DOCEGLENNU
GLENMARK
docetaxel
Antineoplásico.
Apresentações.
Concentrado para infusão 20 mg/1,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,0 mL de solução injetável.
Concentrado para infusão 80 mg/4,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 4,0 mL de solução injetável.
USO INTRAVENOSO (IV)
USO ADULTO
Composição.
Doceglennu 20 mg/ 1,0 mL:
Cada frasco-ampola contém 20mg de docetaxel anidro
Excipientes: polissorbato 80 e álcool etílico (anidro).
Doceglennu 80 mg/4,0 mL:
Cada frasco-ampola contém 80mg de docetaxel anidro
Excipientes: polissorbato 80 e álcool etílico (anidro).
Informações técnicas.
.INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado aos tratamentos de:
- Câncer de mama
Câncer de mama adjuvante
Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, com linfonodo positivo.
Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo-negativo com um ou mais fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor grau 2 ou 3.
Doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Doceglennu em associação com trastuzumabe (AC- TH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER 2.
Doceglennu em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.
Câncer de mama metastático
Doceglennu em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia para esta condição.
Doceglennu em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.
Doceglennu em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina.
Doceglennu em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.
- Câncer de pulmão de não-pequenas células
Doceglennu é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia.
Doceglennu em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células irressecável, localmente avançado ou metastático que não tenham recebido quimioterapia para esta condição (vide Reações adversas e Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
- Câncer de ovário
Doceglennu é indicado para o tratamento carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.
- Câncer de próstata
Doceglennu em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio).
- Adenocarcinoma gástrico
Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.
- Câncer de cabeça e pescoço
Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Os resultados de eficácia estão descritos ao final da bula, após as Instruções de Preparo.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O princípio ativo de Doceglennu atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.
In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose.
Docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. Docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. Docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime-independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: O efeito benéfico de TAC (Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m2 em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose-independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases a,b e c de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.
Após administração de uma dose de 100 mg/m2 em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 mg/mL com AUC correspondente de 4,6 h.mg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m2 e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%.
Foi conduzido um estudo realizado com C14- docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450. A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.
Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n=23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO ≥ 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.
Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida.
As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida estudadas em 30 pacientes com câncer de mama não foram influenciadas por suas administrações concomitantes.
Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina nos estudos de fase I, não foi observado nenhum efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (Cmax e AUC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5'DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).
O clearance do docetaxel na terapia associada com cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele observado com a cisplatina isolada.
O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel. A administração combinada de docetaxel, cisplatina e fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram influência na farmacocinética de cada droga individualmente.
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese
O potencial carcinogênico do Doceglennu ainda não foi estudado.
Mutagenicidade
Docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.
Alteração de fertilidade
Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Doceglennu é contraindicado:
- Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
- Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm3;
- Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com docetaxel.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas;
Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa;
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Doceglennu deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.
Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Doceglennu, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade.
O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Doceglennu.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: Na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC comparado com FAC foi de 0,72 (IC = 0,59 - 0,88; p=0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 - 0,82; p=0,0009), enquanto que para 4 linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 - 1,08; p=0,1629). Pacientes com 4 linfonodos ou mais: O efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de Doceglennu, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Foram relatadas, em pacientes que receberam pré-medicação, reações severas, tais como rash/eritema generalizados, hipotensão severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal. Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata de docetaxel e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com docetaxel.
Pacientes que, previamente, apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.
Neutropenia
O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo Doceglennu. Os pacientes devem ser novamente tratados com Doceglennu somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível ≥ 1.500 células/mm3 (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo).
Nos pacientes tratados com Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G- CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Em pacientes tratados com Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os pacientes receberam G-CSF profilático primário. Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente monitorizados (vide Posologia e Modo de Usar - Instruções de preparo e Reações adversas).
Reações gastrointestinais
Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrointestinais. Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrointestinal severa.
Reações cutâneas
Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.
Sistema nervoso
O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos tem sido observado e requer uma redução de dose (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo).
Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessário a redução da dose ou interrupção do tratamento.
Toxicidade cardíaca
Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam Doceglennu em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Esta pôde ser moderada a severa e foi associada com morte (vide Reações Adversas).
Arritmia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida (vide Reações Adversas). Recomenda-se avaliação cardíaca basal.
Distúrbios oculares
Edema Macular Cistóide (EMC) tem sido reportado em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.
Leucemia
No tratamento adjuvante do câncer de mama, o risco de mielodisplasia tardia ou leucemia mieloide requer acompanhamento hematológico (vide Reações Adversas).
Excipientes
A quantidade de etanol no Doceglennu pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos pacientes do grupo de risco, como pacientes com insuficiência hepática ou com epilepsia.
Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode alterar o efeito de outros medicamentos.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Gravidez e lactação
Docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. Docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, Doceglennu não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com Doceglennu devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra (vide Contraindicações).
Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às potenciais reações adversas do docetaxel em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Doceglennu.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
A quantidade de etanol no Doceglennu e os efeitos colaterais do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
Eficácia não foi estabelecida em crianças.
Pacientes idosos
Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a associação de Doceglennu e capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, eventos adversos sérios relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento foram devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.
A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir conclusões a respeito dos eventos adversos por idade ( < 65 anos versus ≥ 65 anos).
No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel + cisplatina tinham 65 anos de idade ou mais e 15 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais; não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.
De 333 pacientes tratados com Doceglennu a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com Doceglennu a cada 3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia, perda de peso ocorreu em proporção ≥ 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.
Dentre os 221 pacientes tratados com Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX 325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução com Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%) dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente. O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi suficiente para determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.
Outros grupos de risco
Retenção hídrica
Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia.
A dose recomendada de Doceglennu em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m2.
Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.
Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e Doceglennu não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.
Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com Doceglennu em associação.
A quantidade de etanol no Doceglennu deve ser considerada quando for administrado a pacientes com insuficiência hepática.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamento-medicamento:
Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração
concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.
O uso concomitante de Doceglennu com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de Doceglennu pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de Doceglennu pode ser necessário durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4. Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.
O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas ( > 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.
Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do Doceglennu. O Doceglennu ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais susceptível a eventos adversos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Doceglennu deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura abaixo de 25°C, protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.
Prazo de validade:
Doceglennu 20 mg/1,0 mL: 24 meses a partir da data de fabricação. Doceglennu 80 mg/4,0 mL: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.
Uma vez adicionada, conforme recomendações, à bolsa de infusão, a solução para infusão de Doceglennu, se armazenada em temperatura abaixo de 25°C e luminosidade normal, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).
Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C e luminosidade normal.
A solução para infusão de Doceglennu é supersaturada, desta forma, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.
Características físicas e organolépticas
Doceglennu é uma solução amarela pálida a amarela acastanhada, livre de partículas estranhas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Instruções de preparo
Recomendações para o manuseio seguro
Doceglennu é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de Doceglennu. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de Doceglennu concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Doceglennu concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.
Preparo da solução para administração intravenosa
A) Preparo da Solução para Infusão:
Pode ser necessário mais do que um frasco de Doceglennu concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.
Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel.
Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
A solução para infusão de Doceglennu deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura abaixo de 25°C e luminosidade normal. Doceglennu deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.
A solução para infusão de Doceglennu é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.
Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.
Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.
POSOLOGIA
Posologia recomendada
Informações Gerais:
Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por
exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Doceglennu, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (vide Advertências e Precauções).
Para câncer de próstata, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré- medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Doceglennu.
Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.
Doceglennu é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
Câncer de mama
Câncer de mama adjuvante
No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de Doceglennu é de 75 mg/m2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (vide Posologia e Modo de usar - Ajuste posológico durante o tratamento).
No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de Doceglennu é a seguinte:
AC-TH:
AC (ciclos 1 - 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m2 seguida por ciclofosfamida (C) 600 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos.
TH (ciclos 5 - 8): Doceglennu (T) 100 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:
• Ciclo 5 (iniciando três semanas após o último ciclo de AC): Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)
Dia 2: Doceglennu 100 mg/m2
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
• Ciclos 6 - 8:
Dia 1: Doceglennu 100 mg/m2 e trastuzumabe 2 mg/kg
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas. Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.
TCH:
TCH (ciclos 1 - 6): Doceglennu (T) 75 mg/m2 e carboplatina (C) com AUC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:
• Ciclo 1:
Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)
Dia 2: Doceglennu 75 mg/m2 e carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
•Ciclos 2 - 6:
Dia 1: Doceglennu 75 mg/m2 seguido de carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas. Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.
Câncer de mama metastático
Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de Doceglennu é de 75mg/m2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m2.
Para a associação de Doceglennu e trastuzumabe, a posologia recomendada de Doceglennu é de 100 mg/m2 a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.
Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de Doceglennu é de 100 mg/m2 em monoterapia.
Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de Doceglennu em monoterapia é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
A dose recomendada de Doceglennu é de 75 mg/m2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1250 mg/m2 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2 semanas seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de Doceglennu é de 75 mg/m2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m²) (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo).
Câncer de pulmão de não-pequenas células
Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia recomendada de Doceglennu é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
Câncer de ovário
Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de Doceglennu é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de Doceglennu, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (vide Advertências e Precauções).
Câncer de próstata
Para câncer de próstata, a dose recomendada de Doceglennu é 75 mg/m2 a cada 3 semanas. Prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia é administrada continuamente.
Adenocarcinoma gástrico
Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de Doceglennu é 75 mg/m2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750 mg/m2 por dia administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (vide Posologia e Modo de usar - Ajuste posológico durante o tratamento).
Câncer de cabeça e pescoço
Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina). A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada. Todos os pacientes no braço contendo Doceglennu dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.
• Indução por quimioterápicos seguida por radioterapia (TAX 323)
Para o tratamento de indução de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço inoperável localmente avançado (SCCHN), a dose recomendada de Doceglennu é 75 mg/m2 por 1 hora de infusão seguida por cisplatina 75 mg/m2 superior a 1 hora no dia 1, seguida por fluoruracila em infusão contínua a 750 mg/m2 por dia por 5 dias. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 4 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber radioterapia.
• Indução por quimioterápicos seguida por quimiorradioterapia (TAX 324)
Para o tratamento de indução em pacientes com SSCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão), a dose recomendada de Doceglennu é 75 mg/m2 por 1 hora de infusão intravenosa no dia 1, seguida de cisplatina 100 mg/m2 administrada por 30 minutos a 3 horas de infusão, seguida por fluoruracila 1000 mg/m2/dia em infusão contínua do dia 1 ao dia 4.
Este regime é administrado a cada 3 semanas por 3 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber quimiorradioterapia.
Para modificações nas doses de cisplatina e fluoruracila, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.
Não há estudos dos efeitos de Doceglennu administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.
Ajuste posológico durante o tratamento Informações Gerais
Doceglennu não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja ≥ 1500 células/mm3.
Os pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos durante a terapia com Doceglennu, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.
Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.
Terapia associada com Doceglennu para câncer de mama
Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com Doceglennu, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama. As pacientes que apresentam neutropenia febril e/ou infecção neutropênica devem ter suas doses de Doceglenn