxetina (um forte inibidor do CYP2D6) no estado estacionário (30 mg uma vez por dia) em voluntários saudáveis aumentou a AUC0-t da fenfluramina numa proporção de 1,8 vezes e a Cmax numa proporção de 1,1 vezes, e diminuiu a AUC0-t da norfenfluramina numa proporção de 1,2 vezes e a Cmax numa proporção de 1,3 vezes, em comparação com a fenfluramina administrada isoladamente.

Estudos in vitro
Efeito da fenfluramina sobre outros medicamentos
A coadministração de uma dose única de 0,7 mg/kg de fenfluramina, com uma dose única de uma combinação de estiripentol, clobazam e ácido valpróico, não afetou a farmacocinética do estiripentol, nem a farmacocinética do clobazam ou do seu metabólito N-desmetil, norclobazam, nem a farmacocinética do ácido valpróico, em comparação com a combinação de estiripentol, clobazam e ácido valpróico isoladamente.

Efeito da fenfluramina nos substratos do CYP2D6
Estudos in vitro indicam que a fenfluramina pode inibir o CYP2D6. Foi relatado que as concentrações de desipramina no estado estacionário aumentam aproximadamente 2 vezes com a administração concomitante de fenfluramina. A coadministração de fenfluramina com substratos do CYP2D6 pode aumentar as suas concentrações plasmáticas.

Efeito da fenfluramina nos substratos do CYP2B6 e CYP3A4
Estudos in vitro indicam que a fenfluramina pode induzir o CYP2B6 e pode induzir o CYP3A4 intestinal. A coadministração de fenfluramina com substratos do CYP2B6 ou substratos do CYP3A4 pode diminuir as suas concentrações plasmáticas.

Efeito da fenfluramina em substratos MATE1
Estudos in vitro indicam que a norfenfluramina (metabolito principal e farmacologicamente ativo) pode inibir o MATE1 em concentrações clinicamente relevantes. A coadministração de fenfluramina com substratos MATE1 pode aumentar as suas concentrações plasmáticas.


7. CUIDADOS DE ARMAZE

Dizeres legais.

Registro: 1.2361.0097
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA