EVRA

JANSSEN-CILAG

etinilestradiol

Anticoncepcional.

Apresentações.

Adesivo transdérmico de 6,00 mg de norelgestromina e 0,060 mg de etinilestradiol, em embalagem com 3 adesivos embalados individualmente em sachês de papel aluminizado e polietileno.
USO TÓPICO
USO ADULTO

Composição.

Cada adesivo contém: norelgestromina 6,00 mg; etinilestradiol 0,60 mg; Camada posterior: composta por polietileno de baixa densidade e poliéster. Camada matriz: composta por poliesobutileno, polibuteno adesivo, crospovidona, tecido de poliéster não trançado e lauril lactato. Terceira camada: composta de polietileno teriftalato com revestimento de silicone. Cada adesivo transdérmico de Evra^® tem uma área de superfície de 20 cm², e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso. Cada adesivo transdérmico de Evra^® libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas. A exposição da paciente à norelgestromina e ao etinilestradiol é melhor caracterizada através do perfil farmacocinético.

Indicações.

Evra^® é indicado como contraceptivo feminino.

Resultados de eficácia.

Três estudos com contraceptivos envolvendo 4.578 mulheres para 31.026 ciclos foram conduzidos pelo mundo. Nestes estudos, 3.319 mulheres receberam Evra^® e 1.248 mulheres receberam um dentre dois contraceptivos orais, um contendo levonorgestrel / etinilestradiol (EE) ou um contendo desogestrel / EE. Os resultados desses estudos mostraram que a eficácia de Evra^® foi similar àquela dos contraceptivos orais.
Análises investigacionais foram executadas para determinar se nos estudos de Fase III (n=3.319) as características da população idade, raça e peso foram associadas a gravidez. As análises indicaram não haver associação de idade e raça com gravidez. Com relação ao peso, 5 das 15 gravidez relatadas com Evra^® estavam entre mulheres com um peso corporal na condição de base ≥ 90kg, o que constituiu < 3% da população dos estudos. Abaixo de 90 kg não houve associação entre peso corporal e gravidez. Apesar de apenas 10-20% da variabilidade nos dados farmacocinéticos poder ser explicadas por peso, a maior proporção de gravidez em mulheres com 90 kg ou mais foi estatisticamente significante e sugere que Evra^® pode ser menos efetivo nestas mulheres.
Um estudo multicêntrico para seleção de dose para Evra^® mostrou que Evra^® inibiu a ovulação na mesma extensão do contraceptivo oral comparador. O perfil de sangramento de Evra^® neste estudo foi similar ao do contraceptivo oral em todos os ciclos. Além disso, a utilização adequada com a dose de Evra^® foi significativamente melhor do que a observada com contraceptivos orais.
Dentre as mais de 3.000 mulheres que usaram Evra^® por até 13 ciclos, a diferença média entre o peso corporal da condição de base e o do fim do tratamento foi um aumento de 0,3 kg. Em um estudo de 9 ciclos, controlado por placebo, não houve diferença entre Evra^® e o placebo com relação à diferença média no peso corporal entre a condição de base e o final do tratamento.
Os estudos farmacocinéticos com Evra^® demonstraram consistente cinética de eliminação para norelgestromina e EE com meia-vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas, respectivamente. Um estudo clínico avaliou o retorno da atividade do eixo hipotâmica-ptuitária-ovariana e evidênciou que os valores médios de FSH, LH e estradiol, apesar de suprimidos durante a terapia, retornaram a valores próximos aos da condição de base 6 semanas pós-terapia. Portanto, é previsto que após a descontinuação do tratamento com Evra^®, o retorno à fertilidade será rápido, aproximando-se daquele observado com contraceptivos orais.
Referências bibliográficas:
Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS, Shangold G, Fisher AC, Creasy G for the ORTHO EVRA^TM/EVRA^TM/004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2347-54.
Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW for the ORTHO EVRA^TM/ EVRA^TM 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraception system. Obstet Gynecol 2001; 98:799-805.
Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. A summary of contraceptive efficacy and cycle control with the ORTHO EVRA^TM/ EVRA^TM transdermal system. Fertil Steril 2002; 77(suppl 2): S13-S18.
Urdl W, Apter D, Alperstein A, Koll P, Schonian S, Bringer J, Fisher AC, Priek M. Contraceptive efficacy, compliance and beyond: Factors related to satisfaction with once-weekly transdermal compared with oral contraception. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 2005; 121: 202-10.

Caract. farmacológicas.

Propriedades Farmacológicas
Evra^® atua através da supressão da gonadotrofina pela ação estrogênica e progestogênica do etinilestradiol e da norelgestromina respectivamente. O mecanismo de ação primário é a inibição da ovulação, mas alterações no muco cervical, na motilidade das tubas uterinas e no endométrio também podem contribuir para a eficácia do produto.
Estudos de ligação dos receptores e da globulina carreadora de hormônios esteróides sexuais (SHBG), assim como estudos em animais e em seres humanos, mostraram que tanto o norgestimato como a norelgestromina, o principal metabólito sérico do norgestimato após administração oral, exibem grande atividade progestacional com androgenicidade intrínseca mínima, o que ilustra a ação seletiva de Evra^®. A norelgestromina administrada por via transdérmica em combinação com o etinilestradiol não contrapõe os aumentos induzidos pelo estrógeno no SHBG, resultando em níveis mais baixos de testosterona livre no plasma comparados à condição de base.
Os benefícios do uso de contraceptivos hormonais combinados não relacionados à contracepção e descritos a seguir são suportados por estudos epidemiológicos com formulações de contraceptivos hormonais amplamente utilizados contendo estrogênios em doses superiores a 35 mcg de etinilestradiol ou 50 mcg de mestranol.
Efeitos na menstruação:
- aumento da regularidade do ciclo menstrual
- redução da perda sanguínea e da incidência de anemia ferropriva
- redução da incidência de dismenorreia
Efeitos relacionados à inibição da ovulação:
- redução da incidência de cistos ovarianos funcionais
- redução da incidência de gravidez ectópica
Outros efeitos:
-redução da incidência de fibro-adenomas e doença fibrocística da mama
-redução da incidência de doença inflamatória pélvica aguda
-redução da incidência de câncer do endométrio
-redução da incidência de câncer ovariano
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a aplicação de Evra^®, tanto a norelgestromina como o etinilestradiol aparecem rapidamente no plasma, alcançam um platô em aproximadamente 48 horas e são mantidos no estado de equilíbrio ao longo do período de uso. As concentrações no estado de equilíbrio (C_ss) da norelgestromina e do etinilestradiol durante uma semana de uso do adesivo são aproximadamente 0,8 ng/mL e 50 pg/mL, respectivamente e são, geralmente, consistentes em todos os estudos e locais de aplicação.
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo no abdome, nádegas, parte superior externa do braço e parte superior do dorso (excluindo a mama) foi avaliada em estudo cruzado. Os resultados deste estudo indicaram que a C_ss e a AUC para as nádegas, parte superior do braço e do dorso foram equivalentes para cada analito. Requisitos rigorosos de bioequivalência para AUC não foram atingidos neste estudo para o abdome. No entanto, em estudo farmacocinético de grupo paralelo e múltiplas aplicações, a C_ss e a AUC para as nádegas e o abdome não foram estatisticamente diferentes. Em estudo de determinação da dose, o adesivo causou efetiva supressão da ovulação quando aplicado no abdome. Portanto, os quatro locais são equivalentes do ponto de vista terapêutico.
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo foi estudada sob as condições encontradas em um clube (sauna, ducha sob pressão e outro exercício aeróbico) e em banho de imersão. Os resultados indicaram que para a norelgestromina não houve efeitos significantes do tratamento sobre a C_ss e a AUC quando comparados ao uso normal. Para o etinilestradiol, aumentos pequenos foram observados devido à pressão da ducha e outro exercício aeróbico. Não houve efeito significante da água fria sobre estes parâmetros.
Os resultados de um estudo com uso prolongado de um único adesivo contraceptivo por 7 dias e 10 dias indicaram que as C_ss alvo da norelgestromina e do etinilestradiol foram mantidas durante um período de 3 dias de uso estendido (10 dias). Estes achados sugerem que a eficácia clínica deve ser mantida mesmo se a troca programada for ultrapassada em dois dias.
Distribuição
A norelgestromina e o norgestrel (um metabólito sérico da norelgestromina) apresentam alta ligação ( > 97%) às proteínas plasmáticas. A norelgestromina liga-se à albumina e não à SHBG, ao passo que o norgestrel liga-se primariamente à SHBG, o que limita sua atividade biológica. O etinilestradiol liga-se extensivamente à albumina sérica.
Biotransformação
Uma vez que Evra^® é de aplicação transdérmica, o metabolismo de primeira passagem (via trato gastrintestinal e/ou fígado) da norelgestromina e do etinilestradiol, que seria esperado após a administração oral, é evitado. O metabolismo hepático da norelgestromina ocorre e os metabólitos incluem norgestrel, que está amplamente ligado à SHBG, e vários metabólitos hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol também é metabolizado para vários produtos hidroxilados e seus conjugados glicuronídeo e sulfato.
Eliminação
Após a remoção do adesivo, as cinéticas de eliminação da norelgestromina e do etinilestradiol foram consistentes para todos os estudos com valores de meia-vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas respectivamente. Os metabólitos da norelgestromina e do etinilestradiol são eliminados pelas vias renal e fecal.
Linearidade/Não-linearidade
Em estudos de dose múltipla, a C_ss e a AUC para a norelgestromina e o etinilestradiol aumentaram ligeiramente ao longo do tempo quando comparado à Semana 1 do Ciclo 1. Em um estudo de três ciclos, estes parâmetros farmacocinéticos atingiram as condições do estado de equilíbrio durante todas as 3 semanas do Ciclo 3. Estas observações são indicativas de cinética linear da norelgestromina e do etinilestradiol com o uso do adesivo.
Contraceptivo Transdérmico versus Contraceptivo Oral
Os perfis farmacocinéticos do contraceptivo transdérmico e oral são diferentes entre si e deve-se ter cautela ao se fazer uma comparação direta destes parâmetros.
Em um estudo comparando Evra^® a um contraceptivo oral contendo norgestimato 250 mcg e etinilestradiol 35 mcg, os valores de C_max foram duas vezes maiores para a norelgestromina e o etinilestradiol em indivíduos que receberam o contraceptivo oral quando comparados a Evra^® , enquanto a exposição total (AUC e C_ss) foi comparável em indivíduos tratados com Evra^® . A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a liberação hormonal de Evra^® foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Um outro estudo comparou o adesivo transdérmico produzido e comercializado nos EUA (Ortho Evra^® norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation -não disponível no Brasil), cujo perfil farmacocinético é comparável a Evra^®, a um contraceptivo oral contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol. A exposição geral à norelgestromina e ao etinilestradiol (AUC e C_ss) foi maior nos indivíduos tratados com Ortho Evra^® para o Ciclo 1 e para o Ciclo 2 que aquela obtida para o contraceptivo oral, enquanto que os valores de Cmax foram maiores em indivíduos que receberam o contraceptivo oral. No estado de equilíbrio, a AUC_0-168 e a C_ss para etinilestradiol foi aproximadamente 55% e 60% maior, respectivamente, para o Ortho Evra^® , e o C_max foi aproximadamente 35% maior para o contraceptivo oral. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a administração de Ortho Evra^® foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Na tabela a seguir, a mudança percentual nas concentrações (%CV) dos marcadores de atividade estrogênica sistêmica [globulina carreadora de corticosteroide (CBG), globulinas carreadoras de hormônios esteroides sexuais (SHBG) e capacidade carreadora -globulina carreadora de corticosteroide (CBG-BC)] entre o dia 1 e o dia 22 do Ciclo 1 são apresentadas. De forma geral, a mudança percentual das concentrações de CBG e CBG-BC foram similares nas usuárias de Ortho Evra^® e do contraceptivo oral; as mudanças percentuais nas concentrações de SHBG foram maiores para usuárias de Ortho Evra^® quando comparadas a mulheres utilizando contraceptivo oral. Dentro de cada grupo, os valores absolutos de CBG, SHBG e CBG-BC foram similares para o dia 22 do Ciclo 1 e dia 22 do Ciclo 2.
Alteração Percentual Média (%CV) para as Concentrações de CBG, SHBG E CBG-BC Seguida da Administração Única Diária de um Contraceptivo Oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol) para um Ciclo e Aplicação de Ortho Evra^® para 1 Ciclo em Mulheres Voluntárias Saudáveis.

Apesar das diferenças nos perfis farmacocinéticos de Ortho Evra^® e de um contraceptivo oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol), a atividade estrogênica, avaliada pela síntese de globulinas hepáticas, foi similar quando mede-se a CBG e a CBG-BC e maior para Ortho Evra^® quando avalia-se SHBG.
A relevância clínica da diferença no perfil farmacocinético e resposta farmacodinâmica entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.
Efeitos da idade, peso corpóreo ou superfície corporal
Os efeitos da idade, peso corpóreo, superfície corporal e raça sobre a farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol foram avaliados em 230 mulheres saudáveis participantes de 9 estudos farmacocinéticos de aplicações únicas do adesivo por 7 dias. Para a norelgestromina e o etinilestradiol, o aumento da idade, peso corpóreo e superfície corporal estava associado com ligeiras reduções nos valores de C_ss e AUC. Entretanto, apenas uma pequena fração (10-20%) da variabilidade global na farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo pode estar associada com qualquer um ou com todos os parâmetros demográficos acima. Não houve efeitos significantes da raça com relação a caucasianos, hispânicos e negros.
A contracepção com Evra^® inicia-se no primeiro dia da menstruação.

Contraindicações.

Evra^® não deve ser usado em mulheres que apresentam as seguintes condições:
- tromboflebite, distúrbios tromboembólicos
- história passada de tromboflebite de veia profunda ou distúrbios tromboembólicos
- condições trombofílicas conhecidas
- doença vascular cerebral ou arterial coronariana
- doença de válvula cardíaca com complicações
- níveis persistentes de pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou diastólica ≥100 mmHg
- diabetes com envolvimento vascular
- enxaqueca com aura focal
- diagnóstico ou suspeita de carcinoma de mama
- carcinoma do endométrio ou diagnóstico ou suspeita de outra neoplasia estrogênio-dependente
- sangramento genital anormal não diagnosticado
- icterícia colestática gestacional ou icterícia com uso anterior de contraceptivo hormonal
- doença hepatocelular aguda ou crônica com função hepática anormal
- adenoma ou carcinoma hepático
- diagnóstico ou suspeita de gravidez
- hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática.

Advertências e precauções.

Tabagismo e idade
O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo hormonal. Este risco aumenta com a idade e em grandes fumantes (15 ou mais cigarros por dia) e é mais evidente em mulheres com mais de 35 anos. Mulheres que utilizam contraceptivos hormonais, incluindo Evra^® devem ser explicitamente advertidas a não fumar.
Peso corpóreo igual ou superior a 90 Kg Evra^®
pode ser menos eficaz em usuárias com peso ≥90 Kg que naquelas com peso menor. Em pacientes com peso inferior a 90 Kg não houve associação entre peso corpóreo e gravidez.
Geral
No caso de sangramento vaginal não diagnosticado, persistente ou recorrente, medidas apropriadas devem ser adotadas para excluir malignidade.
Quando Evra^® foi usado corretamente nos estudos clínicos, a chance de engravidar foi menor que 1% no primeiro ano de uso.
Condições Preexistentes
Quando da avaliação do risco/benefício do uso do contraceptivo hormonal, o médico deve estar familiarizado com as seguintes condições que podem aumentar o risco de complicações associadas:
- Condições que aumentam o risco de desenvolvimento de complicações tromboembólicas venosas, como a imobilização prolongada ou imobilização ortopédica, ou grandes cirurgias, ou cirurgias de MMII, obesidade, histórico familiar de doença tromboembólica.
-Fator de risco para doença arterial, como tabagismo, hiperlipidemia, hipertensão (valores persistentes da pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou diastólica ≥90 mmHg) ou obesidade.
- Enxaqueca grave sem aura
- Diabetes mellitus
- Depressão grave ou histórico desta condição
- Presença ou histórico de colelitíase
- Icterícia idiopática crônica
- Histórico familiar de icterícia colestática (ex. Rotor, Síndrome de Dubin-Johnson)
Doença tromboembólica e outras doenças vasculares
Um risco aumentado de doenças tromboembólica e trombótica que podem levar à incapacidade permanente ou óbito foi associado ao uso de contraceptivos hormonais e está bem estabelecido. Estudos de caso controle mostraram que o risco relativo de usuárias comparado ao de não usuárias é 3 para o primeiro episódio de trombose venosa superficial, 4 a 11 para trombose de veia profunda ou embolia pulmonar e 1,5 a 6 para usuárias com condições predisponentes para doença tromboembólica venosa. Os estudos mostraram que o risco relativo é um pouco menor, cerca de 3 para novos casos e 4,5 para novos casos exigindo hospitalização. O risco de doença tromboembólica associado aos contraceptivos hormonais não está relacionado à duração do uso e desaparece após a interrupção do contraceptivo hormonal.
Foram conduzidos nos Estados Unidos estudos epidemiológicos de caso-controle utilizando dados de serviços de saúde, avaliando o risco de tromboembolismo venoso (TVE) entre mulheres de 15 a 44 anos usuárias de Ortho Evra^® (adesivo transdérmico norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation não disponível no Brasil, com perfil farmacocinético similar ao Evra^®) comparado com mulheres que utilizaram contraceptivos orais com 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) e norgestimato (NGM) ou levonorgestrel (LNG).
O norgestimato é o pró-fármaco da norelgestromina, o progestagênio em Ortho Evra^® .
Estes estudos (veja tabela 1) utilizaram pequena diferença de desenho e relataram razão de chance variando de 0,9 (indicando que não há aumento no risco) a 2,5 (indicando que o risco é aproximadamente dobrado). Um estudo (i3 Ingenix) incluiu revisão de lista de pacientes que confirmaram ocorrência de TVE. Dois estudos empregando diferentes bases de dados foram conduzidos pelo programa "Boston Collaboarative Drug Surveillance Program" (BCDSP), usando como comparador contraceptivos orais contendo levonorgestrel (LNG).

Como qualquer contraceptivo de combinação hormonal, o médico deve estar atento às primeiras manifestações de desordem tromboembólica (tromboflebite, tromboembolismo venoso incluindo embolia pulmonar, desordem cerebrovascular, e trombose de retina). Caso ocorra, suspeita alguma destas manifestações, ou haja suspeita, Evra^® deve ser descontinuado imediatamente.
Um aumento de 2 a 4 vezes no risco relativo de complicações tromboembólicas pós-operatórias foi relatado com o uso de contraceptivos hormonais. O risco relativo de trombose venosa em usuárias com condições predisponentes é duas vezes aquele para usuárias sem tais condições médicas. Se possível, os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes e duas semanas após uma cirurgia eletiva do tipo associado a aumento no risco de tromboembolismo e durante e após imobilização prolongada. Uma vez que o período imediato pós-parto ou pós-abortamento também está associado com risco aumentado de tromboembolismo, os contraceptivos hormonais devem ser iniciados conforme descrito no item Posologia.
O risco relativo de trombose arterial (isto é, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) é aumentado pela presença de outros fatores predisponentes tais como tabagismo, hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade, diabetes, história de pré-eclâmpsia e idade crescente. Os contraceptivos hormonais foram associados com estas complicações vasculares graves. O risco de doença vascular pode ser menos grave com formulações de contraceptivos hormonais contendo doses menores de estrogênio e progestogênio, embora isto não tenha sido estabelecido de forma conclusiva.
O risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves aumenta com a idade e com tabagismo intenso (15 ou mais cigarros por dia) e é bem acentuado em fumantes acima de 35 anos de idade. As usuárias de contraceptivos hormonais devem ser advertidas para não fumar.
Por causa da sintomatologia vaga de muitos eventos tromboembólicos contraceptivos hormonais devem ser descontinuados em casos de suspeita de trombose enquanto as intervenções diagnósticas estão sendo realizadas.
Relatos de trombose de retina associados ao uso de contraceptivos hormonais têm ocorrido. Os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados se houver perda inexplicada, parcial ou completa da visão, início de proptose ou diplopia, papiledema ou lesão vascular da retina. Diagnóstico apropriado e medidas terapêuticas devem ser adotadas imediatamente.
Hipertensão
Um aumento na pressão arterial (PA) foi relatado em algumas usuárias utilizando contraceptivos hormonais. Os estudos indicam que este aumento é mais provável em usuárias mais idosas e com uso prolongado. Para muitas usuárias, a pressão arterial elevada retornará ao normal após a interrupção do contraceptivo hormonal. Não há diferença na ocorrência de hipertensão entre usuárias de longo prazo e as não usuárias. Em três ensaios clínicos de contracepção de Ortho Evra^® (norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation -não disponível no Brasil) e Evra^® (n=1530, 819 e 748, respectivamente) alterações médias da linha de base na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram menores que 1 mmHg.
A hipertensão deve estar controlada antes da terapia com contraceptivos hormonais ser iniciada e esta deve ser interrompida se ocorrer elevação significante e persistente da pressão arterial (≥160/100 mmHg sístole ou ≥100 mmHg diástole) e não for controlada. Em geral, mulheres que desenvolvem hipertensão durante terapia contraceptiva hormonal devem trocar para terapia não hormonal. Se outros métodos contraceptivos não forem adequados, a terapia contraceptiva hormonal pode ser continuada em combinação com terapia anti-hipertensiva. Monitoramento regular da PA durante a terapia contraceptiva hormonal é recomendado.
Neoplasia hepática
Adenomas hepáticos benignos estão associados ao uso de contraceptivos hormonais combinados. Cálculos indiretos estimaram o risco atribuível na faixa de 3,3 casos/100.000 para usuárias, um risco que aumenta após 4 anos ou mais de uso, especialmente com contraceptivos hormonais contendo 50 mcg ou mais de estrogênio. A ruptura de adenomas hepáticos benignos pode causar óbito por hemorragia intra-abdominal.
Estudos mostraram que as usuárias de contraceptivos hormonais combinados têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular.
Carcinoma de órgãos reprodutivos e mamas
A maioria dos estudos sugere que o uso de contraceptivos hormonais não está associado ao aumento global no risco de desenvolver câncer de mama. Alguns estudos relataram um risco relativo aumentado de desenvolver câncer de mama, particularmente em idade mais jovem. Este risco relativo aumentado estava relacionado com a duração do uso antes da primeira gestação a termo.
Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos relata que usuárias atuais de contraceptivos hormonais combinados ou que fizeram uso nos últimos 10 anos apresentam risco ligeiramente aumentado de apresentar câncer de mama diagnosticado, embora os casos adicionais de câncer tendam a estar localizados nas mamas. A partir destes dados não é possível inferir se os padrões de risco observados são devidos a um diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias, aos efeitos biológicos de contraceptivos hormonais ou a uma combinação de ambos os fatores. Esta meta-análise também sugere que a idade na qual as usuárias descontinuam o uso de contraceptivos hormonais combinados é um fator de risco importante para câncer de mama, quanto maior a idade na interrupção, mais câncer de mama é diagnosticado. A duração do uso foi considerada menos importante.
O possível aumento no risco de câncer de mama deve ser discutido com a usuária e avaliado contra os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados, levando em conta a evidência que eles fornecem proteção substancial contra o risco de desenvolver câncer de ovário ou endométrio.
Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo hormonal esteve associado a um risco aumentado de neoplasia intraepitelial cervical em algumas populações de usuárias. Entretanto, ainda existe controvérsia quanto a extensão na qual tais achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.
Efeitos metabólicos
Os contraceptivos hormonais podem causar redução na tolerância à glicose. Este efeito está diretamente relacionado à dose de estrogênio. Os progestagênios aumentam a secreção de insulina e criam resistência à insulina. Este efeito varia com diferentes agentes progestacionais. No entanto, na mulher não diabética, parece que os contraceptivos hormonais não têm efeito sobre a glicemia em jejum. Por causa destes efeitos demonstrados, usuárias pré-diabéticas e diabéticas em particular devem ser monitoradas cuidadosamente durante o uso de contraceptivos hormonais. Uma pequena proporção das mulheres terá hipertrigliceridemia persistente durante o uso de contraceptivos hormonais. Alterações nos níveis de triglicerídeos séricos e de lipoproteína foram relatadas em usuárias de contraceptivos hormonais.
Cefaleia
Como para todos os contraceptivos hormonais, os seguintes eventos exigem interrupção de Evra^® e avaliação da causa: início ou exacerbação de enxaquecas com ou sem aura focal ou desenvolvimento de cefaleias com padrão novo, recorrente, persistente ou grave.
Irregularidades no sangramento
Sangramento de escape, "spotting" e/ou amenorreia podem ser encontrados em usuárias de contraceptivos hormonais, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Causas não hormonais devem ser consideradas e, se necessário, adotadas medidas diagnósticas adequadas para excluir a presença de doença orgânica ou gravidez. Algumas usuárias podem apresentar amenorreia ou oligomenorreia após a interrupção da contracepção hormonal, especialmente quando tal condição era preexistente.
Cloasma
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma com o uso de contracepção hormonal, especialmente em usuárias com história de cloasma da gravidez. Usuárias com tendência para cloasma devem evitar a exposição ao sol ou raios ultravioleta durante o uso de Evra^®. Frequentemente, o cloasma não é completamente reversível.
Contraceptivo transdérmico versuscontraceptivo oral
Os prescritores devem estar alerta sobre diferenças nos perfis farmacocinéticos entre os contraceptivos hormonais combinados transdérmico e oral e devem ter cautela ao fazer comparações diretas entre estes parâmetros. Em geral, adesivos transdérmicos são desenvolvidos para manter uma liberação constante de etinilestradiol e norelgestromina durante um período de sete dias enquanto que os contraceptivos orais são administrados diariamente e produzem picos e vales de concentração plasmática diários. A variabilidade interindividual (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos após a administração do adesivo é maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral. A relevância clínica das diferenças nos perfis farmacocinéticos entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.
Populações Especiais Pacientes com disfunção renal: Evra^® não foi estudado em mulheres com disfunção renal. Nenhum ajuste de dose é necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de etinilestradiol é mais alta, Evra^® deve ser usado sob supervisão nesta população.
Pacientes com insuficiência hepática: Evra^® é contraindicado nesta população de pacientes.
Pacientes idosas: Evra^® não é indicado para pacientes menopausadas.
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Evra^® foram estabelecidas em mulheres acima de 18 anos de idade. É esperado que a segurança e a eficácia sejam as mesmas em adolescentes após a puberdade, sendo recomendada a mesma dose para estas pacientes. O uso de Evra^® antes da menarca não é indicado.
Gravidez e lactação Evra^® é contraindicado durante a gravidez. Estudos epidemiológicos indicam não haver aumento do risco de defeitos congênitos em crianças nascidas de mães que usaram contraceptivos hormonais antes da gestação.
A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito teratogênico, particularmente no que se refere às anomalias cardíacas e redução dos membros quando os contraceptivos hormonais são usados inadvertidamente durante o início da gravidez.
Uma pequena quantidade dos contraceptivos esteroides e/ou seus metabólitos pode ser excretada no leite. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais esteroides combinados foram identificadas no leite humano e poucos efeitos adversos foram relatados na criança, incluindo icterícia e aumento da mama. Além disso, os contraceptivos hormonais combinados administrados no período pós-parto podem interferir com a lactação, diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. Se possível, a lactante deve ser advertida para não usar Evra^® ou outros contraceptivos hormonais combinados e sim outras formas de contracepção até o término da amamentação.

Interações medicamentosas.

Alterações na eficácia do contraceptivo quando coadministrado com outras drogas
Se uma mulher em tratamento com contraceptivo hormonal utiliza uma droga ou produto fitoterápico que induz enzimas, incluindo a CYP3A4, a qual metaboliza contraceptivos hormonais, ela deve ser aconselhada a utilizar contracepção adicional ou um método diferente de contracepção. Drogas ou produtos fitoterápicos que induzem algumas enzimas podem diminuir a concentração plasmáticas dos contraceptivos hormonais e a eficácia desses contraceptivos ou aumentar o avanço do sangramento. Seguem abaixo algumas drogas ou produtos fitoterápicos que podem causar a diminuição da eficácia de contraceptivos hormonais:
- barbitúricos
- bosentano
- carbamazepina
- felbamato
- griseofulvin
- modafinil
- oxcarbamazepina
- fenitoína
- rifampicina
- erva de São João
- topiramato
Inibidores da HIV protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa: Alterações significantes (aumento ou diminuição) nos níveis plasmáticos de estrogênios e progesterona foram verificadas em alguns casos onde houve a coadministração de inibidores da HIV protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa.
Antibióticos: Há relatos de gravidez em pacientes durante o tratamento com contraceptivo hormonal e antibiótico concomitantemente mas estudos clínicos de farmacocinética não têm demonstrado efeitos consistentes de antibióticos nas concentrações plasmáticas de esteroides sintéticos. Em um estudo de interação farmacocinética de drogas, a administração oral de cloridrato de tetraciclina 500 mg (quatro vezes ao dia) de 3 a 7 dias durante a utilização de Ortho Evra^® não afetou significativamente a farmacocinética de norelgestromina e etinilestradiol.
Aumento nos níveis plasmáticos de hormônios com drogas coadministradas
Algumas drogas e suco de pomelo podem aumentar os níveis plasmáticos de etinilestradiol se coadministrados.
Exemplos:
- acetominofeno
- ácido ascórbico
- inibidores da enzima CYP3A4 (incluindo itraconazol, cetoconazol, voriconazol e fluconazol
- suco de pomelo
- inibidores da HMG-CoA redutase (incluindo atorvastaina e rosuvastatina)
Alterações de drogas coadministradas em níveis plasmáticos
Dados provenientes da combinação de contraceptivos hormonais orais indicam que eles também podem afetar a farmacocinética de outras drogas se usados concomitantemente.
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser aumentados (devido a inibição da CYP) incluem:
- ciclosporina
- omeprazol
- prednisolona
- teofilina
- voriconazol
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser diminuídos (devido a indução da glucoronidação) incluem:
- acetominofeno
- ácido clofibrico
- lamotrigina (veja abaixo)
- morfina
- ácido salicílico
- temazepam
Contraceptivos hormonais combinados têm demonstrado diminuir significantemente a concentração plasmática quando coadministrados provavelmente com lamotrigina e induzem a redução da glucoronidação. Isto pode reduzir o controle do ataque epiléptico; assim, ajuste da dose de lamotrigina pode ser necessário.
Médicos são aconselhados a consultar a embalagem de medicamentos que geralmente são utilizados concomitantemente com contraceptivos hormonais para obtenção de informações adicionais sobre interações ou alterações enzimáticas.
Exames de laboratório
Certos testes de função endócrina e hepática e exames de sangue podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais:
- Aumento da protrombina e dos fatores VII, VIII, IX e X; redução da antitrombina III; redução da proteína S; aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela norepinefrina (noradrenalina).
- Aumento da globulina carreadora da tireoide (TBG) levando ao aumento do hormônio tiroideano total circulante, quando medido por iodina ligada à proteína (PBI), T4 por coluna ou radioimunoensaio. A captação por resina do T3 livre é diminuída, refletindo a TBG elevada, a concentração de T4 livre não é alterada.
- Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no plasma.
- Globulinas carreadoras de hormônios esteroides sexuais (SHBG) estão aumentadas e resultam em níveis elevados de esteroides sexuais endógenos totais circulantes. No entanto, os níveis da fração livre ou biologicamente ativa dos esteroides sexuais diminuem ou permanecem inalterados.
- Lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol total (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos podem aumentar ligeiramente
com Evra^®, enquanto que a razão LDL-C/HDL-C pode permanecer inalterada.
- A tolerância à glicose pode estar diminuída.
- Os níveis de folato sérico podem ser diminuídos pelo tratamento com contraceptivos hormonais. Isto pode ser clinicamente significante se a mulher engravidar logo após a interrupção do contraceptivo hormonal.Assim, recomenda-se a suplementação de ácido fólico para todas as mulheres antes da concepção.

Cuidados de armazenamento.

Conserve Evra^® em temperatura entre 15°C e 25°C, em sua própria embalagem individual. Proteger da umidade.
Não refrigerar nem congelar.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Evra^® é um contraceptivo hormonal em forma de adesivo de material plástico, fino, na cor bege.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

Método de administração
Evra^® é um medicamento de uso tópico.
Evra^® deve ser aplicado na pele íntegra, limpa, seca, em área sem pelos das nádegas, abdome, na face superior externa do braço ou parte superior do dorso, em local onde não haverá fricção por roupas justas. Evra^® não deve ser colocado nas mamas ou na pele vermelha, irritada ou com cortes. Cada adesivo consecutivo de Evra^® deve ser aplicado em um local diferente da pele a fim de evitar potencial irritação, embora possa permanecer na mesma região anatômica.
O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas estejam bem aderidas.
Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas de Evra^®, não se deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado.
Recomenda-se que a usuária verifique diariamente se o adesivo está aderido de forma adequada.
Posologia
Cada adesivo transdérmico de Evra^® libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas.
Cada adesivo transdérmico de Evra^® tem uma área de superfície de 20 cm², e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso.
Para obter eficácia contraceptiva máxima, Evra^® deve ser usado exatamente como recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.
A contracepção com Evra^® inicia-

Reações adversas.

Dados de estudos clínicos
A segurança de Ortho Evra^® foi avaliada em 3330 mulheres sexualmente ativas que participaram de três estudos clínicos fase III que foram desenhados para avaliar a eficácia contraceptiva. As pacientes receberam 6 ou 13 ciclos de contraceptivos (Ortho Evra^® ou outro contraceptivo oral como comparador), a tomada de pelo menos uma dose da medicação no estudo proveu dados de segurança.
Os eventos adversos mais comuns relatados durante os estudos clínicos foram: sintomas mamários, dor de cabeça, distúrbios no local da aplicação e náusea. Os eventos adversos mais comuns que ocasionaram interrupção do uso foram: reações no local da aplicação, sintomas mamários (incluindo desconforto mamário, ingurgitamento mamário e dor nas mamas), náusea, dor de cabeça e labilidade emocional. Reações adversas relatadas nestes estudos por ≥1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® estão na tabela a seguir:

1. Estudos incluem NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
2. Treze pacientes (8 Ortho Evra^®, 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
3. Produto A = medicamento contendo 150 mcg de desogestrel e 20 mcg de etinilestradiol.
4. Produto B = medicamento contendo 50 mcg de levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 1-6), 75 mcg levonorgestrel e 25 mcg de etinilestradiol (dias 111) e 125 mcg levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 12-21).
5. O termo dor abdominal consiste nos termos dores abdominais no alto e baixo ventre.
6. O termo infecção vaginal, vaginite fúngica contempla infecção fúngica (apenas vaginal), candidíase vaginal e infecção micótica vulvo-vaginal.
7. O termo distúrbios no local da aplicação consiste em: dermatite no local, descoloração, eritema, hipersensibilidade, irritação, edema, dor, pápulas, prurido, rash, reações urticária e vesículas no local da aplicação.
8. O termo sintomas mamários consiste em: desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença fibrocística da mama.
9. O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais consiste em: amenorreia, distúrbio menstrual, menstruação irregular, metrorragia, polimenorreia e hemorragia vaginal.
10. Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro, depressão, alteração e variação de humor.
Eventos adversos adicionais que ocorreram com < 1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® nos estudos clínicos mencionados acima estão listados na tabela a seguir.

1. Estudos incluídos NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003, e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
2. Treze pacientes (8 Ortho Evra^® , 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
3. O termo distúrbio de lipídeos consiste em: aumento do colesterol e triglicérides sanguíneos.
4. O termo retenção de fluidos consiste em edema generalizado e inchaço. O termo retenção de fluidos inclui Distúrbios dos Sistemas e Órgãos e condições no local da aplicação isto porque dois dos três termos (edema generalizado e inchaço) ocorrem em Sistemas e Órgãos o termo retenção de fluidos ocorre em metabolismo e distúrbios da nutrição.
Dados de pós-comercialização
Eventos adversos adicionais ao medicamento identificados durante a experiência de pós comercialização com Ortho Evra^®/Evra^® a partir de relatos espontâneos estão relacionadas a seguir:
Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1,000):
Distúrbios gerais e condições do local da aplicação: reações no local de administração¹.
Distúrbios da mama e sistema reprodutivo: amenorreia.
Reação muito rara ( < 1/10.000, incluindo casos isolados):
Investigações: anormalidade no colesterol sanguíneo, anormalidade na glicose sanguínea, diminuição da glicose sanguínea, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
Distúrbios cardíacos: infarto agudo do miocárdio.
Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular², hemorragia cerebral, disgeusia, hemorragia intracranial, derrame hemorrágico, cefaleia com aura, hemorragia subaracnoide.
Distúrbios do olho: intolerância a lentes de contato.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: trombose pulmonar³.
Distúrbios gastrintestinais: colite.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: alopecia, angioedema, dermatite alérgica, eczema, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção cutânea esfoliativa, reação de fotossensibilidade, prurido generalizado, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea prurítica, dermatite seborreica, reação de pele, urticária.
Distúrbios do metabolismo e nutrição: hiperglicemia, resistência à insulina.
Infecções e Infestações: erupção cutânea pustular.
Danos, envenenamento e complicações de procedimentos: complicação com lentes de contato.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficos (Incluindo cistos e pólipos): câncer de mama, câncer de mama estágio IV, carcinoma cervical, fibroadenoma das mamas, adenoma hepático, neoplasia hepática, leiomioma uterino.
Distúrbios vasculares: trombose arterial⁴, hipertensão, crise hipertensiva, trombose⁵, trombose venosa⁶.
Distúrbios gerais e condições do local da aplicação: edema de face, irritabilidade, edema localizado, edema periférico.
Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade.
Distúrbios hepatobiliares: colelitíase, colestase, lesão hepática, icterícia colestática.
Distúrbios da mama e sistema reprodutivo: nódulos mamários, displasia cervical, hipomenorreia, menometrorragia, oligomenorreia, supressão da lactação.
Distúrbios psiquiátricos: raiva, distúrbios emocionais e frustração.
1. O termo reações no local de aplicação consiste em queimadura, ressecamento, cicatriz, ferimentos no local de aplicação, reação de fotossensibilidade, esfoliação, inchaço, crosta no local de aplicação, parestesia, calor, sangramento, inflamação pústulas (retirado de Infecções e Infestações de Sistemas e Órgão), endurecimento, atrofia, escoriação, desconforto, anestesia, úlcera, eczema, nódulo, pus, abscesso, massa, erosão e odor no local de aplicação.
2. O termo acidente vascular consiste em acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, trombose intracranial do seio venoso, infarto cerebral, trombose cerebral venosa, infarto cerebral isquêmico, trombose do seio sagital superior, derrame isquêmico, trombose do seio transverso, derrame trombótico, derrame tromboembólico, trombose arterial basilar, derrame do tronco cerebral, oclusão da artéria carótida, embolismo cerebral arterial, oclusão da artéria cerebral, trombose da artéria cerebral, infarto lacunar e derrame embólico.
3. O termo trombose pulmonar consiste em trombose pulmonar e trombose da artéria pulmonar.
4. O termo trombose arterial consiste em trombose arterial, trombose arterial de membros, trombose da artéria coronária, trombose da artéria ilíaca, trombo intracardíaco e oclusão da artéria da retina.
5. O termo trombose consiste em trombose, trombose vascular da retina, embolismo, Síndrome de Budd-Chiari, embolismo renal e embolismo periférico.
6. O termo trombose venosa consiste em oclusão venosa da retina, trombose profunda das veias, trombose venosa, trombose venosa pélvica, tromboflebite, trombose venosa dos membros, trombose da jugular, trombose das veias auxiliares, tromboflebite superficial, trombose da veia portal, trombose venosa mesentérica, trombose da veia cava, trombose venosa renal, trombose venosa esplênica e trombose venosa hepática.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

Não foram relatados efeitos graves após a ingestão acidental de grandes doses de contraceptivos orais. A superdose pode causar náusea e vômito. Pode ocorrer sangramento vaginal. No caso de suspeita de superdose, os adesivos transdérmicos devem ser removidos e administrado tratamento sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS -1.1236.3359
Venda sob prescrição médica.
Fonte: Bulário Eletrônico da Anvisa, 13/08/12.