CYDIKRIZ
DR. REDDY'S
palbociclibe
Antineoplásico. Inibidor da proteína quinase.
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO
DE REFERÊNCIA
Apresentações.
CYDIKRIZ® 75 mg, 100 mg ou 125 mg em embalagem com 21 cápsulas.
USO ORAL
VIA ADULTO
Composição.
Cada cápsula dura de CYDIKRIZ® 75 mg contém o equivalente a 75 mg de palbociclibe. Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, gelatina, água purificada, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
Cada cápsula dura de CYDIKRIZ®100 mg contém o equivalente a 100 mg de palbociclibe. Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, gelatina, água purificada, dióxido de titânio, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo.
Cada cápsula dura de CYDIKRIZ® 125 mg contém o equivalente a 100 mg de palbociclibe. Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, gelatina, água purificada, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
CYDIKRIZ® (palbociclibe) é indicado para o tratamento do câncer de mama avançado ou metastático HR (receptor hormonal) positivo e HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) negativo, em combinação com terapia endócrina:
- com inibidores de aromatase de terceira geração (anastrozol, letrozol ou exemestano) como terapia endócrina inicia l em mulheres pós-menopausa; ou
- com fulvestranto em mulheres que receberam terapia prévia
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudo 1: Estudo randomizado de Fase 1/2 de palbociclibe em combinação com letrozol (PALOMA-1)
A eficácia de palbociclibe foi avaliada em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico de palbociclibe mais letrozol versus letrozol isolado, com mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo e HER2-negativo que não receberam tratamento sistêmico prévio para a doença avançada (PALOMA-1).
O estudo foi composto por uma parte de Fase 1 limitada (N = 12), projetada para confirmar a segurança e a tolerabilidade da combinação de palbociclibe mais letrozol, seguida por uma parte randomizada de Fase 2 (N = 165), destinada a avaliar a eficácia e a segurança de palbociclibe em combinação com letrozol, em comparação com letrozol isolado, no tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo.
A randomização foi estratificada de acordo com o local da doença (visceral versus somente óssea versus outros) e intervalo livre de doença ( > 12 meses desde o final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença versus ≤12 meses do final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença ou doença avançada de novo).
As características clínicas e demográficas das pacientes na avaliação inicial eram, em geral, equilibradas entre os braços do estudo no que se refere à idade, raça, locais da doença, estágio e terapias prévias. A Tabela 1, abaixo, apresenta um resumo detalhado das características clínicas e demográficas na avaliação inicial.
O endpoint primário do estudo, a sobrevida livre de progressão (PFS - progression-free survival), foi avaliado pelo investigador de acordo com o critério de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST- Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versão 1.0.
A PFS mediana (mPFS) das pacientes no braço de palbociclibe mais letrozol foi de 20,2 meses (intervalo de confiança de 95% [IC]: 13,8; -27,5) e 10,2 meses (IC de 95%: 5,7; -12,6) para pacientes do braço de letrozol isolado. A razão de riscos observada (HR - hazard ratio) foi de 0,488 (IC de 95%: 0,319; -0,748) em favor de palbociclibe mais letrozol, com um teste log-rank unilateral estratificado de valor p = 0,0004.
Os resultados da eficácia primária foram obtidos na análise de PFS final de todas as pacientes randomizadas para Estudo 1 (vide Figura 1 abaixo).
Estudo 2 - Estudo randomizado de Fase 3 de palbociclibe em combinação com letrozol (PALOMA-2)5,6
A eficácia de palbociclibe em combinação com letrozol, versus placebo mais letrozol, foi avaliada em um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupo paralelo, conduzido com mulheres com câncer de mama avançado ou metastático ER-positivo, HER2-negativo (PALOMA-2), que não receberam tratamento sistêmico prévio para sua doença avançada.
Um total de 666 mulheres na pós-menopausa foram randomizadas a 2:1 para o braço de palbociclibe mais letrozol ou para o braço de placebo mais letrozol e estratificadas de acordo com o local da doença (visceral, não visceral), com o intervalo livre de doença desde o final do tratamento (neo)adjuvante até recorrência da doença (metastática de novo, ≤12 meses desde o final do tratamento adjuvante até recorrência da doença, > 12 meses desde o final do tratamento adjuvante até recorrência da doença) e com o tipo de tratamentos antineoplásicos (neo) adjuvantes (terapia hormonal prévia, sem terapia hormonal prévia). As pacientes com doença visceral disseminada sintomática e avançada, que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com efusões não controladas [pleural, pericárdica, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático) não eram qualificáveis para inclusão no estudo.
As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi permitido.
As pacientes foram combinadas quanto a características demográficas e clínicas da doença na avaliação inicial, entre o braço de palbociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol. A idade mediana das pacientes inscritas neste estudo era de 62 anos (faixa de variação de 28-89). 48,3% das pacientes tinham recebido quimioterapia e 56,3% receberam terapia anti-hormonal prévia no cenário neo (adjuvante) anterior a seu diagnóstico de câncer de mama avançado, ao passo que 37,2% das pacientes não receberam terapia sistêmica prévia no cenário (neo) adjuvante. A maioria das pacientes (97,4%) tinha doença metastática na avaliação inicial; 22,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 49,2% das pacientes tinham doença visceral.
O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. Os endpoints secundários de eficácia incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DR), taxa de benefício clínico (CBR), sobrevida global (SG), segurança, pontuações EQ-5D e mudança na qualidade de vida (QoL) relacionada à saúde avaliada usando o questionário FACT-B.
Na data de corte de 26 de fevereiro de 2016, o estudo cumpriu o objetivo primário de melhora do PFS. A HR observada foi de 0,576 (IC de 95%: 0,463; 0,718) em favor de palbociclibe mais letrozol, com um teste log-rank unilateral estratificado de valor p < 0,000001. Uma análise atualizada dos endpoints primário e secundário foi realizada após 15 meses de acompanhamento adicionais (data de corte dos dados: 31 de maio de 2017). Um total de 405 eventos de PFS foi observado; 245 eventos (55,2%) no braço palbociclibe mais letrozol e 160 (72,1%) no braço comparador, respectivamente.
A Tabela 2 mostra os resultados de eficácia com base nas análises primária e atualizada do estudo PALOMA-2, avaliadas pelo investigador e pela revisão independente.
Os resultados dos endpoints secundários são baseados em respostas confirmadas e não confirmadas, de acordo com o RECIST 1.1.
As curvas de Kaplan-Meier para PFS com base na data de corte atualizada de 31 de maio de 2017 são exibidas na Figura 2 abaixo.
Uma série de análises pré-especificadas de PFS por sub-grupo foi realizada com base nas características demográficas e clínicas da doença na avaliação inicial, para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Observou-se uma redução no risco de progressão da doença, ou morte, no braço de palbociclibe mais letrozol em todos os subgrupos individuais de pacientes definidos por fatores de estratificação e características da avaliação inicial nas análises primária e atualizada. De maneira similar, observou-se uma redução no risco de progressão da doença ou morte no braço de palbociclibe mais letrozol em 512 pacientes cujos tumores foram positivos para a expressão da proteína Rb por imuno-histoquímica (IHC) (HR de 0,543 [IC de 95%: 0,433, 0,681], mPFS de 27,4 meses em comparação com 13,7 meses). A redução do risco de progressão da doença ou morte a favor do braço de palbociclibe mais letrozol não foi estatisticamente significativa nos 51 pacientes cujos tumores foram negativos para a expressão da proteína Rb por IHC (HR de 0,868 [IC de 95%: 0,424, 1,777], mPFS de 23,2 em comparação com 18,5 meses) para o braço de palbociclibe mais letrozol versus braço placebo mais letrozol, respectivamente.
No momento das análises atualizadas, os tempos para o início da primeira e segunda terapias antineoplásicas subsequentes também foram avaliados. Da mesma forma, o tempo até o início da quimioterapia subsequente também foi avaliado. Os resultados dessas análises são mostrados na Tabela 4.
Os resultados da análise dos tempos para o início da primeira e segunda terapias antineoplásicas sistêmicas subsequentes sugerem que a melhoria da PFS observada com a adição de palbociclibe ao letrozol no tratamento de primeira linha a trasou o início da primeira e segunda terapia antineoplásica subsequente. Da mesma forma, a terapia de primeira linha com palbociclibe e letrozol retardou o início da primeira quimioterapia subsequente, em comparação com placebo e letrozol.
Uma análise do endpoint composto de tempo para deterioração (TTD), no questionário Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast (FACT-B), definido como o tempo entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de diminuição de ≥7 pontos nas pontuações do FACT-B, foi conduzida com base nos métodos de análise de sobrevida, usando um modelo de risco proporcional de Cox e um teste long-rank. Nenhuma diferença estatisticamente significativa no TTD foi observada nas pontuações totais do FACT-B entre o braço de palbociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol (HR de 1,042 [IC de 95%: 0,838; 1,295]; valor unilateral p = 0,663.
Os resultados da análise final de SG do estudo PALOMA-2 são apresentados na Tabela 5. Após um tempo médio de acompanhamento de 90 meses, os resultados finais de SG não foram estatisticamente significativos. O gráfico de Kaplan-Meier da SG é mostrado na Figura 3.
Estudo 3: Estudo randomizado de Fase 3 de palbociclibe em combinação com fulvestranto (PALOMA-3)
A eficácia de palbociclibe em combinação com fulvestranto versus placebo mais fulvestranto foi avaliada em um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupo paralelo conduzido com mulheres com câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo, independentemente de seu status menopáusico, cuja doença progrediu após terapia endócrina prévia.
Um total de 521 mulheres em pré/pós-menopausa, cujas doenças progrediram durante, ou dentro de, 12 meses após conclusão do tratamento endócrino adjuvante ou durante, ou dentro de, 1 mês após o tratamento endócrino para doença avançada, foram randomizadas a 2:1 para o braço de palbociclibe mais fulvestranto ou para o placebo mais fulvestranto e estratificadas de acordo com sensibilidade à terapia hormonal documentada em tratamento prévio, status menopáusico ao entrar no estudo (pré/peri versus pós-menopausa) e presença de metástases viscerais. As mulheres pré/perimenopáusicas receberam gosserrelina agonista do LHRH. As pacientes com doença visceral disseminada sintomática e avançada/metastática, que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com efusões não controladas [pleural, pericárdica, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático) não eram qualificáveis para inscrição no estudo.
As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi permitido.
As pacientes foram equilibradas quanto a características prognósticas e demográficas da avaliação inicial entre o braço de palbociclibe mais fulvestranto e o braço de placebo mais fulvestranto. A maioria das pacientes em cada braço de tratamento era branca, com idade média de 57 anos (variando entre 29 e 88 anos), sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia e estava em pós-menopausa. Aproximadamente 20% estavam em pré/perimenopausa. Todas as pacientes haviam recebido terapia sistêmica prévia e a maioria, em cada braço de tratamento, havia recebido um regime quimioterápico anterior. Mais da metade (62%) apresentou um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) de 0, 60% teve metástases viscerais, e 60% tinha recebido mais de 1 terapia endócrina anterior para o diagnóstico primário.
O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo investigador de acordo com o critério RECIST versão 1.1. Análises complementares de PFS foram baseadas em uma revisão radiológica central independente. Os endpoints secundários incluíram ORR, DOR, CBR, OS segurança, mudança na QoL e TTD. Os resultados relatados por pacientes, incluindo QoL global e dor, foram medidos usando o questionário de qualidade de vida (QLQ-C30) da Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário Breast Cancer Module (BR23).
O estudo atingiu o endpoint primário de avaliação de prolongamento da PFS avaliado pelo investigador na análise interina baseada em 82% dos eventos PFS planejados na análise final; os resultados ultrapassaram o limite de eficácia Haybittle-Peto pré-especificado (a = 0,00135), demonstrando um prolongamento estatisticamente significativo na PFS e um efeito terapêutico clinicamente relevante.
A HR estimada da análise estratificada foi 0,422 (IC de 95%: 0,318; 0,560; p < 0,000001 unilateral) em favor do palbociclibe mais fulvestranto.
A mPFS foi de 9,2 meses (IC de 95%: 7,5), no braço de palbociclibe mais fulvestranto, e de 3,8 meses (IC de 95%: 3,5; -5,5), no braço de placebo mais fulvestranto.
Os resultados do PFS avaliado pelo investigador e dos dados finais da SG do estudo PALOMA-3 são apresentados nas Tabelas 6, 7 e 8. Os gráficos relevantes de Kaplan-Meier são mostradas nas Figuras 4 e 5, respectivamente.
Medidas adicionais de eficácia (OR e TTR) avaliadas nos subgrupos de pacientes com ou sem doença visceral são exibidas na Tabela 9.
O prolongamento da PFS no braço de palbociclibe mais fulvestranto também foi demonstrado em subgrupos individuais de pacientes, o que corrobora a consistência interna de achados de benefícios de PFS do estudo, e foi corroborado por uma análise de auditoria de revisão central independente e cega (BICR) de amostra aleatória conduzida em 40,5%(N = 211) dos 521 pacientes randomizados.
As mulheres na pré/perimenopausa foram inscritas no estudo e receberam o antagonista de LHRH gosserrelina por, pelo menos, quatro semanas antes e em toda a duração do Estudo 2.
O braço de palbociclibe mais fulvestranto demonstrou benefício clínico similar na população de pacientes na pré/perimenopausa (HR = 0,435 [IC de 95%: 0,228-0,831]) e população pós-menopausa (HR = 0,409 [IC de 95%: 0,298-0,560]). De maneira similar, a mPFS para o braço de palbociclibe mais fulvestranto foi de 9,5 meses (IC de 95%: 7,2-NE) no cenário pré/perimenopausa versus 9,2 meses (IC de 95%: 7,5-NE) no cenário pós-menopausa;
enquanto que a mPFS no braço de placebo mais fulvestranto foi de 5,6 meses (IC de 95%: 1,8; NE) no cenário pré/perimenopausa versus 3,7 meses (IC de 95%: 3,5; -5,5) no cenário pós-menopausa. Os sintomas relatados pelas pacientes foram avaliados usando o EORTC QLQ-C30 e o EORTC QLQ-BR23. Um total de 335 pacientes no braço de palbociclibe mais fulvestranto e 166 pacientes no braço de placebo mais fulvestranto concluíram o questionário na visita de avaliação inicial e, pelo menos, em uma visita pós-avaliação inicial.
Os resultados da comparação do estado de saúde global/QoL entre o braço de palbociclibe mais fulvestranto contra o braço de fulvestranto mais placebo mostraram uma diferença estatisticamente significativa em favor do braço que contém palbociclibe mais fulvestranto comparado com o braço de placebo mais fulvestranto (-0,9 [IC de 95%:
-2,5; 0,7] versus -4,0 [IC de 95%: -6,3; 1,7], respectivamente; valor p bilateral = 0,0313). Além disso, uma comparação em relação ao funcionamento emocional também mostrou uma diferença estatisticamente significativa em favor do braço de palbociclibe mais fulvestranto comparado com o braço de placebo mais fulvestranto (2,7 [IC de 95%: 1,1; 4,3] versus -1,9 [IC de 95%: -4,2; 0,5], respectivamente; valor p bilateral = 0,0016) (dados não ajustados para comparações múltiplas).
O tempo para deterioração (TTD) foi pré-definido como tempo entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de aumento ≥10 de pontos da avaliação inicial nas pontuações de sintomas de dores. A adição de palbociclibe a fulvestranto resultou em um benefício de sintoma, retardando significativamente o TTD em pontuações de sintomas de dores comparado com o placebo mais fulvestranto (mediana de 8 meses versus 2,8 meses; HR de 0,64 [IC de 95%: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Após um tempo médio de acompanhamento de 45 meses, a análise final da OS foi realizada com base em 310 eventos (59,5% dos pacientes randomizados). Foi observado um aumento clinicamente significativo de 6,9 meses na mediana da OS no braço de palbociclibe mais fulvestranto em comparação com o braço do placebo mais fulvestranto, embora este resultado não tenha sido estatisticamente significativo ao patamar de significância pré- especificado de 0,0235. Uma proporção maior de pacientes no braço de placebo mais fulvestranto recebeu tratamentos sistêmicos pós-progressão no geral em comparação com os pacientes no braço do palbociclibe mais fulvestranto (80,5% versus 71,8%), respectivamente. Além disso, no braço do placebo mais fulvestranto, 15,5% dos doentes randomizados receberam palbociclibe e outros inibidores de CDK como tratamentos subsequentes à pós-progressão. Os resultados dos dados finais da OS do Estudo PALOMA-3 são apresentados na Tabela 10. Os gráficos relevantes de Kaplan-Meier são mostrados nas Figuras 4 e 6.
Um efeito positivo do tratamento com palbociclibe mais fulvestranto versus placebo mais fulvestranto na OS foi observado na maioria dos subgrupos pré-especificados. Devido ao baixo número de eventos e ao menor tamanho da amostra em alguns dos subgrupos pré-especificados, a magnitude do efeito estimado do palbociclibe adicionado ao fulvestranto nem sempre pôde ser determinada. Os resultados da OS dos subgrupos de pacientes definidos pelos fatores de estratificação na randomização são relatados na Tabela 11 abaixo.
As probabilidades de sobrevida estimadas para palbociclibe mais fulvestranto versus placebo mais fulvestranto foram respectivamente: 65,3% (IC de 95%: 59,9, 70,2) vs 57,3% (IC de 95%: 49,2, 64,6) em 2 anos e 49,6% (IC
de 95%: 44,0, 54,9) vs. 40,8%(IC de 95%: 32,9, 48,5) em 3 anos.
Referências
1. Cadoo KA, Gucalp A, Traina TA. Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Breast Cancer: Targets and Therapy 2014:6 123-133.
2. Finn RS, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25-35.
3. Turner NC, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373:209-219.
4. Clark AS, et al. Palbociclib (PD0332991)-a Selective and Potent Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor: A Review of Pharmacodynamics and Clinical Development. JAMA Oncol. 2016 Feb;2(2):253-60.
5. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925-1936.
6. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439.
7. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-
positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729
8. Loibl S, Turner NC, Ro J, et al. Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced Breast Cancer and Prior Progression on Endocrine Therapy: PALOMA-3 Results. Oncologist. 2017;22(9):1028-1038.
9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O CYDIKRIZ® é administrado por via oral e é um inibidor de molécula pequena reversível e altamente seletivo das quinases dependentes de ciclina (CDK) 4 e 6. A ciclina D1 e a CDK4/6 são vias de sinalização downstream múltiplas que levam à proliferação celular. Pela inibição de CDK4/6, o palbociclibe; reduziu a proliferação celular, bloqueando a progressão da célula de G1 para a fase S do ciclo celular. Testes de palbociclibe em um painel de linhagens de células de câncer de mama molecularmente perfiladas revelaram alta eficácia contra câncer de mama luminal, particularmente câncer da mama com receptor de estrogênio (ER) positivo. Análises mecanísticas revelaram que a combinação de palbociclibe com agentes antiestrogênio aumentou a reativação da proteína retinoblastoma (Rb) por meio da inibição da fosforilação do Rb, resultando em sinalização de E2F reduzida e interrupção do crescimento. A interrupção do crescimento intensificada nas linhagens de células de câncer de mama de ER-positivo tratadas com palbociclibe e agentes antiestrogênio é acompanhada pelo aumento da senescência celular, resultando em uma interrupção contínua no ciclo celular após a remoção do medicamento e aumento do tamanho da célula associado a um fenótipo senescente. Estudos in vivo com modelo de xenoenxerto do câncer da mama ER-positivo derivado de paciente (HBCx-34) demonstraram que a combinação de palbociclibee letrozol melhorou, de maneira ainda mais pronunciada, a inibição da fosforilação do Rb, a sinalização downstream e o crescimento tumoral dose-dependente. Isso confirma a contribuição da interrupção de crescimento associada à senescência como um mecanismo associado à eficácia antitumoral da combinação palbociclibe;/antagonista ER em modelos de câncer de mama ER-positivo.
Na presença ou ausência de um antiestrogênico, as células da medula óssea tratadas com palbociclibe; não se tornaram senescentes e retomaram a proliferação após a retirada do palbociclibe, consistente com a quiescência farmacológica. As células de câncer de mama in vitro, por outro lado, se tornaram senescentes após o tratamento com palbociclibe; ou antiestrogênio com efeitos aditivos em combinação e permaneceram contidas na presença de antiestrogênio.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de palbociclibe foi caracterizada em pacientes com tumores sólidos que incluíam câncer de mama avançado e em indivíduos sadios.
Absorção
O tempo para Cmáx (Tmáx) de palbociclibe está geralmente entre 6 a 12 horas após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de CYDIKRIZ® após uma dose oral de 125 mg é de 46%. Na faixa de variação de dosagem de 25 mg a 225 mg, a AUC e Cmáx aumentam de forma proporcional à dose em geral. O estado de equilíbrio foi obtido em 8 dias após repetição da dosagem de uma vez ao dia. Com a repetição da administração de uma vez ao dia, o palbociclibe se acumula a uma razão de acúmulo mediana de 2,4 (faixa de variação de 1,5-4,2).
Efeito de alimentos: A absorção e a exposição ao palbociclibe; foram muito baixas em cerca de 13% da população na condição de jejum. A ingestão de alimentos aumentou a exposição ao palbociclibe; nesse pequeno subconjunto da população, mas não alterou a exposição ao palbociclibe no restante da população a um grau clinicamente relevante. Portanto, a ingestão de alimentos reduziu a variabilidade da exposição ao palbociclibe entre os participantes, o que corrobora a administração de CYDIKRIZ® com alimentos.
Comparado a palbociclibe administrado sob condições de jejum noturno, a AUCinf e a Cmáx de palbociclibe aumentaram em 21% e 38% quando administrado com alimentos de alto teor de gordura, em 12% e 27% quando administrado com alimentos de baixo teor de gordura, e em 13% e 24% quando alimentos com teor moderado de gordura foram ingeridos uma hora antes e duas horas após a administração de palbociclibe. Além disso, a ingestão de alimentos reduziu, de maneira significativa, a variabilidade inter e intra participantes na exposição ao palbociclibe. Com base nesses resultados, o palbociclibe deve ser tomado com alimentos.
Efeito do medicamento na elevação do pH gástrico: Em um estudo com indivíduos sadios, a coadministração de uma dose única de 125 mg de CYDIKRIZ® com doses múltiplas do inibidor de bomba de prótons (PPI) rabeprazol com ingestão de alimentos diminuiu a Cmáx de palbociclibe em 41%, mas limitou o impacto sobre AUCinf (diminuição de 13%), quando comparada com uma dose única de 125 mg de palbociclibe administrado isoladamente. Diante do efeito reduzido sobre o PH gástrico de antagonistas de receptor H2 e antiácidos locais comparados a PPIs, prevê-se que o efeito dessas classes de agentes redutores de ácido durante a exposição a palbociclibe, com ingestão de alimentos, seja mínimo. Com o paciente alimentado, não há efeito clinicamente relevante de PPIs, antagonistas de receptor H2 ou antiácidos locais na exposição a palbociclibe. Em outro estudo com indivíduos sadios, a coadministração em jejum de uma dose única de 125 mg de palbociclibe com doses múltiplas do PPI rabeprazol em jejum diminuiu a AUCinf e Cmáx em 62% e 80%, respectivamente, quando comparado a uma dose única de 125 mg de palbociclibe administrada isoladamente.
Distribuição
A ligação de palbociclibe a proteínas do plasma humano in vitro foi de ~85%, sem dependência de concentração em uma faixa de variação de concentração de 500 ng/mL a 5.000 ng/mL. A fração média não ligada (fu) de palbociclibe no plasma humano in vivo aumentou incrementalmente com piora da função hepática. Não houve tendência obvia no fu médio de palbociclibe no plasma humano in vivo com piora da função renal A média geométrica do volume de distribuição aparente (Vz/F) foi de 2.583 (26%) L.
Metabolismo
Estudos in vitro e in vivo indicam que palbociclibe sofre extenso metabolismo hepático em humanos. Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de [14C] palbociclibe em humanos, as principais vias metabólicas primárias para palbociclibe envolveram oxidação e sulfonação, com acilação e glucuronidação contribuindo como vias secundárias. O palbociclibe foi a principal entidade circulante derivada de medicamento no plasma. O principal metabólito circulante foi um conjugado glucuronida de palbociclibe, embora ele tenha representado somente 1,5% da dose administrada nas excreções. A maior parte do material foi excretado como metabólitos. Nas fezes, o conjugado de ácido sulfâmico do palbociclibe foi o principal componente relacionado ao medicamento, responsável por 25,8% da dose administrada. Estudos in vitro com hepatócitos humanos, frações cistosólicas e frações S9 hepáticas, e enzimas sulfotransferase recombinantes (SULT) indicaram que CYP3A e SULT2A1 são os principais envolvidos no metabolismo do palbociclibe.
Eliminação
A média geométrica do clearance oral aparente (CL/F) do CYDIKRIZ® foi 63,08 L/h e a meia-vida de eliminação plasmática média foi de 28,8 horas em pacientes com câncer de mama avançado. Em seis homens saudáveis que receberam dose única oral de [14C] palbociclibe, uma mediana de 91,6% da dose radioativa total administrada foi recuperada em 15 dias; as fezes (74,1% da dose) foram a principal via de excreção, com 17,5% da dose recuperada na urina. A excreção de palbociclibe inalterado nas fezes e na urina foi 2,3% e 6,9% da dose administrada, respectivamente.
Idade, sexo e peso corporal
Com base na análise farmacocinética populacional em 183 pacientes com câncer (50 homens e 133 mulheres, com idades entre 22 e 89 anos e peso corporal entre 37,9 a 123 kg), o sexo não teve efeito na exposição ao palbociclibe, e idade e peso corporal não tiveram efeito clinicamente importante na exposição ao palbociclibe.
População pediátrica
A farmacocinética do palbociclibe não foi avaliada em pacientes com idade ≤ 18 anos.
População idosa
Dos 444 pacientes que receberam palbociclibe no Estudo 2, 181 pacientes (41%) tinham ≥65 anos de idade. Dos 347 pacientes que receberam palbociclibe no Estudo 3, 86 pacientes (24,8%) tinham ≥65 anos de idade. Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia do palbociclibe foi observada entre esses pacientes e pacientes mais jovens.
Insuficiência hepática
Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função hepática indicam que a exposição não ligada com palbociclibe (AUCinf não ligado) diminuiu 17% em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A) e aumentou 34% e 77% em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh classe C), respectivamente, em relação a indivíduos com função hepática normal. Pico de palbociclibe em exposição não ligada (Cmax não ligada) aumentou 7%, 38% e 72% para insuficiência hepática leve, moderada e grave, respectivamente, em relação a indivíduos com função hepática normal.
Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, onde 40 pacientes apresentaram comprometimento hepático leve com base na classificação do Cancer National Institute (NCI).
(bilirrubina total ≤ Limite superior de Normal (ULN) e Aspartato Aminotransferase (AST) > ULN, ou bilirrubina total > 1,0 a 1,5 × ULN e qualquer AST), comprometimento hepático leve não teve efeito sobre a farmacocinética (PK) do palbociclibe.
Insuficiência renal
Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função renal indicam que a exposição total ao palbociclibe (AUCinf) foi aumentada em 39%, 42% e 31% com insuficiência renal leve (60 mL/min≤CrCl < 90mL/min), moderada (30 mL/min≤CrCl < 60 mL/min) e grave (CrCl < 30 mL/min), respectivamente, em relação a indivíduos com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min).
Pico de exposição ao palbociclibe (Cmax) aumentou 17%, 12% e 15% para insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em relação aos indivíduos com função renal normal.
Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, em que 73 pacientes apresentaram insuficiência renal leve e 29 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada, insuficiência renal leve e moderada não tiveram efeito sobre a PK do palbociclibe. A farmacocinética do palbociclibe não foi estudada em pacientes que necessitem de hemodiálise.
Raça asiática
Em um estudo farmacocinético em voluntários sadios, os valores AUCinf e Cmáx do palbociclibe foram 30% e 35% maiores, respectivamente, em indivíduos japoneses, quando comparados com indivíduos não asiáticos após uma dose única oral. No entanto, essa descoberta não foi reproduzida consistentemente em estudos subsequentes em pacientes japoneses ou asiáticos com câncer de mama após administração múltipla. Com base em uma análise dos dados cumulativos de farmacocinética, segurança e eficácia em populações asiáticas e não asiáticas, não é considerado necessário um ajuste da dose com base na raça asiática.
Eletrofisiologia cardíaca
O efeito de palbociclibe no intervalo QT corrigido de frequência cardíaca (QTc) foi avaliado usando eletrocardiogramas (ECGs) controlado por tempo, avaliando a mudança na avaliação inicial e nos dados farmacocinéticos correspondentes em 77 pacientes com câncer de mama. O CYDIKRIZ® não prolongou o QTc em qualquer grau clinicamente relevante na dose diária recomendada de 125 mg (Esquema 3/1).
Dados de segurança pré-clínicos
Os achados primários de órgãos-alvo após dosagem única e/ou repetida incluíram efeitos sobre órgãos hematolinfopoiéticos e reprodutores masculinos em ratos e cachorros, e efeitos em ossos e incisivos com crescimento ativo somente em ratos. Estas toxicidades sistêmicas foram observadas, de modo geral, em exposições clinicamente relevantes com base na AUC. Estabeleceu-se reversão parcial, ou total, dos efeitos sobre o sistema hematolinfopoiético, sistemas reprodutores masculinos e dentes incisivos, ao passo que o efeito em ossos não foi revertido após um período sem dosagem de 12 semanas. Além disso, efeitos cardiovasculares (prolongamento de QTc, diminuição da frequência cardíaca e aumento no intervalo RR e na pressão arterial sistólica) foram identificados em cachorros por telêmetro em ≥4 vezes a exposição clínica em humanos, com base na Cmáx.
Carcinogenicidade
O palbociclibe foi avaliado quanto à carcinogenicidade em um estudo de 6 meses com camundongos transgênicos e em um estudo de 2 anos com ratos. O palbociclibe foi negativo para carcinogenicidade em camundongos transgênicos em doses até 60 mg/kg/dia (Nível sem Efeito Observável [NOEL] aproximadamente 11 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). O achado neoplásico relacionado ao CYDIKRIZ® em ratos incluiu um aumento na incidência de tumores de células microgliais no sistema nervoso central de machos com 30 mg/kg/dia; não houve achados neoplásicos em ratas em qualquer dose até 200 mg/kg/dia. O NOEL para efeitos de carcinogenicidade relacionados com o CYDIKRIZ® foi de 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) e 200 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) em machos e fêmeas, respectivamente. A relevância do achado neoplásico em rato macho para humanos é desconhecida.
Genotoxicidade
O palbociclibe não foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e não induziu aberrações cromossômicas estruturais no ensaio de aberração cromossômica de linfócito humano in vitro.
O palbociclibe induziu micronúcleos via mecanismo aneugênico em células de ovário de hamster chinês in vitro e na medula óssea de ratos machos em doses de ≥100 mg/kg/dia. O nível de efeito não observado para a aneugenicidade foi de aproximadamente sete vezes a exposição clínica em humanos, baseado na AUC.
Comprometimento de fertilidade
O palbociclibe não afetou o acasalamento ou fertilidade de ratas fêmeas testadas com até 300 mg/kg/dia (aproximadamente três vezes a exposição clínica em humanos baseada na AUC) e nenhum efeito adverso foi observado em tecidos reprodutivos femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida de até 300 mg/kg/dia em ratos e 3 mg/kg/dia em cachorros (aproximadamente cinco e três vezes a exposição clínica em humanos na AUC, respectivamente).
Considera-se que palbociclibe tenha o potencial de prejudicar a função reprodutora e a fertilidade em homens com base nos achados não clínicos observados em ratos e cachorros. Os achados relacionados ao palbociclibe nos testículos, epidídimos, próstata e vesícula seminal incluíram redução no peso dos órgãos, atrofia ou degeneração, hipospermia, debris celulares intratubulares, menor motilidade e densidade de espermatozoides e secreção reduzida. Esses achados foram observados em ratos e/ou cachorros em exposições ≥9 vezes a exposição clínica em humanos, ou em comparações subterapêuticas, com base na AUC. A reversibilidade parcial dos efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos foi observada em ratos e cachorros após um período de quatro e doze semanas sem administração, respectivamente. Apesar destas descobertas sobre o órgão reprodutor masculino, não houve nenhum efeito sobre o acasalamento ou sobre a fertilidade de ratos machos em níveis de exposição projetada de 13 vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC.
Toxicidade no desenvolvimento
O palbociclibe foi fetotóxico em fêmeas grávidas. Um aumento na incidência de uma variação esquelética (aumento da incidência de uma costela presente na sétima vértebra cervical) foi observado em ratas que receberam≥100 mg/kg/dia. Observou-se em ratas peso corpóreo fetal reduzido em uma dose tóxica para a mãe, de 300 mg/kg/dia (três vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC), e foi observado em coelhas um aumento na incidência de variações esqueléticas, incluindo pequenas falanges nos membros dianteiros, em uma dose tóxica para a mãe, de 20 mg/kg/dia (quatro vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC). A exposição fetal real e a transferência de placenta cruzada não foram examinadas.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso de CYDIKRIZ® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao palbociclibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite. Seu médico ou cirurgião- dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Neutropenia
Observou-se contagens de neutrófilos reduzidas em estudos clínicos com palbociclibe. Em pacientes recebendo palbociclibe em combinação com letrozol (Estudo 1 e 2) ou fulves
