EKLIRA GENUAIR
GLENMARK
brometo de aclidinio
Tratamento da DPOC.
Apresentações.
Pó para inalação de 400 mcg/inalação em embalagem com 1 inalador contendo 60 inalações.
USO INALATÓRIO VIA ORAL
USO ADULTO
Composição.
Cada dose contém: brometo de aclidínio 400 mcg:
brometo de aclidínio 400 mcg (equivalente a 343 mcg de aclidínio)
excipientes: alfalactose monoidratada
** A dose liberada é de 375 mg de brometo de aclidínio (equivalente a 322 mg de aclidínio)
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
EKLIRA® GENUAIR® é indicado como tratamento broncodilatador de manutenção para o alívio de sintomas em pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica
Os estudos de fase III compreenderam 269 pacientes tratados com EKLIRA® GENUAIR® 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 6 meses randomizado, controlado por placebo e 190 doentes tratados com EKLIRA® GENUAIR® 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 3 meses randomizado, controlado por placebo. A eficácia foi avaliada por medidas de função pulmonar e resultados sintomáticos, tais como dispnéia, estado de saúde doença-específico, uso de medicação de resgate e ocorrência de exacerbações da DPOC. Nos estudos de segurança de longo prazo, EKLIRA® GENUAIR® foi associado com eficácia broncodilatadora, quando administrado durante um período de 1 ano de tratamento.
Broncodilatação
Em um estudo de 6 meses, os pacientes que receberam EKLIRA® GENUAIR® 400 microgramas duas vezes ao dia tiveram uma melhoria clinicamente significativa na função pulmonar (VEF1). Efeitos broncodilatadores máximos foram evidentes a partir do primeiro dia e foram mantidos durante o período de tratamento de 6 meses. Após 6 meses de tratamento, a melhora média na VEF1 matinal pré-dose (Vale) em comparação com o placebo foi de 128 mL (IC 95% = 85-170; p < 0,0001).
Observações semelhantes foram feitas no estudo de 3 meses.
Estado de saúde doença-específico e benefícios sintomáticos
EKLIRA® GENUAIR® proporcionou melhorias clinicamente significativas na dispnéia (avaliada por meio do Índice de Transição da Dispneia [TDI]) e estado de saúde doença-específico (avaliado pelo Questionário Respiratório St. George [SGRQ]), vide Tabela 1. 
Os pacientes tratados com EKLIRA® GENUAIR® precisaram de menos medicação de resgate do que os pacientes tratados com placebo (uma redução de 0,95 puffs por dia em 6 meses [p = 0,005]). EKLIRA® GENUAIR® também melhorou os sintomas diários de DPOC (dispneia, tosse e produção de muco) e sintomas noturnos e matinais iniciais.
A análise de eficácia agrupada dos estudos de 6 meses e 3 meses controlados com placebo demonstrou uma redução estatisticamente significativa na taxa de exacerbações moderadas a graves (que requerem tratamento com antibióticos ou corticosteroides ou que resultam em hospitalizações) com aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em comparação com placebo (taxa por paciente por ano: 0,31 vs 0,44, respectivamente; p = 0,0149).
Tolerância ao exercício
Em um estudo clínico de 3 semanas cruzado, randomizado, controlado por placebo, EKLIRA® GENUAIR® foi associado a uma melhora estatisticamente significativa no tempo de resistência ao exercício de 58 segundos em comparação ao placebo (IC 95% = 9-108; p = 0,021; valor de pré-tratamento: 486 segundos). EKLIRA® GENUAIR® reduziu a hiperinflação pulmonar em repouso de modo estatisticamente significativo (capacidade residual funcional [CRF] = 0,197 L [IC 95% = 0.321, 0.072; p = 0,002]; volume residual [VR] = 0,238 L [IC 95% = 0.396, 0.079; p = 0,004]), e também melhorou a capacidade inspiratória no vale (pré-dose) (de 0,078 L; IC 95% = 0.01, 0.145; p = 0,025) e reduziu a dispneia durante o exercício (escala de Borg) (por 0,63 unidades Borg; IC 95% = 1.11, 0.14; p = 0,012).
Referências Bibliográficas
Jones ERJ 2012 (6-months study): Jones PW, Lamarca R, Chuecos F, Singh D, Agustí A, Bateman ED, de Miquel G, Caracta C, Garcia Gil E. Characterisation and impact of reported and unreported exacerbations: results from ATTAIN. Eur Respir J. 2014;44(5):1156-1165.
Kerwin COPD 2012 (3 months study): Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, et al. Efficacy and safety of a 12- week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101.
Gelb REsp Med 2013 (long term safety): Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, et al. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respir Med. 2013;107(12):1957-65.
D'Urzo COPD 2013 (long term safety): D'Urzo A, Kerwin E, Rennard S, et al. One-year extension study of ACCORD COPD I: safety and efficacy of two doses of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. COPD. 2013;10(4):500-510.
Beeh 2014 (exercise tolerance): Beeh KM Beeh, Watz H, Puente-Maestu L, et al. Aclidinium improves exercise endurance, dyspnea, lung hyperinflation, and physical activity in patients with COPD: a randomized, placebo- controlled, crossover trial. BMC Pulmonary Medicine 2014;14:209.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: anticolinérgicos; código ATC: R03BB05.
O brometo de aclidínio é um antagonista muscarínico de ação prolongada (anticolinérgico). O aclidínio inalado age localmente nos pulmões para antagonizar os receptores M3 do músculo liso das vias aéreas e induzir a broncodilatação.
Estudos não-clínicos in vitro e estudos in vivo demostraram uma inibição rápida, dose-dependente e de longa duração pelo aclidínio da broncoconstrição induzida por acetilcolina. O aclidínio é rapidamente degradado no plasma, portanto, o nível de efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos é baixo.
Efeitos farmacodinâmicos
Nos estudos clínicos EKLIRA® GENUAIR® demonstrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar, VEF1, ao longo de 12 horas após a administração de manhã e à noite.
As melhorias foram evidentes dentro de 30 minutos após a primeira dose (aumento da linha de base de 124-133 mL). A broncodilatação máxima foi alcançada dentro de 1-3 horas após a administração, com a melhora média dos picos na VEF1 relativamente ao valor basal de 227-268 ml no estado de equilíbrio.
Eletrofisiologia cardíaca
Não foram observados efeitos sobre o intervalo QT quando brometo de aclidinio (200 microgramas ou 800 microgramas) foi administrado uma vez por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis em um estudo de QT.
Além disso, não foram observados efeitos clinicamente significativos de EKLIRA® GENUAIR® no ritmo cardíaco em 24 horas de monitoramento por Holter, após 3 meses de tratamento em 336 pacientes (dos quais 164 receberam EKLIRA® GENUAIR® 400 microgramas duas vezes por dia).
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O aclidínio é absorvido rapidamente no pulmão. A concentração plasmática máxima é alcançada dentro de 5 minutos de inalação em indivíduos saudáveis e dentro dos primeiros 15 minutos em pacientes com DPOC. A fração da dose inalada que atinge a circulação sistêmica como aclidínio inalterado é inferior a 5%. Os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio foram atingidos dentro de sete dias de administração duas vezes ao dia.
Distribuição
A deposição pulmonar total do aclidínio inalado pelo inalador foi, em média, aproximadamente 30% da dose medida.
A ligação do aclidínio às proteínas plasmáticas determinada in vitro correspondeu, mais provavelmente, à ligação dos metabolitos às proteínas devido à rápida hidrólise do aclidínio no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 87% para o metabólito ácido carboxílico e de 15% para o metabólito alcoólico. A principal proteína plasmática que se liga ao aclidínio é a albumina.
Biotransformação
O aclidínio é rápida e extensivamente hidrolisado em seus respectivos derivados alcoólico e ácido carboxílico farmacologicamente inativos. A hidrólise ocorre tanto quimicamente (não enzimática) quanto por via enzimática pelas esterases, sendo a butirilcolinesterase a principal esterase humana envolvida na hidrólise. Os níveis do metabolito ácido no plasma são aproximadamente 100 vezes superiores aos do metabolito alcoólico e da substância ativa inalterada após a inalação.
A baixa biodisponibilidade absoluta do aclidínio inalado ( < 5%) deve-se ao fato do aclidínio sofrer uma ampla hidrólise sistêmica e pré-sistêmica seja depositado no pulmão ou depois de ingerido.
A biotransformação através das enzimas CYP450 desempenha um papel pouco significativo na depuração metabólica total do aclidínio.
Estudos in vitro revelaram que o aclidínio na dose terapêutica ou seus metabolitos não inibem ou induzem qualquer uma das enzimas do citocromo P450 (CYP450) nem inibem as esterases (carboxilesterase, acetilcolinesterase e butirilcolinesterase). Estudos in vitro mostraram que o aclidínio ou seus metabólitos não são substratos ou inibidores da glicoproteína P.
Excreção
A meia-vida efetiva de aclidínio foi de aproximadamente 10 horas após a inalação de doses de 400 microgramas duas vezes ao dia em pacientes com DPOC.
Após administração intravenosa de brometo de aclidínio 400 microgramas radiomarcado em voluntários sadios, aproximadamente 1% da dose foi excretada como brometo de aclidínio inalterado na urina. Até 65% da dose foi eliminada como metabólitos na urina e até 33% como metabólitos nas fezes.
Após inalação de 200 microgramas e 400 microgramas de brometo de aclidínio por voluntários sadios ou pacientes com DPOC, a excreção urinária de aclidínio inalterado foi muito baixa em cerca de 0,1% da dose administrada, indicando que a depuração renal desempenha um papel secundário na depuração total de aclidínio do plasma.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica
Como o aclidínio age localmente nos pulmões e é rapidamente degradado no plasma, não há uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica.
Populações especiais
Pacientes idosos
As propriedades farmacocinéticas do aclidínio em pacientes com DPOC moderada a severa é similar em pacientes com 40-59 anos de idade e ≥70 anos. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos com DPOC.
Pacientes com disfunção hepática
Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção hepática. Como o aclidínio é metabolizado principalmente por degradação química e enzimática no plasma, é pouco provável que disfunções hepáticas alterem a exposição sistêmica. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com disfunção hepatica.
Pacientes com disfunção renal
Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre voluntários com função renal normal e voluntários com disfunção renal. Portanto, não é necessário o ajuste de dose e nenhum monitoramento adicional para pacientes com disfunção renal.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.
Os efeitos do aclidínio nos estudos pré-clínicos com relação a parâmetros cardiovasculares (aumento na frequência cardíaca em cachorros), toxicidade reprodutiva (efeitos fetotóxicos) e fertilidade (reduções discretas na taxa de concepção, números de corpos lúteos, e perdas pré e pós-implantação) foram observados somente em exposições consideradas suficientemente superiores a indicação máxima para a exposição humana e de pouca relevância para o uso clínico.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou aos excipientes.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Broncoespasmo paradoxal
Assim como outras terapias inalatórias, o tratamento com EKLIRA® GENUAIR® pode causar broncoespasmo paradoxal. Se isto ocorrer, deve-se suspender o medicamento e considerar outros tratamentos.
Deterioração da doença
EKLIRA® GENUAIR® é um broncodilatador de manutenção e não deve ser usado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja, como terapia de resgate.
Atividade anticolinérgica
Devido a sua atividade anticolinérgica, EKLIRA® GENUAIR®deve ser usado com cautela em pacientes com hiperplasia prostática sintomática, retenção urinária ou glaucoma de ângulo estreito.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado.
Uso durante a gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.
Gravidez
Não existem dados disponíveis sobre o uso de EKLIRA® GENUAIR® em mulheres grávidas.
Estudos em animais demonstraram fetotoxicidade apenas em níveis de dose muito maiores do que a exposição humana máxima ao aclidínio (vide item Características Farmacológicas - Dados Pré-Clínicos de Segurança).
EKLIRA® GENUAIR® deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios esperados superarem os riscos potenciais.
Lactação
Não se sabe se aclidínio (e/ou seus metabólitos) são excretados no leite humano. Como os estudos em animais demonstraram excreção de pequenas quantidades de aclidínio (e/ou seus metabólitos) no leite, o uso de EKLIRA® GENUAIR® por mulheres que estão amamentando somente deve ser considerado se o benefício esperado para a lactante for maior do que qualquer possível risco ao lactente.
Fertilidade
Estudos em ratos mostraram reduções discretas na fertilidade apenas em níveis de dose superiores à exposição humana máxima ao aclidínio (vide item Características Farmacológicas - Dados Pré-Clínicos de Segurança). É pouco provável que o aclidínio afete a fertilidade em humanos quando administrado na dose recomendada.
Atenção: Este medicamento contém lactose (tipo de açúcar) e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos para DPOC
A coadministração de EKLIRA® GENUAIR® com outros medicamentos que contenham anticolinérgicos pode levar a um potencial aumento nos efeitos anticolinérgicos e não é recomendada.
Nenhum estudo formal de interação medicamentosa in vivo foi realizado. EKLIRA® GENUAIR® tem sido usado concomitantemente com outros medicamentos para DPOC incluindo broncodilatadores simpatomiméticos, metilxantinas, e esteroides orais e inalatórios sem evidência clínica de interações medicamentosas.
Interações metabólicas
Estudos in vitro mostraram que não é esperado que o aclidínio ou seus metabolitos na dose terapêutica causem interações com medicamentos substratos da glicoproteína P (P-gp) ou medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP450) e esterases (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
EKLIRA® GENUAIR® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15° C a 30° C).
EKLIRA® GENUAIR®tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Mantenha o inalador no envoltório intermediário até que o período de administração se inicie. Após aberto o envoltório, o produto é válido por 90 dias.
Aspecto Físico
EKLIRA GENUAIR é um inalador que contém um pó branco ou quase branco. O inalador é branco com uma tampa protetora e um botão verde, contendo 60 doses.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
Para uso por via inalatória oral.
Os pacientes devem ser instruidos sobre o uso correto do produto. Para instruções detalhadas, consulte as instruções de uso. Deve-se orientar os pacientes a ler as instruções cuidadosamente.
Posologia
A dose recomendada é de 1 inalação de 400 mcg duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite.
Se uma dose for esquecida, esta deve ser administrada assim que possível e a dose seguinte deve ser tomada no horário habitual. Não se deve dobrar a dose para compensar a dose esquecida.
Idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Disfunção renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção renal (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Disfunção hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas)
População pediátrica
Não há uso relevante de EKLIRA® GENUAIR® em crianças e adolescentes.
Instruções de uso
Antes de usar EKLIRA® GENUAIR®, deve-se orientar o paciente a ler as instruções completas. Retire o EKLIRA® GENUAIR® do envoltório e familiarize-se com seus componentes.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas relatadas mais frequentemente com EKLIRA® GENUAIR® foram cefaleia (6,6 %) e nasofaringite (5,5 %).
Resumo das reações adversas
As frequências atribuídas às reações adversas listadas a seguir são baseadas nas taxas de incidência brutas de reações adversas (ou seja, eventos atribuídos a EKLIRA® GENUAIR®) observadas com EKLIRA® GENUAIR® 400 mcg/inalação (636 pacientes) na análise agrupada de um estudo clínico de 6 meses e dois de 3 meses, randomizados e controlados por placebo.
A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/10); incomum (≥1/1.000 a < 1/100); rara (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Altas doses de aclidínio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos.
Doses inaladas únicas de até 6.000 microgramas de brometo de aclidínio foram administradas a indivíduos saudáveis sem efeitos adversos anticolinérgicos sistêmicos. Não se observaram efeitos clínicos adversos relevantes após doses de até 800 microgramas de brometo de aclidínio duas vezes ao dia por 7 dias em indivíduos saudáveis.
A intoxicação aguda por ingestão medicinal inadvertida de aclidínio é pouco provável devido à sua baixa biodisponibilidade oral e o mecanismo de dosagem do inalador que é acionado pela inspiração.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Dizeres legais.
Registro: 1.1013.0301.001-0
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/11/2024.
