DUPIXENT

SANOFI MEDLEY

dupilumabe

Inibidores da interleucina.

Apresentações.

Seringa preenchida com sistema de segurança de uso único com 2mL contendo 300mg de dupilumabe: embalagem com 2.
USO SUBCUTÂNEO. USO ADULTO.

Composição.

DUPIXENT 300mg
Cada seringa preenchida contém 300mg de dupilumabe (150mg/mL). Excipientes: histidina, cloridrato de arginina, acetato de sódio, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
DUPIXENT é indicado para o tratamento de pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados.
DUPIXENT pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A segurança e eficácia de dupilumabe em monoterapia e concomitante com o uso de corticosteroides tópicos (CST) foram avaliadas em três estudos pivotais randomizados, duplo-cego, placebo-controlados (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) em 2119 pacientes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, definida pela pontuação da Avalição Geral do Investigador (IGA) ≥ 3, Índice de Gravidade do Eczema por Área (EASI) ≥ 16, e uma área de superfície corporal (BSA) mínima envolvida ≥ 10%. Os pacientes elegíveis incluídos nos três estudos apresentaram resposta prévia inadequada à medicação tópica.
Em todos os três estudos os pacientes receberam 1) uma dose inicial de 600 mg de dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg a cada 2 semanas; 2) uma dose inicial de 600 mg de dupilumabe no dia 1, seguido de 300 mg a cada semana) ou 3) placebo correspondente. Dupilumabe foi administrado por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos. Quando necessário controle de sintomas intoleráveis permitiu-se aos pacientes receberem tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados como não respondedores.
· SOLO 1 incluiu 671 pacientes (224 em placebo, 224 com dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 223 com dupilumabe em 300 mg a cada semana e um período de tratamento de 16 semanas.
· SOLO 2 incluiu 708 pacientes (236 em placebo, 233 com dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 239 com dupilumabe 300 mg a cada semana) e um período de tratamento de 16 semanas.
· CHRONOS incluiu 740 pacientes (315 em placebo + CST, 106 com dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST, e 319 com dupilumabe 300 mg a cada semana+ CST e um período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes receberam dupilumabe ou placebo com o uso concomitante de CST iniciando no começo do estudo utilizando um regime posológico padrão. Os pacientes também foram permitidos a usar inibidores de calcineurina tópicos (TCI).
Objetivos
Em todos os 3 estudos pivotais, os objetivos foram a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 ('claro' ou quase 'claro') com uma redução de ≥ 2 pontos em uma escala IGA de 0 - 4, e a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 75% no EASI (EASI-75) do início do estudo até a semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI (EASI-50 ou EASI-90, respectivamente), redução na coceira conforme medição pelo pico de prurido na Escala de Classificação Numérica (NRS), e porcentagem de mudança no escore de gravidade da dermatite Atópica (SCORAD) do início do estudo até a semana 16. Objetivos secundários adicionais incluíram alteração média do início do estudo até a semana 16 das pontuações Medida de Eczema Orientada pelo Paciente (POEM), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), e Escala de Depressão e Ansiedade Hospitalar (HADS). No CHRONOS, a eficácia foi também avaliada na semana 52.
IGA reflete a avaliação geral do médico (média total do corpo) de lesões de pele de dermatite atópica (DA). EASI é uma pontuação composta (variando de 0-72) baseada na extensão e gravidade das lesões avaliadas sistematicamente para eritema, edema/produção de pápulas/endurecimento, escoriação, e liquenificação para cada região anatômica. A Escala de Classificação Numérica (NRS) de prurido é uma medida reportada pelo paciente que avalia a intensidade máxima da coceira nas 24 horas anteriores usando uma escala de pontuação 0-10 pontos (0 = sem coceira; 10 = pior coceira imaginável). O SCORAD é utilizado para avaliar a extensão e gravidade dos sinais de DA e inclui duas escalas visuais análogas para os sintomas (coceira e sono). O POEM avalia a frequência de sintomas de DA (incluindo coceira) e o impacto da DA no sono (escala variando de 0-28). A DLQI avalia a qualidade vida de relacionada à saúde em pacientes dermatológicos (escala variando de 0-30). A HADS mede sintomas de ansiedade e depressão (pontuação total variando de 0-42).
Características iniciais
Nos estudos de monoterapias (SOLO 1 e SOLO 2), em todos os grupos de tratamento, 51,6% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial (DA moderada), 48,3% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 (DA grave) e 32,4% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 33,0, a média semanal inicial do prurido na NRS foi 7,4, a média inicial da pontuação SCORAD foi 67,8, a pontuação POEM média inicial foi 20,5, a média inicial DLQI foi 15,0, e a pontuação média inicial HADS total era 13,3.
Nos estudos com CST concomitante (CHRONOS), em todos os grupos de tratamento, 53,1% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial, 46,9% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 e 33,6% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 32,5, a média semanal inicial na NRS de prurido foi 7,3, a média inicial da pontuação SCORAD era 66,4, a pontuação POEM média inicial era 20,1, a média inicial DLQI era 14,5, e a pontuação média inicial HADS total era 12,7.
Resposta clínica
Estudos monoterápicos de 16-semanas (SOLO 1 e SOLO 2)
No SOLO 1 e SOLO 2, do início até a semana 16, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber dupilumabe atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido comparado ao placebo (ver Tabela 1).
Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber dupilumabe atingiu uma rápida melhora do prurido na NRS comparada com o placebo (definido como melhora de ≥ 4 pontos na semana 2; p < 0.01) e a proporção de pacientes respondendo na NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 2). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.
As Figura 1 e 3 demonstram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 16.
A Figura 2 demonstra a proporção de pacientes que atingiu uma melhora > 4 pontos na NRS de prurido até a Semana 16.
A Resposta EASI-90 na semana 16 foi atingida em 7,6% dos pacientes no grupo placebo, 35,7% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas e 33,2% no grupo recebendo 300 mg dupilumabe a cada semana respectivamente no estudo SOLO 1 e 7,2%, 30%, e 30,5% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.
A Resposta EASI-50 na semana 16 foi atingida por 24,6% dos pacientes no grupo placebo, 68,8% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas e 61,0% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada semana respectivamente, no estudo SOLO 1 e 22%, 65,2%, e 61,1% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.o




Estudo com CST concomitante de 52 semanas (CHRONOS)
No CHRONOS, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para dupilumabe 300 mg cada 2 semanas + CST atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido do início até a semana 16 e semana 52 comparada ao placebo + CST (ver tabela 2).
Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber dupilumabe + CST atingiu uma rápida melhora na NRS de prurido comparado ao placebo + CST (definido com uma melhora de ≥ 4 pontos antes da semana 2; p < 0.05) e a proporção de pacientes respondendo a NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 5). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.
As Figura 4 e 6 demonstram a proporção de pacientes que atingiu uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 52 no estudo CHRONOS.
A Figura 5 demonstra a proporção de pacientes que alcançou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido até a semana 52.
A Resposta EASI-90 foi atingida em 15,5% dos pacientes no grupo placebo, 50,6% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas, e 50,7% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada semana, respectivamente no estudo CHRONOS na semana 52.
Resposta EASI-50 foi atingida em 29,9% dos pacientes no grupo placebo, 78,7% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas, e 70,0% no grupo recebendo 300 mg de dupilumabe a cada semana, respectivamente, no estudo CHRONOS na semana 52.




Resposta clínica em pacientes não controlados adequadamente ou intolerantes à ciclosporina ou para quem o tratamento com ciclosporina foi não aconselhado (estudo CAFE)
O estudo CAFE avaliou a eficácia de DUPIXENT em comparação com o placebo durante um período de tratamento de 16 semanas, administrado com CST concomitante, em pacientes adultos com DA que não eram adequadamente controlados ou eram intolerantes à ciclosporina oral ou quando este tratamento era contraindicado ou não medicamente aconselhável.
Um total de 325 pacientes participou do estudo, com 210 pacientes expostos previamente à ciclosporina e 115 pacientes nunca foram expostos à ciclosporina porque o tratamento com ciclosporina foi clinicamente desaconselhável. A média de idade foi de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino, o índice EASI médio basal era de 33,1, o BSA médio era de 55,7, o NRS médio de prurido semanal basal foi de 6,4, o escore SCORAD médio basal foi de 67,2 e o DLQI médio basal foi de 13,8.
O desfecho primário foi a proporção de pacientes com EASI-75 na semana 16.
Os desfechos primários e secundários para o estudo CAFE de 16 semanas estão resumidos na tabela 3

No subgrupo de pacientes que se assemelham à população de estudo CAFE participantes do estudo CHRONOS de 52 semanas, 69,6% dos pacientes tratados com Dupixent 300mg a cada duas semanas atingiram EASI-75 versus 18,0% de pacientes tratados com placebo na semana 16 e 52,4% de Dupixent 300 mg cada duas semanas contra 18,6% tratada com placebo na semana 52. Neste subconjunto, a alteração percentual do NRS de prurido no basal foi de -51,4% vs 30,2% na semana 16 e -54,8% vs -30,9% na semana 52, para o Dupixent 300 mg cada duas semanas e grupos placebo, respectivamente.
Objetivos secundários adicionais
Em ambos os estudos monoterápicos (SOLO 1 e SOLO 2), ambos os grupos recebendo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 300 mg a cada semana melhoraram significativamente os sintomas reportados pelos pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas escalas totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 16 comparada ao placebo. Uma proporção significativamente maior de pacientes dos grupos recebendo dupilumabe obteve reduções clinicamente significativas na pontuação total POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até semana 16 comparada ao grupo placebo. Além disso, sintomas de ansiedade e depressão conforme medidos pela pontuação total HADS foram significativamente reduzidos nos grupos recebendo dupilumabe comparados ao placebo na semana 16. Em um subgrupo de pacientes com sub-escala de pontuação ansiedade-HADS ou depressão-HADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo dupilumabe atingiu pontuações ansiedade-HADS e depressão-HADS < 8 na semana 16 comparada ao placebo (Ver Tabela 4).

No estudo com o uso concomitante de CST (CHRONOS), 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas + CST e 300 mg de dupilumabe a cada semana +CST melhoraram os sintomas relatados por pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas pontuações totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 52 comparada ao placebo + CST Uma proporção maior de pacientes recebendo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST obtive reduções clinicamente significativas nas pontuações totais POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até a semana 52 comparada ao placebo + CST. Além disso, dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST reduziram a ansiedade e depressão conforme medido pela pontuação total HADS na semana 52 comparada ao placebo + CST. Em uma análise posterior em um subgrupo de pacientes com sub-escalas de pontuações ansiedade-HADS ou depressão-HADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST alcançou pontuações de ansiedade-HADS e depressão-HADS < 8 na semana 52 comparada ao placebo + CST (Ver Tabela 5).


3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
DUPIXENT é um anticorpo monoclonal IgG4 recombinante humano que inibe a sinalização da interleucina-4 e interleucina-13 ligando-se especificamente à subunidade IL-4Ra compartilhada pelos complexos de receptores IL-4 e IL-13. DUPIXENT inibe a sinalização da IL-4 através do receptor Tipo I (IL-4Ra?cc), e ambas sinalizações IL-4 e IL13 através do receptor Tipo II (IL-4Ra/IL-13Ra).
IL-4 e IL-13 são citocinas Tipo 2 (incluindo Th2) envolvidas na doença atópica.
Propriedades Farmacodinâmicas
Em estudos clínicos, o tratamento com DUPIXENT foi associado com uma redução, com relação ao basal, das concentrações de biomarcadores associados ao tipo 2, tais como timo e quimiocina regulada por ativação (TARC/CCL17), IgE sérica total e IgE sérica alérgeno específica. Uma redução de lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador associado com a atividade e gravidade da doença dermatite atópica, foi observada com o tratamento com DUPIXENT.
O DUPIXENT suprime o TARC com relação ao placebo já a partir da Semana 2, com tendência a continuar a declinar até supressão máxima e constante na Semana 12. A maioria dos pacientes tratados com DUPIXENT no Estudo CHRONOS (87,0% e 84,9% dos pacientes recebendo DUPIXENT 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente) atingiram níveis normalizados de TARC comparado com 20,0% no grupo recebendo placebo na semana 52.
A IgE total foi reduzida -74,8% e -73,9% na Semana 52 (alteração média a partir do basal) com DUPIXENT 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com -0% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas para IgEs alérgenos específicos. Após 52 de tratamento, IgE total foi normalizada em 11,7% e 15,9% dos pacientes recebendo DUPIXENT 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com 4,4% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas com IgEs alérgenos específicas, incluindo enterotoxina A específica para S.aureus , grama..pólen de árvore.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após dose subcutânea (SC) única de 75 - 600 mg de dupilumabe, os tempos médios para concentração sérica máxima (tmax) foram de 3 a 7 dias. A biodisponibilidade absoluta de dupilumabe após dose subcutânea é estimada como sendo 64%, conforme determinado pela análise da população farmacocinética (PK).
A administração de uma dose de ataque única de 600 mg no Dia 1 levou a uma rápida obtenção das concentrações clínicas eficazes dentro de 2 semanas.
Para o regime posológico de uma dose de 300 mg a cada duas semanas, iniciando com uma dose de ataque de 600 mg, a análise da população farmacocinética determinou que as concentrações no estado de equilíbrio foram atingidas após 10 semanas em pacientes típicos. O estado de equilíbrio médio foi 74 mg/L.
Para o regime posológico de uma dose de 300 mg uma vez por semana, iniciando com uma dose de ataque de 600 mg, a análise da população farmacocinética determinou que as concentrações no estado de equilíbrio foram atingidas após 13 semanas em pacientes típicos. O estado de equilíbrio médio foi 189 mg/L.
Linearidade da dose
Devido a uma depuração não linear, a exposição ao dupilumabe, conforme medido pela área sob a curva concentraçãotempo, aumenta com a dose de maneira maior que proporcional após doses subcutânea únicas de 75-600 mg.
Distribuição
O volume de distribuição do dupilumabe de aproximadamente 4,6 L foi estimado através da análise da população farmacocinética, indicando que o dupilumabe é distribuído principalmente no sistema vascular.
Metabolismo
Não foram conduzidos estudos específicos de metabolismo uma vez que dupilumabe é uma proteína. É esperado que o dupilumabe se degrade em peptídeos pequenos e aminoácidos individuais.
Eliminação
A eliminação do dupilumabe é mediada por vias paralelas e não paralelas. Em concentrações maiores, a eliminação do dupilumabe é principalmente através da via proteolítica não saturável, enquanto em concentrações menores, a eliminação saturável não linear mediada pelo alvo IL-4Ra predomina.
Após a última dose em estado de equilíbrio, o tempo médio para as concentrações de dupilumabe reduzirem abaixo do limite inferior de detecção, determinado pela análise farmacocinética da população, foi 10 semanas para o regime posológico de 300 mg uma vez a cada duas semanas e 13 semanas para o regime posológico de 300 mg uma vez por semana.
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Gênero
Determinado pela análise farmacocinética da população, gênero não demonstrou estar associado com qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistêmica ao DUPIXENT.
Idosos
Dos 1472 pacientes com dermatite atópica expostos ao DUPIXENT em um estudo de variação de dose de fase 2 ou nos estudos de fase 3, placebo-controlados, um total de 67 tinha idade igual ou superior a 65 anos. Embora não tenha sido observado qualquer diferença na segurança e eficácia entre os pacientes mais velhos e mais novos, o número de pacientes com 65 anos ou mais não é suficiente para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.
Determinado pela análise farmacocinética da população, a idade não demonstrou estar associada com qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistêmica ao DUPIXENT.
Raça
Determinado pela análise farmacocinética da população, a raça não demonstrou estar associada com qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistêmica ao DUPIXENT.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética do dupilumab em pacientes pediátricos não foi estudada.
Insuficiência hepática
Não se espera que o dupilumabe, como um anticorpo monoclonal, seja submetido a eliminação hepática significativa. Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética do dupilumabe.
Insuficiência renal
Não se espera que o dupilumabe, como um anticorpo monoclonal, seja submetido a eliminação renal significativa. Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética do dupilumabe. A análise farmacocinética da população não identificou a insuficiência renal leve a moderada como tendo qualquer influência clinicamente significativa na exposição sistêmica ao DUPIXENT. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal severa.
Peso Corpóreo
Não é recomendado qualquer ajuste na dose com base em peso corpóreo.
DADOS DE SEGURANÇA NÃO CLÍNICOS
O dupilumabe não interage adequadamente com a IL-4?a não humana em animais normalmente utilizados em avaliações pré-clínicas de toxicologia, gravidez, lactação e fertilidade. Portanto, algumas destas avaliações foram conduzidas utilizando anticorpos substitutos contra a IL-4Ra de macacos e ratos.
Farmacologia animal
O dupilumabe se liga com alta afinidade ao IL-4Ra humana e inibe a sinalização mediada da IL-4 e a IL-13 in vitro e in vivo. A administração do dupilumabe leva a redução da inflamação Tipo 2 (incluindo Th2) em diferentes modelos de ratos utilizando camundongos que expressam IL-4Ra humana e IL-4 humana. No modelo de inflamação ao alérgeno ácaro doméstico (HDM), o dupilumabe reduz os níveis de IgE circulante e do IgG1 alérgeno específico, reduzindo a infiltração pulmonar dos eosinófilos, e reduzindo a metaplasia das células calciformes neste modelo de inflamação Tipo 2 (incluindo Th-2).
Toxicidade aguda
Estudos de toxicologia de dose única não foram conduzidos.
Toxicidade crônica
Não foram observadas toxicidades dose-limitantes ou órgãos alvo em estudos de toxicologia de dose repetida com duração de até 5 semanas em ratos e 6 meses em macacos cinomolgus conduzidos com anticorpos substitutos. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi atingido com a maior dose administrada nestes estudos (200 mg/kg/semana em ratos e 100 mg/kg/semana em macacos). Os níveis séricos do fármaco, atingidos com estas doses, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Ra em ambas as espécies.
Nenhum efeito adverso foi observado em macacos utilizando anticorpos substitutos contra IL-4Ra quando administrado por via subcutânea em doses de até 100 mg/kg/semana por 26 semanas. Nenhum estudo de toxicologia juvenil foi conduzido com dupilumabe ou qualquer de seus substitutos.
Carcinogenicidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com dupilumabe. Uma avaliação das evidências disponíveis relacionadas à inibição da IL-4Ra e dados de toxicologia animal com anticorpos substituto não sugerem um aumento no risco de câncer para o dupilumabe.
Mutagenicidade
O potencial mutagênico do dupilumabe não foi avaliado; entretanto, não se espera que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.
Genotoxicidade
Nenhum estudo de genotoxicidade foi conduzido.
Teratogenicidade
Durante o estudo de toxicologia reprodutiva conduzido em macaco, utilizando anticorpos substitutos específicos para a IL-4Ra do macaco, nenhuma anormalidade fetal foi observada com doses que saturam a IL-4Ra. A taxa geral de perda embrio-fetal durante a gestação foi de 5 de 20 (25%) em animais controle, 10 de 20 (50%) em animais tratados com 25 mg/kg/semana, e 3 de 18 (17%) em animais tratados com 100 mg/kg/semana. A exposição com doses de 25 mg/kg/semana ou mais foi no mínimo cinco vezes acima da concentração necessária para saturar os receptores de IL4Ra. A taxa de perda embrio-fetal observada em animais controle de outros estudos conduzidos em laboratório variou de 7 a 39%. A concentração de anticorpos substitutos observados em macacos bebês no nascimento foi comparável àquela observada no soro materno, indicando que o anticorpo substituto, assim como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. Não houve efeitos adversos dos anticorpos substitutos das mães macacas que receberam doses de até 100 mg/kg/semana (a maior dose administrada). Os níveis séricos do fármaco, atingidos durante este estudo, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Ra em macacos em todas as doses.
Um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal aprimorado, no qual as macacas cinomolgus grávidas foram tratadas com anticorpos substitutos contra IL-4Ra, foi realizado com doses de até 100 mg/kg/semana uma vez por semana por aproximadamente 21 semanas, do dia 20 da gestação até a data do parto natural.
Não houve efeitos adversos em animais maternos e suas crias por até 6 meses pós-parto/ pós nascimento. Os níveis séricos do fármaco atingidos durante este estudo foram suficientes para saturar completamente a IL-4Ra em macacos. Concentrações mensuráveis de anticorpo substituto em soro de macaco foram observados em macacos bebês, indicando que este anticorpo, tal como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) para toxicidade materna e em desenvolvimento foi considerado como sendo 100 mg/kg/semana, a maior dose administrada.
Diminuição da fertilidade
Estudos de fertilidade conduzidos em ratos machos e fêmeas usando anticorpos substitutos contra a IL-4Ra demonstrou nenhuma diminuição da fertilidade. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi a dose máxima estudada, 200 mg/kg/semana administrada subcutânea.

4. CONTRAINDICAÇÕES
DUPIXENT é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dupilumabe ou a qualquer excipiente.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ADVERTÊNCIAS
Hipersensibilidade
Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de DUPIXENT deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportados em estudos clínicos após administração de DUPIXENT (vide REAÇÕES ADVERSAS).
Infecções helmínticas
Pacientes com infecções parasitárias conhecidas foram excluídos de participar dos estudos clínicos de DUPIXENT. Portanto é desconhecido se DUPIXENT influenciará a resposta de um paciente contra infecções parasitárias. Deve-se tratar pacientes com infecções parasitárias pré-existentes antes de iniciar a terapia com DUPIXENT. Se o paciente se infectar durante o tratamento com DUPIXENT e não responder ao tratamento antiparasitário, descontinuar o tratamento com DUPIXENT até que a infecção esteja curada.
Condições atópicas concomitantes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em condições alérgicas ou atópicas diferentes de dermatite atópica. Os pacientes com condições atópicas como comorbidade (por exemplo, asma) devem ser aconselhados a não ajustar seus tratamentos sem consultar seu médico. Quando descontinuar o tratamento com DUPIXENT, considerar os efeitos potenciais em outras condições atópicas.
Conjuntivite e queratite
Conjuntivite e queratite ocorreram mais frequentemente em indivíduos que receberam DUPIXENT. A conjuntivite foi o transtorno ocular mais frequentemente relatado. A maioria dos indivíduos com conjuntivite se recuperou ou estava se recuperando durante o período de tratamento.
A queratite foi relatada em < 1% do grupo DUPIXENT 300 mg a cada 2 semanas (1 por 100 indivíduos-ano) e em 0% do grupo placebo (0 por 100 indivíduos-ano) nos estudos de monoterapia de 16 semanas. No estudo de 52 semanas de DUPIXENT 300 mg a cada 2 semanas + corticosteroides tópico (CST), a queratite foi relatada em 4% do grupo DUPIXENT + CST (12 por 100 sujeitos-ano) e em 0% do grupo placebo + CST (0 por 100 indivíduos-anos). A maioria dos indivíduos com queratite se recuperou ou estava se recuperando durante o período de tratamento.
Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares.
Os pacientes tratados com DUPIXENT que desenvolvem conjuntivite que não se resolve seguindo o tratamento padrão devem ser submetidos a exame oftalmológico.
PRECAUÇÕES
Gravidez e lactação
Existem dados limitados do uso de dupilumabe em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva (vide DADOS DE SEGURANÇA NÃO CLÍNICOS). DUPIXENT deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem os potenciais riscos ao feto.
Categoria de gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
Não se sabe se o dupilumabe é excretado no leito materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, deve-se decidir entre a descontinuação da amamentação ou o tratamento com DUPIXENT, levando-se em consideração os benefícios da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
DUPIXENT apresenta uma influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Atenção diabéticos: contém açúcar.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Vacinas de vírus vivos
O DUPIXENT não foi estudado com vacinas de vírus vivo. Vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT.
Vacinas com vírus inativado
As respostas imunológicas à vacinação foram avaliadas em um estudo no qual os pacientes com dermatite atópica foram tratados uma vez por semana por 16 semanas com 300 mg de dupilumabe. Após 12 semanas de administração de dupilumabe, os pacientes foram vacinados com vacina Tdap (célula T-dependente) e vacina polissacarídica meningocócica (célula T-dependente,) e as respostas imunológicas foram avaliadas 4 semanas depois. As respostas de anticorpos tanto da vacina de tétano quanto da vacina polissacarídica meningocócica foram similares nos grupos de pacientes tratados com dupilumabe e placebo. Nenhuma interação adversa entre a vacina com vírus inativado e dupilumabe foi observada no estudo.
Interações com substratos CYP450
Os efeitos de dupilumabe na farmacocinética de substratos do CYP foram avaliados em um estudo clínico de pacientes com dermatite atópica, Os dados coletados deste estudo não indicaram um efeito clinicamente relevante do dupilumabe nas atividades de CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
DUPIXENT deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 °C e 8°C). Proteger da luz. Não congelar. Não expor ao calor. Não agitar.
Depois de retirar a seringa preenchida do refrigerador, mantê-la em repouso por 45 minutos até atingir a temperatura ambiente, antes de administrar DUPIXENT.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
DUPIXENT é uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada, livre de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
DUPIXENT deve ser administrado através de injeção subcutânea.
A dose recomendada de DUPIXENT em pacientes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrado uma vez a cada duas semanas.
Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a o mais breve possível. Após isso, volte ao regime posológico regularmente estabelecido.
Populações Especiais
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas (vide CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - POPULAÇÕES ESPECIAIS).
Idosos
Não se recomenda ajuste na dose em pacientes idosos (vide CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - POPULAÇÕES ESPECIAIS).
Insuficiência hepática
Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática (vide CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - POPULAÇÕES ESPECIAIS).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não existem dados disponíveisem pacientes com insuficiência renal severa (vide CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - POPULAÇÕES ESPECIAIS).
Peso corpóreo
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com base no peso corpóreo (vide CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS - POPULAÇÕES ESPECIAIS).
Não há estudos dos efeitos de DUPIXENT administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea.
Administração
DUPIXENT deve ser administrado através de injeção subcutânea.
Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração. Se a solução está descolorida ou contém partículas visíveis, a solução não deve ser utilizada.
Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300 mg de DUPIXENT consecutivamente em diferentes locais de injeção.
DUPIXENT pode ser autoadministrado pelo paciente ou administrado por um cuidador após receber orientações de um profissional de saúde sobre as técnicas apropriadas para injeção subcutânea. Fornecer treinamento apropriado ao paciente e/ou cuidador com relação à preparação e administração de DUPIXENT antes do uso de acordo com o Folheto de Instruções de Uso (fornecido com o medicamento).
O DUPIXENT é auto administrado através de injeção subcutânea na coxa ou abdômen, exceto nos 5 cm ao redor do umbigo, utilizando uma seringa preenchida de uso único. Se outra pessoa for administrar a injeção, também pode ser aplicado na parte superior do braço.
Recomenda-se que o local da injeção seja rotativo para cada injeção.
DUPIXENT não deve ser injetado em áreas sensíveis, machucadas ou que tenham hematomas ou cicatrizes.
Os pacientes devem ser orientados a ler o Folheto de Instruções para Uso antes da administração de DUPIXENT

9. REAÇÕES ADVERSAS
Três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo- cegos, controlados com placebo (SOLO1, SOLO 2 e CHRONOS) e um estudo de fase II de avaliação de doses, avaliaram a segurança de DUPIXENT em pacientes com dermatite atópica moderada a grave. A população do estudo tinha uma idade média de 38 anos; 41% dos pacientes eram do sexo feminino, 67% brancos, 24% asiáticos e 6% negros; em termos de condições comórbidas, 48% dos pacientes tinham asma, 49% rinite alérgica, 37% alergia alimentar e 27% apresentavam conjuntivite alérgica. Nestes 4 estudos, 1472 pacientes foram tratados com injeções subcutâneas de DUPIXENT, com ou sem corticosteroides tópicos concomitantes (CST).
Um total de 739 pacientes foram tratados com DUPIXENT durante pelo menos 1 ano no programa de desenvolvimento de dermatite atópica moderada a grave.
O estudo de SOLO1, SOLO 2 e o estudo de avaliação de doses de fase II comparou a segurança da monoterapia DUPIXENT com o placebo até a semana 16. O CHRONOS comparou a segurança de DUPIXENT + CST com placebo + CST até a Semana 52.
Semanas 0 a 16 (SOLO1, SOLO 2, estudo de ajuste de dose fase II e CHRONOS):
Nos estudos de monoterapia com DUPIXENT (SOLO1, SOLO 2 e estudo de dose de fase 2) até a Semana 16, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,9% nos grupos DUPIXENT 300 mg cada 2 semanas e placebo.
A Tabela 6 resume as reações adversas que ocorreram com uma taxa de pelo menos 1% nos grupos de DUPIXENT 300 mg cada 2 semanas em monoterapia e no grupo DUPIXENT + CST, todos com uma taxa maior do que nos respectivos grupos de comparação durante as primeiras 16 semanas de tratamento.
As reações adversas são listadas por Sistema/Órgão/Classe e as frequências estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:
Reação muito comum ≥ 10%.
Reação comum (≥ 1 e < 10%).
Reação incomum (≥ 0,1 e < 1%).
Reação rara (≥ 0,01 e < 0,1%).
Reação muito rara ( < 0,01%).
Reação desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Segurança no estudo clínico CAFE
Cefaleia foi identificada como uma reação adversa devido à inclusão de eventos adversos do estudo CAFE no grupo de população de segurança.

Segurança até a Semana 52 (CHRONOS):
No estudo de DUPIXENT com CST concomitante (CHRONOS) até a Semana 52, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,8% no grupo DUPIXENT 300 mg a cada 2 semanas + CST e 7,6% no grupo placebo + CST. Dois pacientes interromperam DUPIXENT devido a reações adversas: dermatite atópica (1 paciente) e dermatite esfoliativa (1 paciente).
O perfil de segurança do DUPIXENT + CST até a Semana 52 foi geralmente consistente com o perfil de segurança observado na Semana 16.
Reações adversas específicas
Conjuntivite
Durante o período de estudo de tratamento de 52 semanas com CST concomitante (CHRONOS), a conjuntivite foi relatada em 16% no grupo DUPIXENT 300 mg a cada 2 semanas + CST (20 em 100 pacientes-ano) e em 9% do grupo placebo + CST (10 em 100 pacientes -ano) (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Eczema Herpeticum e Herpes Zoster
A taxa de eczema herpético foi semelhante nos grupos placebo e DUPIXENT.
O herpes zoster foi relatado em < 0,1% nos grupos com DUPIXENT ( < 1 em 100 pacientes-ano) e em < 1% do grupo placebo (1 em 100 pacientes-ano) nos estudos de monoterapia de 16 semanas. No estudo clínico de DUPIXENT + CST de 52 semanas, o herpes zoster foi relatado em 1% do grupo DUPIXENT + CST (1 em 100 pacientes -ano) e 2% do grupo placebo + CST (2 em 100 pacientes-ano).
Reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade foram relatadas em < 1% dos pacientes tratados com DUPIXENT. Estas incluíam reação de doença do soro, reação semelhante à doença do soro e urticária generalizada (vide CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS).
Eosinófilos
Os pacientes tratados com DUPIXENT tiveram um aumento inicial médio maior a partir do basal na contagem de eosinófilos em comparação com pacientes tratados com placebo nos estudos de monoterapia. As contagens de eosinófilos diminuíram para perto dos níveis basais na semana 16. O aumento inicial nos eosinófilos não foi observado no teste DUPIXENT + CST de 52 semanas.
Nos estudos SOLO1, SOLO 2 e CHRONOS, a incidência de eosinofilia emergente do tratamento (≥500 células / mcL) foi semelhante nos grupos DUPIXENT e placebo. Nos estudos SOLO1, SOLO 2 e CHRONOS, a eosinofilia emergente do tratamento (≥5,000 células / mcL) foi relatada em < 1% dos pacientes tratados com DUPIXENT e nenhum em pacientes tratados com placebo. Na maioria dos casos, as contagens de

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS 1.1300.1175 Farm.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 11/12/2017