ENTYVIO

TAKEDA

Pó Inj 300mg

vedolizumabe

Anticorpo monoclonal. Imunossupressor. Imunossupressor seletivo.

Apresentações.

Pó liofilizado para solução injetável em frasco de uso único contendo 300 mg de vedolizumabe.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Cada frasco contém 300 mg de vedolizumabe.
Excipientes: sacarose, histidina, cloridrato de histidina, cloridrato de arginina e polissorbato 80. Após a reconstituição cada mL contém 60 mg de vedolizumabe.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
ENTYVIO é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:
-Colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).
- Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).
- Bolsite crônica moderada a grave na fase ativa que foram submetidos à proctocolectomia e bolsa ileal com anastomose ao canal anal por colite ulcerativa e que apresentaram uma resposta inadequada ou perda de resposta com terapia com antibióticos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Colite ulcerativa
Estudo controlado por placebo
A eficácia e a segurança do vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa (escore de Mayo de 6 a 12, com subescore por endoscopia ≥2) foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou desfechos de eficácia na Semana 6 e na Semana 52 (GEMINI I). Os pacientes incluídos no estudo haviam falhado com pelo menos um tratamento convencional incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou o antagonista de TNF-a infliximabe (incluindo pacientes sem resposta primária). Doses concomitantes estáveis de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou imunomoduladores foram permitidas.

Para a avaliação dos desfechos na Semana 6, 374 pacientes foram randomizados em forma duplo-cega (3:2) para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo na Semana 0 e Semana 2. O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta clínica (definida como redução ≥3 pontos no escore completo de Mayo e ≥30% em relação ao momento basal, com redução concomitante de ≥1 ponto no subescore de hemorragia retal ou ≤1 ponto no subescore absoluto de hemorragia retal) na Semana 6. A Tabela 1 mostra os resultados dos desfechos primário e secundário avaliados.

O efeito benéfico do vedolizumabe na resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa foi observado em pacientes sem exposição anterior a antagonista de TNF-a, assim como naqueles pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com antagonista de TNF-a.

No GEMINI I duas coortes de pacientes receberam vedolizumabe na semana 0 e semana 2: os pacientes da coorte 1 foram randomizados para receber tratamento duplo-cego com 300 mg de vedolizumabe ou placebo e os pacientes da coorte 2 foram tratados de forma aberta com 300 mg de vedolizumabe. Para avaliar a eficácia na semana 52, 373 pacientes da coorte 1 e 2 que foram tratados com vedolizumabe e alcançaram resposta clínica na Semana 6 foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, com início na Semana 6: 300 mg de vedolizumabe a cada oito semanas, 300 mg de vedolizumabe a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. Com início na Semana 6, os pacientes que haviam alcançado resposta clínica e estavam recebendo corticosteroides deveriam iniciar um regime de redução da dose do corticosteroide. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica na semana 52. A Tabela 2 mostra os resultados dos desfechos primário e secundário avaliados.

Análises exploratórias fornecem dados adicionais das principais subpopulações estudadas. Aproximadamente um terço dos pacientes havia falhado com o tratamento anterior com antagonista de TNF-a. Entre estes pacientes, 37% recebendo vedolizumabe a cada oito semanas, 35% recebendo vedolizumabe a cada quatro semanas e 5% recebendo placebo alcançaram remissão clínica na Semana 52. Melhoras na resposta clínica durável (47%, 43%, 16%), cicatrização da mucosa (42%, 48%, 8%), remissão clínica durável (21%, 13%, 3%) e remissão clínica livre de corticosteroide (23%, 32%, 4%) foram observadas na população com falha anterior a antagonista de TNF-a tratada com vedolizumabe a cada oito semanas, vedolizumabe a cada quatro semanas e placebo, respectivamente.

Os pacientes que falharam em demonstrar resposta na Semana 6 permaneceram no estudo e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Resposta clínica, com base nos escores parciais de Mayo, foi alcançada na Semana 10 e Semana 14 por uma proporção maior de pacientes tratados com vedolizumabe (32% e 39%, respectivamente) comparados aos pacientes que receberam placebo (15% e 21%, respectivamente).

Os pacientes que apresentaram perda da resposta ao vedolizumabe quando tratados a cada oito semanas poderiam entrar em um estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Remissão clínica foi alcançada por 25% destes pacientes na Semana 28 e Semana 52.

Os pacientes que alcançaram uma resposta clínica depois de receber vedolizumabe na Semana 0 e Semana 2 e foram randomizados para placebo (por 6 a 52 semanas) e apresentaram perda da resposta poderiam entrar no estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Remissão clínica foi alcançada por 45% destes pacientes em 28 semanas e 36% em 52 semanas.

Neste estudo aberto de extensão, os benefícios do tratamento com vedolizumabe, avaliados pelos escore parcial de Mayo, remissão clínica e resposta clínica foram observados por até 348 semanas.

A qualidade de vida associada à saúde (HRQOL) foi avaliada pelo Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), um instrumento específico de doença, e pelo SF-36 e EQ-5D, que são medidas genéricas. A análise exploratória mostra que houve melhora clinicamente significativa para os grupos vedolizumabe e a melhora era significantemente maior, em comparação com o grupo placebo na Semana 6 e na Semana 52, nos escores do EQ- 5D e EQ-5D VAS, todas subescalas do IBDQ (sintomas intestinais, função sistêmica, função emocional e função social) e em todas as subescalas do SF-36, incluindo o Resumo do Componente Físico (RCF) e o Resumo do Componente Mental (RCM).
Estudo controlado por comparador ativo
A eficácia e a segurança de vedolizumabe intravenoso foram comparadas com as de adalimumabe subcutâneo para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa ativa moderada à grave (escore de Mayo de 6 a 12 com subescore endoscópico ≥ 2) em um estudo de superioridade, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo.

No estudo, 769 pacientes foram randomizados e tratados para receber vedolizumabe intravenoso e placebo subcutâneo (n=383) ou adalimumabe subcutâneo e placebo intravenoso (n=386); Os pacientes no grupo de tratamento com vedolizumabe receberam 300 mg de vedolizumabe por via intravenosa no Dia 1, Semanas 2, 6 e a cada 8 semanas, a partir de então, até a Semana 46, juntamente com placebo subcutâneo no Dia 1, Semana 2 e a cada 2 semanas até a Semana 50. Os pacientes no grupo adalimumabe receberam 160 mg de adalimumabe subcutâneo no Dia 1, 80 mg na Semana 2 e 40 mg na Semana 4 e a cada 2 semanas a partir de então, até a Semana 50, conjuntamente com placebo intravenoso no Dia 1 das Semanas 2, 6 e a cada 8 semanas, a partir de então, até a Semana 46. Os pacientes foram tratados por 52 semanas. Não houve escalonamento de dose em qualquer grupo de tratamento durante o estudo.

As características basais gerais foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Os pacientes incluídos tinham falhado (resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância) a uma terapia convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonista de TNFa (diferente de adalimumabe). A exposição prévia a antagonista de TNFa foi limitada e 25% da população do estudo. No geral, 79,1% dos pacientes randomizados nunca tinham usado terapia com antagonista de TNFa.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes atingindo remissão clínica na Semana 52 (definida como um escore Mayo completo ≤ 2 pontos e nenhum subescore individual > 1 ponto). Uma taxa de remissão maior foi observada em pacientes recebendo vedolizumabe (31,3%; 120/383) em comparação aos pacientes recebendo adalimumabe (22,5%; 87/386). Essa diferença de tratamento foi estatisticamente e clinicamente significativa (diferença ajustada entre grupos de tratamento: 8,8 [IC 95%: 2,5; 15,0]; p=0,0061).

Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes atingindo cicatrização de mucosa na Semana 52 (definida como subescore endoscópico Mayo ≤ 1 ponto) e a proporção de pacientes atingindo remissão clínica livre de corticosteroide na Semana 52. Uma proporção maior de pacientes recebendo vedolizumabe (39,7%; 152/383) atingiu cicatrizaçãode mucosa em comparação a 27,7% (107/386) dos pacientes tratados com adalimumabe. A diferença ajustada entre os grupos de tratamento foi 11,9 [IC 95%: 5,3; 18,5]; p=0,0005. Mais pacientes no grupo adalimumabe (21,8%; 26/119) atingiram remissão clínica livre de corticosteroide na Semana 52 do que no grupo vedolizumabe (12,6%, 14/111). A diferença ajustada entre os grupos de tratamento foi -9,3 [IC 95%: -18,9; 0,4] e não foi estatisticamente significativa.

Doença de Crohn
A eficácia e a segurança do vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com Doença de Crohn moderadamente a gravemente ativa (escore do Índice de Atividade da doença de Crohn [IADC] de 220 a 450) foram avaliadas em um estudo controlado de 52 semanas (GEMINI II) e em um estudo controlado de 10 semanas (GEMINI III). Os pacientes incluídos haviam falhado com pelo menos um tratamento convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas de TNF-a (incluindo aqueles sem resposta primária). Doses concomitantes estáveis de corticosteroides orais, imunomoduladores e antibióticos eram permitidas.

O estudo GEMINI II foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de avaliação de desfechos de eficácia na Semana 6 e Semana 52. Os pacientes (n=368) foram randomizados de forma duplo-cega (3:2) para receber duas doses de 300 mg de vedolizumabe ou placebo, na Semana 0 e Semana 2. Os dois desfechos primários eram a proporção de pacientes em remissão clínica (definida como escore do IADC ≤ 150 pontos) na Semana 6 e a proporção de pacientes com melhora da resposta clínica (definida como redução ≥100 pontos no escore do IADC em relação ao momento basal) na Semana 6 (Tabela 3).

O estudo GEMINI II possuía duas coortes de pacientes que receberam vedolizumabe na semana 0 e 2: os pacientes da coorte 1 foram randomizados para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo de forma duplo- cega e os pacientes da coorte 2 foram tratados de forma aberta com 300 mg de vedolizumabe. Para avaliar a eficácia na semana 52, 461 pacientes das coortes 1 e 2, que foram tratados com vedolizumabe e alcançaram resposta clínica (definida como redução ≥70 pontos no escore do IADC em relação ao momento basal) na Semana 6, foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, com início na Semana 6: 300 mg de vedolizumabe a cada oito semanas, 300 mg de vedolizumabe a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. Os pacientes que apresentavam resposta clínica na Semana 6 deveriam iniciar a redução do corticosteroide. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 52 (Tabela 4).

O estudo GEMINI III foi um segundo estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou a eficácia na Semana 6 e Semana 10 no subgrupo de pacientes definidos como tendo falhado com pelo menos um tratamento convencional e falhado com tratamento com antagonistas de TNF-a (incluindo aqueles sem resposta primária), assim como a população global, que também incluiu pacientes que falharam com pelo menos um tratamento convencional e eram virgens de tratamento com antagonistas de TNF-a. Os pacientes (N=416), o que incluiu aproximadamente 75% dos pacientes com falhas a antagonistas de TNF-a, foram randomizados de forma duplo-cega (1:1) para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo nas Semanas 0, 2 e 6. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 6 na subpopulação de falha com antagonistas de TNF-a. Como anotado na Tabela 3, embora o desfecho primário não fosse atingido, as análises exploratórias mostram que foram observados resultados clinicamente significativos.



As análises exploratórias examinaram os efeitos dos corticosteroides e imunomoduladores concomitantes na indução da remissão com o vedolizumabe. O tratamento combinado, mais notavelmente com corticosteroides concomitantes, pareceu ser mais efetivo na indução da remissão na Doença de Crohn do que o vedolizumabe isolado ou com imunomoduladores concomitantes, que mostrou uma diferença menor na taxa de remissão em relação ao placebo. No GEMINI II, a taxa de remissão na Semana 6 foi de 10% (diferença de 2% em relação ao placebo, IC 95%: -6, 10), quando administrado sem corticosteroides comparada a 20% (diferença de 14% em relação ao placebo, IC 95%: -1, 29) quando administrado com corticosteroides concomitantes. No GEMINI III, as taxas de remissão clínica na Semana 6 e na Semana 10 foram 18% (diferença de 3% em relação ao placebo, IC 95%: -7, 13) e 22% (diferença de 8% em relação ao placebo, IC 95%: -3, 19) quando administrado sem corticosteroides comparado a 20% (diferença de 11% em relação ao placebo, IC 95%: 2, 20) e 35% (diferença de 23% em relação ao placebo, IC 95%: 12, 33) respectivamente, quando administrado com corticosteroides concomitantes. Estes efeitos foram observados quer os imunomoduladores fossem ou não administrados concomitantemente.

As análises exploratórias fornecem dados adicionais das principais subpopulações estudadas. No GEMINI II, aproximadamente metade dos pacientes havia falhado anteriormente com tratamento com antagonistas de TNF- a. Entre estes pacientes, 28% que estavam recebendo vedolizumabe a cada oito semanas, 27% recebendo vedolizumabe a cada quatro semanas e 13% recebendo placebo alcançaram remissão clínica na Semana 52. Melhora da resposta clínica foi alcançada em 29%, 38% e 21%, respectivamente, e remissão clínica livre de corticosteroides foi alcançada em 24%, 16% e 0%, respectivamente.

No GEMINI II, os pacientes que falharam em demonstrar resposta na Semana 6 foram mantidos no estudo e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Melhora da resposta clínica foi observada na Semana 10 e Semana 14 para proporções maiores de pacientes tratados com vedolizumabe (16% e 22%, respectivamente) comparado com os pacientes tratados com placebo (7% e 12%, respectivamente). Não houve diferença clinicamente significativa na remissão clínica entre os grupos de tratamento nestes tempos. As análises da remissão clínica da Semana 52 em pacientes que não haviam respondido ao tratamento na Semana 6, mas que alcançaram resposta na Semana 10 ou Semana 14, indicam que os pacientes com doença de Crohn que não apresentam resposta podem se beneficiar de uma dose de vedolizumabe na Semana 10.

Os pacientes que apresentavam perda da resposta ao vedolizumabe quando tratados a cada oito semanas no GEMINI II, podiam entrar no estudo aberto de extensão e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Nestes pacientes foi observada remissão clínica em 23% dos pacientes na Semana 28 e 32% dos pacientes na Semana 52.

Os pacientes que alcançaram resposta clínica depois de receber vedolizumabe na Semana 0 e 2 e que foram randomizados para placebo (por 6 a 52 semanas) e perderam a resposta podiam entrar no estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Nestes pacientes, a remissão clínica foi alcançada em 46% dos pacientes em 28 semanas e 41% dos pacientes em 52 semanas. Neste estudo aberto de extensão, remissão clínica e resposta clínica foram observadas nos pacientes por até 348 semanas.

As análises exploratórias mostraram melhora clinicamente significativa para os grupos do vedolizumabe a cada quatro semanas e a cada oito semanas no GEMINI II e a melhora foi significantemente maior em comparação ao grupo placebo, do momento basal para a Semana 52, nos escores do EQ-5D e EQ-5D VAS, no escore total do IBDQ e nas subescalas do IBDQ de sintomas intestinais e função sistêmica.

Bolsite
A eficácia e a segurança do vedolizumabe intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com bolsite crônica foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliando a eficácia na semana 14 e semana 34 (EARNEST). Os pacientes incluídos foram submetidos à proctolectomia e bolsa ileal com anastomose ao canal anal (ileal pouch anal anastomosis - IPAA) por colite ulcerativa pelo menos um ano antes da randomização e que desenvolveram bolsite crônica ativa (definida como dependente de antibiótico (recorrente) ou refratária a antibiótico), com um escore de Índice de Atividade de Doença Bolsite modificado (modified Pouchitis Disease Activity Index - mPDAI) basal ≥5 e um sub-escore endoscópico ≥ 2.

Todos os pacientes receberam tratamento antibiótico concomitante com 500 mg de ciprofloxacino duas vezes ao dia do início do tratamento até Semana 4. Os pacientes receberam cursos adicionais de antibióticos durante o estudo, conforme necessário, incluindo por crises de bolsite.

Os pacientes (n=102) foram randomizados (1:1) para receber 300 mg de vedolizumabe intravenoso ou placebo intravenoso nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir de então, até a semana 30. O desfecho primário foi a remissão clínica (definida como um escore mPDAI < 5 e uma redução no escore total de mPDAI ≥ 2 pontos em relação à situação basal) na semana 14. A Tabela 5 apresenta os resultados dos desfechos primários e secundários na semana 14 e a Tabela 6 apresenta os resultados dos desfechos secundários na semana 34.


Aproximadamente dois terços dos pacientes tinham recebido terapia prévia (para colite ulcerativa ou bolsite) com antagonista de TNFa (33 no grupo de tratamento com vedolizumabe e 31 no grupo placebo). Entre esses pacientes, 33,3% no grupo vedolizumabe atingiram remissão clínica na semana 14 em comparação com 9,7% no grupo placebo.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos.
Código ATC: L04AA33

Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: O vedolizumabe é um medicamento biológico imunossupressor seletivo para o intestino. É um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina a4b7, a qual é expressada, de preferência, em linfócitos T auxiliares (T helper) alojados no intestino. Ao se ligar à integrina a4b7 em determinados linfócitos, o vedolizumabe inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina da mucosa (MAdCAM-1), mas não à molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é expressada principalmente nas células endoteliais do intestino e representa um papel crítico no alojamento de linfócitos T nos tecidos do trato gastrointestinal. O vedolizumabe não se liga nem inibe a função das integrinas a4b1 e aEb7.

A integrina a4b7 é expressa em um subconjunto discreto de linfócitos T auxiliares de memória, os quais migram, de preferência, para o trato gastrointestinal e causam uma inflamação que é característica da Colite Ulcerativa e da Doença de Crohn, que são condições inflamatórias crônicas, imunologicamente mediadas, do trato gastrointestinal. O vedolizumabe reduz a inflamação gastrointestinal em pacientes com Colite Ulcerativa,com Doença de Crohn e com bolsite. A inibição da interação da a4b7 com a MAdCAM-1 pelo vedolizumabe impede a transmigração dos linfócitos T auxiliares de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido do parênquima em primatas não humanos e induziu um aumento reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico. O precursor murino do vedolizumabe aliviou a inflamação gastrointestinal em sagui cabeça- de-algodão com colite, um modelo de Colite Ulcerativa.

Em indivíduos sadios, pacientes com Colite Ulcerativa ou pacientes com Doença de Crohn, o vedolizumabe não aumenta os neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos B e linfócitos T citotóxicos e auxiliares (helper), linfócitos T auxiliares de memória totais, monócitos ou células matadoras naturais (natural killer), no sangue periférico, sem observação de leucocitose. O vedolizumabe não afetou a vigilância imunológica e a inflamação do sistema nervoso central em encefalomielite autoimune experimental em primatas não humanos, um modelo de esclerose múltipla. O vedolizumabe não afetou as respostas imunológicas ao desafio antigênico na derme e no músculo (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Por outro lado, o vedolizumabe inibiu uma resposta imunológica a um desafio antigênico gastrointestinal em voluntários humanos sadios (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Efeitos farmacodinâmicos
Em estudos clínicos com vedolizumabe intravenoso, em doses variando de 2 a 10 mg/kg, > 95% de saturação dos receptores de a4b7 em subgrupos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância imunológica do intestino foi observada em pacientes.

O vedolizumabe não afetou o tráfego de CD4+ e CD8+ para o sistema nervoso central, conforme evidenciado pela ausência de variação na razão de CD4+/CD8+ no líquido cefalorraquidiano antes e depois da administração do vedolizumabe em voluntários humanos sadios. Estes dados são consistentes com investigações em primatas não humanos, que não detectaram efeitos na vigilância imunológica do sistema nervoso central.

- Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de dose única e doses múltiplas de vedolizumabe foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn moderadamente a gravemente ativas. A farmacocinética de vedolizumabe não foi estudada em pacientes com bolsite, mas se espera que seja similar àquela em pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn moderadamente a gravemente ativas.

Absorção
Em pacientes que receberam 300 mg de vedolizumabe na forma de infusão intravenosa de 30 minutos nas Semana 0 e 2, as concentrações séricas mínimas na Semana 6 foram 27,9 mcg/mL (DP±15,51) em Colite Ulcerativa e 26,8 mcg/mL (DP±17,45) em Doença de Crohn. Com início na Semana 6, os pacientes receberam 300 mg de vedolizumabe a cada oito ou quatro semanas. Em pacientes com Colite Ulcerativa, as concentrações séricas mínimas médias no estado de equilíbrio foram 11,2 mcg/mL (DP±7,24) e 38,3 mcg/mL (DP±24,43), respectivamente. Nos pacientes com Doença de Crohn as concentrações séricas mínimas médias no estado de equilíbrio foram 13,0 mcg/mL (DP±9,08) e 34,8 mcg/mL (DP±22,55), respectivamente.

Distribuição
As análises da farmacocinética da população indicam que o volume de distribuição do vedolizumabe é aproximadamente 5 L. A ligação do vedolizumabe às proteínas plasmáticas não foi avaliada. O vedolizumabe é um anticorpo monoclonal terapêutico e sua ligação às proteínas plasmáticas não é esperada.

O vedolizumabe não cruza a barreira hematoencefálica após a administração intravenosa. O vedolizumabe na dose de 450 mg por via intravenosa, não foi detectado no líquido cerebroespinhal de indivíduos sadios.

Eliminação e excreção
As análises da farmacocinética da população baseada em dados intravenosos e subcutâneos indicam que o vedolizumabe tem depuração total do organismo de aproximadamente 0,162 L/dia e meia-vida sérica de 26 dias. A via exata de eliminação do vedolizumabe não é conhecida. As análises da farmacocinética da população sugerem que albumina baixa, maior peso corporal, tratamento anterior com medicações anti-TNF-a e presença de anticorpo antivedolizumabe podem aumentar a depuração do vedolizumabe, a magnitude de seus efeitos não é considerada clinicamente relevante.

Linearidade
O vedolizumabe exibiu farmacocinética linear em concentrações séricas acima de 1 mcg/mL.

Populações especiais
Insuficiência Renal
Não foram realizados estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética do vedolizumabe.
Insuficiência Hepática
Não foram realizados estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética do vedolizumabe.

Idade
A idade não tem impacto na depuração do vedolizumabe em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn, com base nas análises da farmacocinética da população. Não se espera que a idade tenha um impacto no clearance de vedolizumabe em pacientes com bolsite. Não foram conduzidos estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do vedolizumabe.

Dados pré-clínicos de segurança
Os dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, assim como em estudos da reprodução e de toxicologia do desenvolvimento.

Estudos de longo prazo de vedolizumabe em animais para avaliar o seu potencial carcinogênico não foram conduzidos pois não existem modelos farmacologicamente responsivos a anticorpos monoclonais. Em uma espécie farmacologicamente responsiva (macacos cynomolgus) não houve evidência de hiperplasia celular ou imunomodulação sistêmica que pudesse estar potencialmente associada com oncogênese em estudos de toxicologia de 13 semanas e 26 semanas. Além disso, não foram encontrados efeitos do vedolizumabe na taxa de proliferação ou citotoxicidade de uma linhagem de células tumorais humanas expressando a integrina a4b7 in vitro.

Não foram realizados estudos específicos de fertilidade com o vedolizumabe em animais. Não é possível tirar conclusões definitivas dos órgãos reprodutores masculinos em macaco cynomolgus no estudo de toxicidade de dose repetida, mas considerando a falta de ligação do vedolizumabe ao tecido reprodutor masculino no macaco e no homem, e a fertilidade masculina intacta observada no camundongo com a integra b7 desativada, não se espera que o vedolizumabe afete a fertilidade masculina.

A administração do vedolizumabe em macacas cynomolgus grávidas durante a maior parte da gestação não resultou em evidência de efeitos na teratogenicidade, no desenvolvimento pré-natal ou pós-natal nos filhotes até 6 meses de idade. Níveis baixos ( < 300 mcg/L) de vedolizumabe foram detectados 28 dias após o parto no leite de 3 de 11 macacas cynomolgus tratadas com 100 mg/kg de vedolizumabe, administrado a cada duas semanas e não nos animais que receberam 10 mg/kg.

4. CONTRAINDICAÇÕES
ENTYVIO é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (como dispneia, broncoespasmo, urticária, rubor e aumento da frequência cardíaca) ao vedolizumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
ENTYVIO é contraindicado na presença de infecções ativas graves, tais como tuberculose, septicemia, citomegalovírus, listerioses e infecções oportunistas, como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O vedolizumabe deve ser administrado por profissionais de saúde preparados para gerenciar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, caso ocorra. Todos os pacientes devem ser observados continuamente durante cada infusão e medidas de suporte médico devem estar disponíveis para uso imediato enquanto vedolizumabe é administrado. Para as duas primeiras infusões, eles devem ser observados para sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda por aproximadamente duas horas após o término da infusão. Para todas as infusões subsequentes, os pacientes devem ser observados por aproximadamente uma hora após o término da infusão.

Reações relacionadas à infusão
Em estudos clínicos foram relatadas reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade, sendo a maioria delas de gravidade leve a moderada (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Se ocorrer uma reação grave relacionada à infusão, reação anafilática, ou outra reação grave, a administração de ENTYVIO deve ser interrompida imediatamente e tratamento apropriado deve ser iniciado (por exemplo, epinefrina e anti-histamínicos) (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Se ocorrer uma reação leve a moderada à infusão, a velocidade da infusão pode ser diminuída ou a infusão pode ser interrompida e tratamento apropriado pode ser iniciado (por exemplo, epinefrina e anti-histamínicos). Uma vez que a reação leve ou moderada à infusão tenha se resolvido, a infusão pode ser continuada. Os médicos devem considerar o tratamento prévio (por exemplo, com anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol) antes da próxima infusão para pacientes com história de reação leve a moderada à infusão com vedolizumabe, a fim de minimizar os riscos (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Infecções
O ENTYVIO é um antagonista de integrina seletivo para o intestino, sem nenhuma atividade imunossupressora sistêmica identificada (veja PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS).
Os médicos devem estar cientes do potencial aumento do risco de infecções oportunistas ou infecções para as quais o intestino é uma barreira de defesa (veja REAÇÕES ADVERSAS). O tratamento com ENTYVIO não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas graves, como tuberculose, sepse, citomegalovírus, listeriose e infecções oportunistas, até que as infecções sejam controladas, e os médicos devem considerar a suspensão do tratamento em pacientes que desenvolvem uma infecção grave durante o tratamento crônico com ENTYVIO. Cautela deve ser exercida ao considerar o uso do vedolizumabe em pacientes com uma infecção crônica grave controlada ou história de infecções graves recorrentes. Os pacientes devem ser monitorados de perto para a presença de infecções antes, durante e após o tratamento. ENTYVIO é contraindicado em pacientes com tuberculose ativa (veja CONTRAINDICAÇÕES). Antes de iniciar o tratamento com vedolizumabe, os pacientes devem ser submetidos ao teste para tuberculose de acordo com as práticas locais. Se tuberculose latente for diagnosticada, iniciar o tratamento apropriado da tuberculose de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o vedolizumabe. Em pacientes diagnosticados com tuberculose durante o tratamento com vedolizumabe, suspender o vedolizumabe até que a infeção por tuberculose tenha se resolvido.

Alguns antagonistas de integrina e alguns agentes imunossupressores sistêmicos foram associados com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que é uma infecção oportunista rara e frequentemente fatal causada pelo vírus John Cunningham (JC). Ao se ligar à integrina a4b7 expressada em linfócitos alojados no intestino, o vedolizumabe exerce um efeito imunossupressor específico para o intestino. Nenhum efeito imunossupressor sistêmico foi notado em indivíduos sadios.

Os profissionais de saúde devem monitorar os pacientes em tratamento com vedolizumabe para quaisquer sinais e sintomas neurológicos novos ou agravamento destes sinais e sintomas, considerar o encaminhamento para um neurologista se isto ocorrer. Se houver suspeita de LMP, o tratamento com vedolizumabe deve ser suspenso; se o diagnóstico for confirmado, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

Os sinais e sintomas típicos associados com LMP são diversos, progridem ao longo de dias a semanas e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo, inépcia dos membros, problemas de visão e alterações no pensamento, memória e orientação levando à confusão e alterações de personalidade. A progressão dos déficits usualmente leva à morte ou incapacidade grave ao longo de semanas ou meses.

Neoplasias malignas
O risco de neoplasias malignas está aumentado em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn. Medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasias malignas (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Uso anterior e concomitante de produtos biológicos
Não há dados disponíveis de estudos clínicos do vedolizumabe para pacientes previamente tratados com natalizumabe ou rituximabe.

Os pacientes previamente expostos ao natalizumabe devem esperar normalmente 12 semanas, no mínimo, antes de iniciar o tratamento com ENTYVIO, exceto se indicado de outra forma em função da condição clínica do paciente.

Não há dados de estudos clínicos do uso concomitante de vedolizumabe com imunossupressores biológicos. Portanto, o uso de ENTYVIO em tais pacientes não é recomendado.

Vacinas vivas e orais
Recomenda-se que todos os pacientes tenham suas imunizações atualizadas, de acordo com as orientações para imunização vigentes, antes de iniciar o tratamento com ENTYVIO. Os pacientes que estão recebendo tratamento com vedolizumabe podem continuar a receber vacinas não vivas (por exemplo, subunidade ou vacina inativada). Não há dados sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes que estão recebendo vedolizumabe. A administração da vacina contra influenza deve ser injetável, em linha com a prática clínica de rotina. Outras vacinas vivas podem ser administradas concomitantemente com o vedolizumabe apenas se os benefícios superarem claramente os riscos.
Em um estudo controlado por placebo em voluntários sadios, uma dose única de 750 mg de vedolizumabe não diminuiu as taxas de imunidade protetora para o vírus da hepatite B em indivíduos que foram vacinados por via intramuscular com três doses de antígeno de superfície da hepatite B recombinante. Os indivíduos expostos ao vedolizumabe apresentaram taxas menores de soroconversão após receber uma vacina oral, morta, contra cólera. O impacto em outras vacinas injetáveis, orais e nasais é desconhecido.

Indução de remissão na Doença de Crohn
A indução da remissão na Doença de Crohn pode demorar até 14 semanas em alguns pacientes. As razões para isto não são totalmente conhecidas e estão relacionadas, possivelmente, ao mecanismo de ação. Isto deve ser levado em consideração, particularmente em pacientes com doença ativa grave no momento basal, não tratados anteriormente com antagonistas de TNF-a (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA).

As análises exploratórias de subgrupos dos estudos clínicos em Doença de Crohn sugeriram que o vedolizumabe, administrado em pacientes sem tratamento concomitante com corticosteroides, pode ser menos efetivo para a indução de remissão na Doença de Crohn do que naqueles pacientes que já estão recebendo corticosteroides concomitantes (independente do uso concomitante de imunomoduladores; veja RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Uso durante a gravidez e a lactação
Categoria B de Risco na Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por

Dizeres legais.

MS - 1.0639.0271
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

ENTYVIO

TAKEDA

Solução Inj 108mg

vedolizumabe

Anticorpo monoclonal. Imunossupressor. Imunossupressor seletivo.

Apresentações.

Solução injetável contendo 108 mg de vedolizumabe em dose única (0,68 mL) na forma de seringa preenchida com caneta aplicadora.

Embalagem com 2 canetas preenchidas.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO

Composição.

Cada seringa preenchida contém 108 mg de vedolizumabe em 0,68 mL de solução. Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, L-histidina, monocloridrato de L- histidina, cloridrato de L-arginina, polissorbato 80, água para injetáveis.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
ENTYVIO é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:
-Colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).
-Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Colite Ulcerativa
A segurança e eficácia do vedolizumabe subcutâneo para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa ativa moderada a grave (escore de Mayo 6 a 12 com subescore endoscópico ≥2) foi demonstrada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou os desfechos de eficácia na Semana 52 (VISIBLE 1).

No VISIBLE 1, os pacientes incluídos (n = 383) falharam em pelo menos uma terapia convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e /ou antagonistas do TNFa (incluindo não respondedores primários). Doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou imunomoduladores foram permitidas.

Os pacientes que obtiveram resposta clínica ao tratamento aberto com vedolizumabe intravenoso na Semana 6 foram elegíveis para serem randomizados. Para a avaliação dos desfechos da Semana 52, 216 (56,4%) pacientes foram randomizados e tratados de forma duplo-cega (2:1:1) com um dos seguintes regimes: vedolizumabe subcutâneo 108 mg a cada 2 semanas, vedolizumabe intravenoso 300 mg a cada 8 semanas ou placebo.

Os dados demográficos da linha de base foram semelhantes para pacientes nos grupos vedolizumabe e placebo.

Dentre os pacientes randomizados no início do estudo, 33% dos pacientes receberam apenas corticosteroides anteriormente, 4% dos pacientes receberam apenas imunomoduladores anteriormente (azatioprina ou 6-mercaptopurina) e 62% dos pacientes receberam corticosteroides e imunomoduladores anteriormente. Trinta e sete por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância à terapia com antagonistas do TNFa. O escore de Mayo inicial foi entre 9 a 12 (colite ulcerativa grave) em cerca de 62% e 6 a 8 (colite ulcerativa moderada) em cerca de 38% da população geral do estudo.

A partir da Semana 6, os pacientes que alcançaram a resposta clínica (definida como redução no escore completo de Mayo de ≥3 pontos e ≥30% a partir da linha de base com uma diminuição concomitante no subescore de sangramento retal de ≥1 ponto ou subescore absoluto de sangramento retal ≤1 ponto) e estavam recebendo corticosteroides, foram requeridos a iniciar um regime de redução gradual dos corticosteroides. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica (escore completo de Mayo de ≤2 pontos e sem subescore individual > 1 ponto) na Semana 52. Os desfechos secundários foram a cicatrização da mucosa (subtotal endoscópico de Mayo de ≤1 ponto) na Semana 52, resposta clínica duradoura (resposta clínica nas Semanas 6 e 52), remissão clínica duradoura (remissão clínica nas Semanas 6 e 52) e remissão clínica livre de corticosteroides (pacientes usando corticosteroides orais no início do estudo, que descontinuaram os corticosteroides e estavam em remissão clínica) na Semana 52. A Tabela 1 mostra os resultados avaliados a partir dos desfechos primário e secundário.


Os desfechos primários e secundários foram analisados em subgrupos de pacientes que falharam a terapia anterior com antagonista ao TNFa (37%; n=80) e pacientes virgens a uma terapia prévia de antagonista de TNFa (63%; n=136).

Em pacientes que falharam a terapia anterior com antagonista do TNFa, uma proporção maior de pacientes tratados com vedolizumabe subcutâneo alcançou remissão clínica na Semana 52 em comparação com pacientes tratados com placebo (33,3% de vedolizumabe subcutâneo a cada 2 semanas [Q2S] vs. 5,3% de placebo). Melhorias na cicatrização da mucosa (46,2% de vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 5,3% de placebo) e resposta clínica duradoura (66,7% de vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 15,8% de placebo) foram maiores no grupo de vedolizumabe subcutâneo comparado ao placebo. As taxas de remissão clínica duradoura e remissão clínica livre de corticosteroides foram de 2,6% no grupo vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 0% no placebo e 27,3% no grupo de vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 8,3% no placebo, respectivamente.

Em pacientes virgens de tratamento prévio com antagonista do TNFa, uma proporção maior de pacientes tratados com vedolizumabe subcutâneo alcançou remissão clínica na Semana 52 em comparação com os pacientes tratados com placebo (53,7% de vedolizumabe Q2S subcutâneo vs. 18,9% de placebo).

Melhorias na cicatrização da mucosa (62,7% de vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 29,7% de placebo) e resposta clínica duradoura (62,7% de vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 35,1% de placebo) foram maiores no grupo de vedolizumabe subcutâneo em comparação ao placebo. As taxas de remissão clínica duradoura e remissão clínica livre de corticosteroides foram de 22,4% para vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. 8,1% para placebo e 30,4% para vedolizumabe subcutâneo Q2S vs. para 8,3% para placebo, respectivamente.

A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL) foi avaliada pelo questionário de Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), um instrumento específico da doença, e pelo EQ-5D, que é uma medida genérica.

Alterações no escore total e nos subescores do IBDQ a partir da linha de base até a Semana 52 e da Semana 6 para a Semana 52 foram avaliadas. Melhorias nos escores do IBDQ foram observadas após 6 semanas de terapia de vedolizumabe intravenoso em todos três grupos de tratamento. Essas melhorias foram mantidas ou melhoradas em pacientes em tratamento com vedolizumabe continuado. As melhorias nos escores do IBDQ pioraram nos pacientes do grupo placebo. As mudanças nas pontuações do IBDQ da linha de base para a Semana 52 foram maiores no grupo vedolizumabe subcutâneo comparado ao placebo [média método mínimo quadrado (erro padrão): 65,3 (3,9) vedolizumabe subcutâneo vs. 21,5 (5,4) do placebo].

Alterações nos escores IBDQ EQ-5D e EQ-5D VAS da linha de base para a Semana 52 e da Semana 6 para a Semana 52 foram avaliadas. Foram observadas melhorias clinicamente significativas em relação à linha de base para grupos de vedolizumabe, e as melhorias foram numericamente maiores quando comparadas com o grupo placebo nas Semanas 6 e 52 nos escores EQ-5D e EQ-5D VAS, e todas as subescalas de IBDQ (sintomas intestinais, função sistêmica, função emocional e função social).

Alterações na pontuação de produtividade no trabalho e comprometimento de atividade (WPAI-UC) da linha de base para a Semana 52 e da Semana 6 à Semana 52 foram avaliadas. Os desfechos deste instrumento incluem % de tempo de trabalho perdido, % de comprometimento durante o trabalho, % de comprometimento geral do trabalho e % de comprometimento da atividade.

Melhorias nos escores WPAI-UC foram observadas após 6 semanas de terapia intravenosa nos três grupos de tratamento. Essas melhorias foram mantidas ou melhoradas em pacientes que continuaram com vedolizumabe subcutâneo a cada duas semanas. As melhorias nos escores WPAI-UC pioraram em pacientes do grupo placebo. As mudanças nos subescores de comprometimento de atividade WPAI-UC da linha de base para a Semana 52 foram maiores no grupo vedolizumabe subcutâneo em comparação ao placebo [média (desvio padrão): -39,5 (30,9) vedolizumabe subcutâneo vs. -13,5 (35) placebo.]

Os pacientes que completaram o VISIBLE-1 foram elegíveis para se inscrever em um estudo de extensão aberto para avaliar a segurança e eficácia em longo prazo do tratamento de vedolizumabe subcutâneo em pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn.

Os pacientes do VISIBLE-1 que não alcançaram resposta clínica na Semana 6 receberam uma terceira dose de vedolizumabe 300 mg por infusão intravenosa na Semana 6. Dos pacientes que receberam a terceira dose de vedolizumabe 300 mg por infusão intravenosa na Semana 6, 79,7% (114/143) atingiram uma resposta clínica na Semana 14. Pacientes que atingiram resposta clínica na Semana 14 foram elegíveis a entrar no estudo de extensão aberto e receber vedolizumabe 108 mg subcutâneo a cada 2 semanas. A remissão clínica avaliada pelo escore parcial de Mayo (uma medida padronizada que inclui 3 das 4 subescalas do escore completo de Mayo: frequência evacuatória, sangramento retal e avaliação global do médico) foi alcançada por 39,2% (40/102) desses pacientes na Semana 40 após a transição para o vedolizumabe subcutâneo no estudo de extensão aberto.

Pacientes randomizados para o grupo de tratamento intravenoso com vedolizumabe no VISIBLE-1 receberam vedolizumabe 300 mg por via intravenosa nas Semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas até a Semana 52. Na Semana 52, esses pacientes entraram no estudo de extensão aberto e receberam vedolizumabe 108 mg subcutâneo a cada 2 semanas. A remissão clínica avaliada pelo escore parcial de Mayo foi mantida em 77% dos pacientes, 24 semanas após a transição para o vedolizumabe subcutâneo no estudo de extensão aberto.

Doença de Crohn

A eficácia e segurança do vedolizumabe subcutâneo no tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave (escore CDAI de 220 a 450) foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que avaliou os desfechos de eficácia na Semana 52 (VISIBLE 2).
No VISIBLE 2, os pacientes incluídos (n = 644) apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a uma terapia convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas do TNFa (incluindo não respondedores primários). Foram permitidas doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e / ou imunomoduladores.

Os pacientes que alcançaram resposta clínica ao tratamento aberto com vedolizumabe por via intravenosa na Semana 6 foram elegíveis para serem randomizados. Para a avaliação dos desfechos da Semana 52, 409 (64%) pacientes foram randomizados e tratados de maneira duplo-cega (2:1) para receber vedolizumabe subcutâneo 108 mg (n = 275) ou placebo subcutâneo (n = 134) a cada 2 semanas.

Os dados demográficos da linha de base foram semelhantes para pacientes nos grupos vedolizumabe e placebo. Entre os pacientes randomizados na linha de base, 22% dos pacientes receberam anteriormente apenas corticosteroides, 5% dos pacientes receberam anteriormente apenas imunomoduladores (azatioprina ou 6-mercaptopurina) e 71% dos os pacientes receberam previamente corticosteroides e imunomoduladores. Quarenta e dois por cento dos pacientes (39% braço vedolizumabe; 47% braço placebo) não tinha experiência anterior com terapia antagonista ao TNFa. O CDAI basal foi > 330 (doença de Crohn grave) em cerca de 41% e ≤330 (doença de Crohn moderada) em cerca de 59% da população geral do estudo.

A partir da Semana 6, os pacientes que obtiveram resposta clínica (definida como uma diminuição de ≥70 pontos no escore CDAI a partir da linha de base) e estavam recebendo corticosteroides foram requisitados a iniciar um regime de redução de corticosteroides. O desfecho primário foi a proporção de pacientes com remissão clínica (escore CDAI < 150) na Semana 52. Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes com resposta clínica melhorada (redução ≥100 pontos no escore CDAI a partir da linha de base) na Semana 52, a proporção de pacientes com remissão livre de corticosteroide (pacientes que usaram corticosteroides orais na linha de base que haviam descontinuado corticosteroides e estavam em remissão clínica) na Semana 52, a proporção de pacientes virgens aos antagonistas do TNFa que atingiram remissão clínica (escore CDAI ≤150) na Semana 52. A Tabela 2 mostra os resultados avaliados dos desfechos primários e secundários.


Os desfechos primários e secundários foram analisados em subgrupos de pacientes virgens de tratamento anterior com antagonista do TNFa (42%; n = 170), pacientes que falharam à terapia anterior de antagonista do TNFa (51%; n = 210) e pacientes que foram expostos à terapia anterior com antagonista do TNFa, mas não apresentaram falha no tratamento (7%; n = 29).

Em pacientes virgens de tratamento anterior com antagonista do TNFa ou que falharam à terapia anterior com antagonista do TNFa, uma proporção maior de pacientes tratados com vedolizumabe alcançou remissão clínica, resposta clínica aumentada e remissão livre de corticosteroides na Semana 52 em comparação com pacientes que receberam placebo. Veja a Tabela 3 e a Tabela 4 abaixo. Resultados semelhantes para remissão clínica e resposta clínica aumentada foram observados em pacientes que tiveram exposição prévia à terapia antagonista do TNFa, mas não apresentaram falha no tratamento.


A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL) foi avaliada pelo questionário de doença inflamatória intestinal (IBDQ), um instrumento específico da doença, e pelo EQ-5D (incluindo os escores EQ-5D VAS), que é uma medida genérica. Os pacientes tratados com vedolizumabe subcutâneo mantiveram melhoras nos escores do IBDQ e EQ-5D na Semana 52 em maior extensão que os pacientes que receberam placebo. A produtividade do trabalho foi avaliada pelo WPAI-CD. Os pacientes tratados com vedolizumabe subcutâneo mantiveram melhorias nos escores do WPAI-CD na Semana 52 em maior extensão que os pacientes que receberam placebo.
Os pacientes que concluíram o VISIBLE 2 foram elegíveis para inclusão em um estudo de extensão aberto em andamento para avaliar a segurança e a eficácia em longo prazo do tratamento com vedolizumabe subcutâneo em pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn.

Os pacientes no VISIBLE 2 que não obtiveram resposta clínica na Semana 6 receberam uma terceira dose de vedolizumabe 300 mg por infusão intravenosa na Semana 6. Dos pacientes que receberam uma terceira dose de vedolizumabe 300 mg por infusão intravenosa na Semana 6, 65,1% (125/192) alcançou uma resposta clínica na Semana 14. Os pacientes que atingiram uma resposta clínica na Semana 14 foram elegíveis para participar do estudo de extensão aberto e receberam 108 mg de vedolizumabe subcutâneo a cada 2 semanas. A remissão clínica (escore HBI ≤4) foi observada por 39,8% (47/118) desses pacientes na Semana 40 após a transição para o vedolizumabe subcutâneo no estudo de extensão aberto.

Referências Bibliográficas
Sandborn WJ, et al. Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2020 Feb;158(3):562-572.e12.

A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous as Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Achieved Clinical Response Following Open-Label Vedolizumab Intravenous Therapy. Clinical Study Report: MLN0002SC-3031; NCT02611817. 02-October-2019. Takeda Development Center Americas, Inc.

Vermeire S, et al. Efficacy and Safety of Subcutaneous Vedolizumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease: Results From the VISIBLE 2 Randomised Trial. Journal of Crohn's and Colitis, 2022, 27-38

A Phase 3b Open-Label Study to Determine the Long-term Safety and Efficacy of Vedolizumab Subcutaneous in Subjects With Ulcerative Colitis and Crohn's Disease. Interim Clinical Study Report: MLN0002SC-3030; NCT02620046. 13-February-2019. Takeda Development Center Americas, Inc.

Wolf D, et al. Am J Gastroenterology. 2019;114(1):S369-S370.

Loftus EV, et al. Gastroenterology. 2019;156(6, Supplement 1):S-1095.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos.

Código ATC: L04AA33

- Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O vedolizumabe é um medicamento biológico imunossupressor seletivo para o intestino. É um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina a4b7, a qual é expressada, de preferência, em linfócitos T auxiliares (T helper) alojados no intestino. Ao se ligar à integrina a4b7 em determinados linfócitos, o vedolizumabe inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina da mucosa (MAdCAM-1), mas não à molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é expressada principalmente nas células endoteliais do intestino e representa um papel crítico no alojamento de linfócitos T nos tecidos do trato gastrointestinal. O vedolizumabe não se liga nem inibe a função das integrinas a4b1 e aEb7.

A integrina a4b7 é expressa em um subconjunto discreto de linfócitos T auxiliares de memória, os quais migram, de preferência, para o trato gastrointestinal e causam uma inflamação que é característica da Colite Ulcerativa e da Doença de Crohn, que são condições inflamatórias crônicas, imunologicamente mediadas, do trato gastrointestinal. O vedolizumabe reduz a inflamação gastrointestinal em pacientes com Colite Ulcerativa e com Doença de Crohn. A inibição da interação da a4b7 com a MAdCAM-1 pelo vedolizumabe impede a transmigração dos linfócitos T auxiliares de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido do parênquima em primatas não humanos e induziu um aumento reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico. O precursor murino do vedolizumabe aliviou a inflamação gastrointestinal em sagui cabeça-de-algodão com colite, um modelo de Colite Ulcerativa.

Em indivíduos sadios, pacientes com Colite Ulcerativa ou pacientes com Doença de Crohn, o v

Dizeres legais.

MS - 1.0639.0271

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