FASLODEX^®

ASTRAZENECA

fulvestranto

Apresentações.

Solução injetável (líquido viscoso), via intramuscular. Embalagem com uma seringa preenchida, contendo 5 mL da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável.
USO ADULTO

Composição.

Cada 5 mL contém: fulvestranto 250 mg. Excipientes q.s.p. 5 mL. Excipientes: álcool etílico, álcool benzílico, benzoato de benzila e óleo de rícino.

Indicações.

FASLODEX é indicado para o tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa, portadoras de câncer de mama localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina (anti-estrogênio ou inibidor da aromatase), independente se a pós-menopausa ocorreu naturalmente ou foi induzida artificialmente.

Resultados de eficácia.

Efeitos no tecido de câncer de mama in vivo
Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário e com tumores com receptor de estrógeno RE positivo mostraram que o fulvestranto suprimiu significativamente a expressão RE, comparativamente ao placebo e ao tamoxifeno. Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores de progesterona, consistente com os dados pré-clínicos que demonstraram que fulvestranto não tem efeitos estrogênicos agonista intrínseco (Robertson JF et al. Cancer Res 2001; 61 (18): 6739-46).
Efeitos no câncer de mama avançado
Dois estudos clínicos de fase III foram finalizados, com 851 mulheres na pósmenopausa com câncer de mama avançado que tiveram recorrência da doença na terapia endócrina adjuvante ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença avançada. Estes estudos compararam a segurança e eficácia de FASLODEX com um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol.
Em geral, FASLODEX 250 mg foi pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida.
FASLODEX 250 mg mostrou maior duração de resposta em ambos os estudos. No estudo norte americano (estudo 9238IL/0021), a duração média da resposta foi de 19,3 meses para FASLODEX 250 mg e de 10,5 meses para o anastrozol. No outro estudo (no resto do mundo - estudo 9238IL/0020), a duração média da resposta foi de 14,3 e 14,0 meses para FASLODEX 250 mg e anastrozol, respectivamente.
Este dado somente é representativo da população estudada, e não pode ser assumido para pacientes de outras populações.
Não há dados de eficácia que suportam o uso de FASLODEX em pacientes na prémenopausa com câncer de mama avançado (Howell A. et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16):3396-403; Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16): 3386-95).
Efeitos no endométrio na pós-menopausa
Os dados pré-clínicos de FASLODEX sugerem que ele não terá efeito estimulador no endométrio na pós-menopausa (Wakeling AE et al Cancer Res 1991; (51): 38673873).
Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa mostrou que em comparação ao placebo, pré-tratamento com FASLODEX 250 mg resultou em significativa redução da estimulação do endométrio na pós-menopausa em voluntárias tratadas com 20 mcg por dia de etinilestradiol. Isso demonstra o potente efeito antiestrogênico no endométrio na pós-menopausa (Addo S. et al. Br J Cancer 2002; 87: 1354-1359).

Caract. farmacológicas.

Propriedades Farmacodinâmicas
Estudos de farmacologia e mecanismo de ação estabeleceram que fulvestranto é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio (RE), e pode, portanto, ser descrito como supressor. O fulvestranto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação de alta afinidade ao receptor de estrogênio alfa (RE-alfa), e possui um novo mecanismo de ação que induz uma rápida perda de proteína do RE-alfa das células do câncer de mama.
O fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células de câncer de mama humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.
O fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células de câncer de mama humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e de tumores de mama resistentes ao tamoxifeno.
Propriedades Farmacocinéticas
Após administração intravenosa ou intramuscular, fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa aproximadamente igual à do fluxo sanguíneo hepático (10,5 mL de plasma/min/kg). Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de FASLODEX mantém as concentrações plasmáticas de fulvestranto dentro de uma faixa estreita (de até 3 vezes) em um período de pelo menos 28 dias após a injeção.
A administração de 250 mg de fulvestranto 1 vez ao mês (28 dias ± 3 dias) resulta em acúmulo limitado, atingindo níveis de estado de equilíbrio após aproximadamente 3 a 6 doses (média ± DP: AUC 328 ± 48 ng x dias/mL, Cmax 15,8 ± 2,4 ng/mL, Cmin 7,4 ± 1,7 ng/mL, respectivamente).
Os resultados dos estudos de fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses.
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos).
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação a grupos étnicos.
-Absorção
O fulvestranto não é administrado oralmente.
-Distribuição
O fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensiva; o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 l/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular. O fulvestranto teve alta ligação às proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico.
Frações lipoprotéicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os principais componentes ligantes.
O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido sobre interações fármaco-fármaco de ligação protéica competitiva, como a maioria das interações relatadas deste tipo, envolvendo a ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.
-Metabolismo
A biotransformação e a disponibilidade de fulvestranto em humanos foram determinadas após administração intramuscular e intravenosa de fulvestranto marcado com ¹⁴C. O metabolismo de fulvestranto parece envolver combinações de uma série de possíveis vias análogas de biotransformação às dos esteróides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido. O metabolismo de fulvestranto em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos aos encontrados em outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou exibem atividade similar ao fulvestranto em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que a CYP3A4 é a única isoenzima P450 envolvida na oxidação de fulvestranto, entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo.
-Excreção
O fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal dos metabólitos do fármaco foi desprezível (menor que 1%).
-Populações especiais - insuficiência hepática
A farmacocinética do fulvestranto foi avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh devido a cirrose, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de injeção intramuscular.
Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média do clearance em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh, respectivamente, comparado com voluntários sadios, os quais conduziram para um similar aumento na AUC. Não foram avaliados pacientes com categoria C de Child-Pugh.
Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de modelos intramusculares do fulvestranto em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh caíram dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes com função hepática normal que receberam formulação intramuscular. Devido ao perfil de segurança conhecido do fulvestranto, o ajuste de dose não é considerado necessário.
Dados de segurança pré-clínica
- Toxicidade aguda
A toxicidade aguda de fulvestranto é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral.
-Toxicidade crônica
O fulvestranto foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de fulvestranto foi responsável pela maioria dos efeitos observados, particularmente no sistema reprodutor feminino, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.
Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram observados efeitos no sistema cardiovascular (elevações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com a dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de fulvestranto do que aquelas administradas em pacientes (C_máx > 40 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.
-Mutagenicidade
O fulvestranto não mostrou potencial genotóxico.
-Toxicologia reprodutiva
O fulvestranto mostrou efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, o fulvestranto causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida do embrião em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima, distócia e incidência aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso. As coelhas que receberam fulvestranto em dose ≥ 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, foram observados aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal.
-Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias. Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos, a administração oral foi associada a aumento da incidência de tumores do estroma do cordão sexual no ovário (tanto benignos, quanto malignos) com doses de 150 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Os níveis de exposição sem efeitos adversos observados (NOEL) para estes achados foram de 10 mg/rato/30 dias em ratos e 20 mg/kg/dia em camundongos. A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) endócrino farmacológico-relacionado a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Portanto, estes achados não são considerados relevantes para o uso de fulvestranto em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado.

Contraindicações.

FASLODEX é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao fulvestranto ou a qualquer componente da fórmula.

Advertências e precauções.

O fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado.
Deve-se ter cuidado ao usar FASLODEX em pacientes com insuficiência hepática, pois o clearance pode ser reduzido (ver itens "Posologia" e "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas").
Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes que tenham clearance de creatinina menor que 30 mL/min (ver item "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas").
Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com distúrbios de coagulação, trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de administração.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que FASLODEX interfira na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Entretanto, durante tratamento com FASLODEX foi relatada astenia, e deve-se observar com cuidado os pacientes que apresentam esse sintoma ao dirigir veículos ou operar máquinas.
Uso durante a gravidez e a lactação:
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como esperado com um antiestrogênico potente, estudos em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva (ver item "Características Farmacológicas - Toxicologia Reprodutiva"). O fulvestranto é encontrado no leite de ratas em níveis significativamente maiores do que os níveis plasmáticos. O risco potencial para humanos é desconhecido. Portanto, o uso de FASLODEX deve ser evitado em gestantes ou lactantes.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Ver item "Posologia".

Interações medicamentosas.

O fulvestranto não inibe significativamente quaisquer isoenzimas principais do citocromo P450 (CYP) in vitro, e resultados de um estudo de farmacocinética clínica envolvendo coadministração de fulvestranto com midazolam também sugerem que doses terapêuticas de fulvestranto não terão efeito inibitório na CYP3A4. Em adição, embora o fulvestranto seja metabolizado pela CYP3A4 in vitro, um estudo clínico com rifampicina não mostrou alterações no clearance de fulvestranto como um resultado da inibição da CYP3A4. Resultados de um estudo clínico com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, também indicaram que não há alterações clinicamente relevantes no clearance de fulvestranto. Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4.

Cuidados de armazenamento.

FASLODEX deve ser conservado sob refrigeração, em temperatura entre 2°C e 8°C, protegido da luz.

Posologia e modo de usar.

Mulheres adultas (incluindo idosas): A dose recomendada de FASLODEX é de 250 mg, em injeção única de 5 mL, a ser administrada por via intramuscular nanádega, com intervalos de 1 mês. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente.
Crianças: não é recomendado o uso em crianças ou adolescentes, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário.
Pacientes com insuficiência renal: não é recomendado ajuste de dose para pacientes com clearance de creatinina maior que 30 mL/min. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min (ver item "Advertências").
Pacientes com insuficiência hepática: não é recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh. O uso de FASLODEX não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática categoria C de Child-Pugh (ver itens "Advertências" e "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas").
Idosas: não é necessário ajuste de dose para pacientes idosas.
Interações que necessitam ajuste de dose: não existem interações medicamentomedicamento conhecidas que necessitem ajuste de dose.

Reações adversas.

As seguintes categorias de frequências para reações adversas a medicamentos (RAM) foram calculadas com base no grupo de tratamento de FASLODEX 250 mg em análises conjuntas a partir dos estudos 9238IL/0020, 9238IL/0021, 9238IL/0025, D6997C00002 (CONFIRM), D6997C00004 (FINDER 1), D6997C00006 (FINDER 2), and D6997C00003 (NEWEST).

Com base nos dados, não há evidências de uma relação causal entre FASLODEX e os eventos incomuns ou raros relatados nos estudos clínicos de FASLODEX.

Modo de usar.

FASLODEX deve ser administrado por via intramuscular na nádega, por um profissional de saúde, sob supervisão médica. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente.
Atenção: não autoclavar a agulha com dispositivo de segurança antes do uso (BD SafetyGlide^TM Agulha Hipodérmica Blindada). As mãos devem permanecer atrás da agulha em todos os momentos durante o uso e descarte.
- Remova a seringa de vidro da embalagem e verifique se não está danificada.
- Quebre o selo de plástico branco que cobre o conector Luer-Lok da seringa para remover a borracha de proteção (ver Figura 1).

- Gire para fixar a agulha ao conector Luer.
- Retire a agulha com dispositivo de segurança (SafetyGlide^TM) da embalagem.
- Coloque a agulha com dispositivo de segurança no conector Luer-Lok (ver Figura 2).

- Gire até ficar firmemente fixado.
- Puxe o envoltório até o final da agulha para evitar danificar a ponta da agulha.
- Transporte a seringa preenchida até o ponto de administração.
- Retire o envoltório da agulha.
- Soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração.
- Retire o excesso de ar da seringa.
- Administrar lentamente por via intramuscular (1-2 minutos/injeção) na nádega. Para
uso conveniente, o bisel da agulha deve ser orientado para cima, como mostra a Figura 3.

- Após injeção, ative imediatamente o sistema de proteção da agulha, empurrando a alavanca para ativar o mecanismo de cobertura (ver Figura 4).

NOTA: ativar o sistema de proteção da agulha longe de si e dos outros. Ouça um clique e confirme visualmente que a ponta da agulha esteja completamente coberta.
FASLODEX deve ser utilizado até o médico definir quando deve ser interrompido o uso deste medicamento.
Se por alguma razão o paciente não puder comparecer na data marcada para fazer uso da medicação, FASLODEX pode ser administrado 3 dias antes ou 3 dias depois dessa data.
Cuidados de conservação depois de aberto
FASLODEX deve ser conservado sob refrigeração (2°C a 8°C), protegido da luz.
Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do uso.

Superdose.

Não há experiência de superdosagem em humanos. Estudos em animais não mostram outros efeitos além daqueles relacionados direta ou indiretamente à atividade antiestrogênica, que foram evidentes com doses altas de fulvestranto. Caso ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente.

Dizeres legais.

ANVISA/MS - 1.1618.0114
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA