ELOME

EUROFARMA

bortezomibe

Antineoplásico.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

Apresentações.

Pó liofilizado para solução injetável 3,5 mg: embalagem contendo 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO OU SUBCUTÂNEO
USO ADULTO

Composição.

Cada frasco-ampola contém: bortezomibe 3,5 mg, excipiente* q.s.p. 1 frasco-ampola
*Excipiente: manitol.
Para uso intravenoso: Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.
Para uso subcutâneo: Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Elome (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:
- que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, este medicamento é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
- que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de células-tronco hematopoiéticas. Nesses pacientes, este medicamento é utilizado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida.
- que receberam pelo menos um tratamento anterior.
- o retratamento com bortezomibe pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com este medicamento. O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio
Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se bortezomibe (1,3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células-tronco.
O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP. A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que incluíram regimes baseados em bortezomibe. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco
Foram conduzidos três estudos clínicos de Fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de bortezomibe, como tratamento de indução antes do transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes [homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução que continha bortezomibe (n=787), ou um regime de indução que não continha bortezomibe (n=785).
Estes estudos avaliaram bortezomibe em combinação com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01).
Os regimes de indução que continham bortezomibe foram comparados aos regimes que incluíram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona.
Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento à base de bortezomibe havia apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de tratamento não à base de bortezomibe. A duração mediana do acompanhamento para a população integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de bortezomibe e não à base de bortezomibe. Embora a OS mediana ainda não houvesse sido alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de tratamento à base de bortezomibe com uma redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402). Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à base de bortezomibe do que no grupo de tratamento não à base de bortezomibe.
Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo recidivado
A segurança e a eficácia de bortezomibe IV foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 4.
Uma injeção intravenosa em bolus de bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade.
Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com bortezomibe continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

As taxas de resposta ao bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do "SWOG" (Southwest Oncology Group) também são mostradas. A resposta de acordo com o "SWOG" exigiu uma redução > 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou > 90% da proteína na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.
Noventa e oito porcento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito porcento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três porcento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo. Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com bortezomibe após a confirmação.
Era recomendado que pacientes respondedores recebessem até 8 ciclos de tratamento com bortezomibe.
O número médio de ciclos administrados foi 6.
O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Neste estudo, a taxa de resposta a este medicamento foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.
Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.
Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com bortezomibe isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de bortezomibe sendo que 20 mg no dia da administração de bortezomibe e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas.
Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com bortezomibe e foram avaliados através da resposta. Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.
Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando bortezomibe à dexametasona
Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com bortezomibe resultava em aumento do tempo de progressão quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores.
Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.
Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente) e níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versus > 2,5 mg/L).
Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 6.

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com bortezomibe deveriam receber 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21). Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).
Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de
5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas.
Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35). Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padrão de bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.
Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido o bortezomibe independente do status da doença.
Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) é limitada a 8,3 meses.
No braço de bortezomibe 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de bortezomibe em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.
O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 7.
Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína- M e um resultado negativo para teste de imunofixação. A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio.
Resposta próxima à resposta completa (nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína-M pela eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste de imunofixação (IF+).

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando bortezomibe intravenoso (IV) com subcutâneo (SC)
Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade (MMY-3021) comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC) de bortezomibe versus a administração intravenosa (IV).
Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m2 de bortezomibe pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com bortezomibe isolado após 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a administração de bortezomibe. Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram excluídos. Um total de 218 pacientes foram avaliáveis para resposta.
Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estádio do sistema de estadiamento internacional - ISS (incorporando microglobulina-beta2 - níveis de microglobulina e albumina; Estádios I, II ou III).
As características dos pacientes e da doença na linha de base do estudo estão resumidas na Tabela 8.

O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de bortezomibe como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos.
Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administração SC e IV. (Tabela 9)

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.
Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:
• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com bortezomibe IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o braço de bortezomibe. O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).
Retratamento com bortezomibe em mieloma múltiplo recidivado
O estudo MMY-2036 (RETRIEVE) foi um estudo aberto, multicêntrico desenhado para determinar a eficácia e a segurança do retratamento com bortezomibe em 130 pacientes com mieloma múltiplo recidivado. Os pacientes haviam previamente tolerado 1,0 ou 1,3 mg/m2 de bortezomibe isoladamente ou em combinação com outros agentes, apresentaram CR ou PR após a conclusão da terapia com bortezomibe e, posteriormente, apresentaram recidiva. Tal como acontece com outros estudos, pacientes com dor neuropática ou neuropatia periférica Grau ≥2 não eram elegíveis.
Conforme avaliado pelos critérios EBMT, o desfecho primário da melhor resposta foi atingido em 40 % dos pacientes que apresentaram uma resposta igual ou superior a PR incluindo 1% daqueles que a melhor resposta foi uma CR. Nestes 40% dos pacientes (n = 50) que apresentaram como melhor resposta uma resposta igual ou superior a PR, o tempo mediano para progressão (TTP) foi de 8,4 meses (faixa: 3,3 a 20,7 meses). A duração mediana da resposta nestes pacientes foi de 6,5 meses (faixa: 0,6 a 19,3 meses).
Referências bibliográficas
1. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html
2. Bladé J et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998 102(5): 1115-23.
3. Paul G. Richardson, M.D., Pieter Sonneveld, M.D., Michael W. Schuster, M.D., et al. for the Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2005;352:2487-98.
4. Jesús F. San Miguel, M.D., Ph.D., Rudolf Schlag, M.D., Nuriet K et al., for the VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2008; 359:906-17.
5. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011; 12(5): 431-40.
6. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28(30):4621-9.
7. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, et.al. Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas/Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/GEM) group. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Journal of the American Society of Hematology. 2012; 120(8):1589-96.
8. Maria T. Petrucci, Pilar Giraldo, Paolo Corradini,et al. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in patients with relapsed multiple myeloma. British Journal of Haematology. 2013; 160(5):649-59.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos.
O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma
representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular. A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2. A meia-vida média de eliminação de bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente.
No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase 3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2 a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração de repetidas doses (ASCúltimo) foi equivalente para as vias de administração SC e IV. A Cmáx após administração SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média geométrica para ASC último foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18% - 122,80%.
Distribuição
O volume médio de distribuição de bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL
Metabolismo
Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos. Os metabólitos sem boro do bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe.
Eliminação
As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.
Populações especiais
Idade, sexo e raça
Os efeitos da idade, do sexo e raça sobre a farmacocinética do bortezomibe não foram avaliados. A farmacocinética do bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administração intravenosa por bolus com dose de 1,3mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mielóide aguda (LMA). Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de bortezomibe aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC). Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomibe. A depuração de bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos.
Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do bortezomibe IV foi avaliado em 60 pacientes no tratamento com doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de bortezomibe. Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.
Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.
Insuficiência renal
Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL > 60mL/min/1,73m2, n=12), Intermediário (CrCL = 40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL < 20mL/min/1,73m2, n=3). Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m2 de bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (dose-normalizada ASC e Cmáx) foi comparável entre todos os grupos.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Elome (bortezomibe) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe ou manitol.
Gravidez (Categoria D)
Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com bortezomibe.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Elome (bortezomibe) deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.
Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal.
O bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea.
BORTEZOMIBE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.
Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com bortezomibe combinado com melfalana e prednisona.
Neuropatia periférica
O tratamento com bortezomibe causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial.
Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.
Pacientes com sintomas preexistentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥3) durante o tratamento com bortezomibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. No estudo Fase 3 comparando bortezomibe IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124).
Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 19). Portanto, pacientes com neuropatia periférica preexistente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso de bortezomibe subcutâneo.
Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥2 no estudo Fase 3 com agente único, de bortezomibe versus dexametasona. A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.
Hipotensão arterial
Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com
hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.
Alterações cardíacas
Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca preexistente devem ser cuidadosamente monitorados. Em um estudo Fase 3 com agente único, de bortezomibe versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de bortezomibe e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.
Eventos hepáticos
Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação de bortezomibe.
Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.
Distúrbios pulmonares
Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo bortezomibe. Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente. Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infusão contínua com daunorrubicina e bortezomibe para recaída de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.
Exames laboratoriais
O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com bortezomibe.
Trombocitopenia/ Neutropenia
O bortezomibe está associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com bortezomibe e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.
A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de bortezomibe. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com bortezomibe.Transfusão e cuidados de suporte devem ser considerados.
No estudo de mieloma múltiplo com bortezomibe como agente único versus dexametasona, a média das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condição basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento está na Tabela 11 para estudos de Fase 3 com agente único. A incidência de eventos de sangramento significativo (≥ Grau 3) foi similar em ambos os braços bortezomibe (4%) e dexametasona (5%).

Eventos adversos gastrintestinais
O tratamento com bortezomibe pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de anti-heméticos e medicamentos antidiarreicos. A reposição de líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com bortezomibe podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.
Síndrome da lise tumoral
Uma vez que bortezomibe é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as complicações da síndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.
Pacientes com insuficiência hepática
O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de bortezomibe e monitorados com relação à toxicidade.
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)
Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo bortezomibe. SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, cefaleia, letargia, confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue bortezomibe. A segurança em reiniciar o tratamento com bortezomibe em pacientes com histórico de SEPR não é conhecida.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.
O bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster Chinês. O bortezomibe não foi genotóxico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micronúcleos em camundongos.
Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe, mas foi realizada avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses > 0,3 mg/m2 (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram com 1,2 mg/m2. Bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.
Achados de toxicidade em animais
Toxicidade cardiovascular:x'
Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas após a administração. Doses > 1,2 mg/m2 induziram alterações proporcionais à dose nos parâmetros cardíacos. O bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida
em macaco também foram observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.
Administração crônica:
Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal.
Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.
Gravidez (Categoria D)
Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com bortezomibe.
O bortezomibe não foi teratogênico em estudos pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.
Coelhas prenhes que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de bortezomibe durante a organogênese apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.
Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de bortezomibe. Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se bortezomibe for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com bortezomibe.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não existem dados sobre a excreção de bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes devido ao bortezom

Dizeres legais.

M.S.: 1.0043.1444
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/03/2022.