COZAAR^®

ORGANON BRASIL

losartana

Anti-hipertensivo.

Apresentações.

COZAAR^® é apresentado em caixas com 14, 28 ou 30 comprimidos de 50 mg e caixas com 15 ou 30 comprimidos de 100 mg.
USO ADULTO.

Composição.

Ingredientes Ativos: COZAAR^® é apresentado em comprimidos revestidos, sulcados, com 50 mg do ingrediente ativa losartana potássica. COZAAR^® é apresentado em comprimidos revestidos, não sulcados, com 100 mg do ingrediente ativa losartana potássica. Ingredientes Inativos: Cada comprimido contém os seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, lactose hidratada, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose. COZAAR^® 50 mg e 100 mg contém potássio nas seguintes quantidades: 4,24 mg (0,108 mEq) e 8,48 mg (0,216 mEq), respectivamente. Os comprimidos também podem conter cera de carnaúba, dióxido de titânio, lacas de alumínio amarelo D&C No.10 (quinolina amarela) e lacas de corante FD&C azul No.2 (índigo carmim).

Indicações.

Hipertensão
COZAAR^® é indicado para o tratamento da hipertensão.
COZAAR^® é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento para COZAAR^® em pacientes com insuficiência cardíaca que estejam estabilizados com inibidores da ECA.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda
COZAAR^® é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (veja Raça).
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
COZAAR^® é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte; e para reduzir a proteinúria.

Resultados de eficácia.

Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de COZAAR^® a pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas da pressão arterial sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas
após a dose. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em efeito rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de COZAAR^® não exerceu efeito clinicamente significativo na freqüência cardíaca.
A administração de 50 mg a 100 mg de COZAAR^® uma vez ao dia, produz efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de COZAAR^® 50 mg é semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de COZAAR^® é comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (65 anos) após 12 semanas de tratamento.
COZAAR^® é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens ( < 65 anos) e mais velhos (65 anos). Embora o efeito anti-hipertensivo de COZAAR^® se manifeste em todas as raças e, a exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra.
Os efeitos de COZAAR^® administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão arterial,são aproximadamente aditivos.
O Estudo LIFE: o estudo Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal 1.195 (13%) dos pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana; e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de COZAAR^® versus atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR^® ou 50 mg de atenolol, uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial ( < 140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de COZAAR^® ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética ou de bloqueadores dos canais de cálcio, de alfabloqueadores, ou de agentes de ação central) A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, ou beta-bloqueadores não foi permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares avaliado pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR^® resultou em 13,0% de redução do risco (p=0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1).

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam COZAAR^® e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no período basal.
O tratamento com COZAAR^® reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% comparativamente ao atenolol (p=0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de COZAAR^® no desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja Tabela a seguir).

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos Os pacientes que receberam COZAAR^® apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG em comparação com os pacientes que receberam atenolol.
Os efeitos de COZAAR^® versus atenolol na morbimortalidade cardiovasculares foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n=1.195) ou de hipertensão sistólica isolada (ISH) (n=1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do tratamento com COZAAR^® observado na população global do estudo: nos pacientes com diabetes, observou-se redução de 24% do risco (p=0,03) e nos pacientes com hipertensão sistólica isolada, de 25% (p=0,06). De forma compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou ISH.
Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de COZAAR^® sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, COZAAR^® diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos que não eram negros com hipertrofia ventricular esquerda (n=8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p=0,003). Entretanto, nesse estudo o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam COZAAR^® (p=0.03). No subgrupo de pacientes negros (n=533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46, entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo do COZAAR^®.
Neste estudo, COZAAR^® em geral foi bem tolerado, e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.
Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, randômico, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam COZAAR^®, com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de COZAAR^® acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR^® uma vez ao dia, titulada de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo, e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maioria do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, era permitido adicionar outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa- ou beta-bloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, doença insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante), ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR^® (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p=0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo que recebeu COZAAR^® em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p=0,006); 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (p=0,002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p=0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p=0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria; taxa de progressão da nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo do COZAAR^® (p < 0,001). O tratamento com COZAAR^® reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p=0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p=0,01) conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu COZAAR^® (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tivesse poder para detectar este efeito.
Neste estudo, COZAAR^® em geral foi bem-tolerado conforme evidenciado pela incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com o placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (classe II-IV da NYHA), não foram observadas diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam COZAAR^® e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de COZAAR^® na redução do risco de morte em relação ao captopril observada no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.
Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, delineado para avaliar prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50 mg de COZAAR^® em mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Neste estudo (n=3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se COZAAR^® era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre COZAAR^® e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o COZAAR^® e 15,9% para o captopril, p=0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para COZAAR^® e 7,3% para captopril, p=0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre COZAAR^® e captopril (47,7% para COZAAR^® e 44,9% para captopril, p=0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento.
Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, COZAAR^® foi geralmente bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Caract. farmacológicas.

COZAAR^®, o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. COZAAR^® também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II subtipo AT₂, cuja função na homeostase cardiovascular é desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT₁. In vitro e in vivo, tanto a losartana quanto seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT₁ e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (quininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Conseqüentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT₁, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (losartan: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados ao losartan.
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvido e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição-padrão.
Distribuição
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo
Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral são convertidos ao seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcado com ¹⁴C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados. Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.
Eliminação
A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600 ml/min e 50 ml/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 74 ml/min e 26 ml/min, respectivamente. Quando a losartana é administrado por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada com ¹⁴C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcado com ¹⁴C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Contraindicações.

COZAAR^® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Advertências.

Hipersensibilidade Angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS)
Hipotensão e desequilíbrio hidroeletrolítico Em pacientes que apresentam depleção de volume intravascular (p. ex., aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de COZAAR^®, ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).
Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com COZAAR^® quando comparado ao grupo placebo; entretanto, poucos pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja REAÇÕES ADVERSAS e ACHADOS DE TESTES LABORATORIAIS).
Insuficiência hepática
Com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência renal
Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em indivíduos susceptíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de uréia sangüínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da
artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com COZAAR^®; essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Insuficiência cardíaca
O uso concomitante de COZAAR^® e inibidores da ECA não foi adequadamente estudado.
Gravidez
Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).
Quando utilizados durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez, os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e até morte do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, o tratamento com COZAAR^® deve ser suspenso o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com a utilização de COZAAR^® em mulheres grávidas, estudos realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recémnascido; acredita-se que isto ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se COZAAR^® for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez.
Amamentação
Não se sabe se losartana é excretado no leite humano.
Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com COZAAR^®, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos
Nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança de losartan.

Interações medicamentosas.

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as conseqüências clínicas dessas interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (p. ex., espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contêm potássio pode resultar em aumento do potássio sérico.
O efeito anti-hipertensivo do losartan, a exemplo do que ocorre com outros anti-hipertensivos, pode ser atenuado pelo antiinflamatório não esteróide indometacina.

Cuidados de armazenamento.

Mantenha em temperaturas entre 15C e 30C e proteja da luz.

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Conservação
Mantenha em temperaturas entre 15°C e 30°C e proteja da luz.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
COZAAR^® pode ser administrado com ou sem alimentos.
COZAAR^® pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos
Hipertensão
A dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia para a maioria dos pacientes. O efeito anti-hipertensivo máximo é obtido 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas
doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (veja
ADVERTÊNCIAS).
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou pacientes com insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja ADVERTÊNCIAS).
Redução do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda
A dose usual inicial de COZAAR^® é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de COZAAR^® deve ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia, com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência cardíaca
A dose inicial de COZAAR^® para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada com intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia, de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes tipo 2 e Proteinúria
A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial. COZAAR^® pode ser administrado com outros vez ao dia com base na resposta da pressão arterialagentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (por exemplo: sulfoniluréias, glitazonas e inibidores da glucosidase).

Reações adversas.

Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão, verificou-se que COZAAR^®, em geral, é bem tolerado; os efeitos adversos foram em geral de natureza leve e transitória e não foi necessária a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais relatados com COZAAR^® foi comparável à do placebo.
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relacionado à medicação relatado com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes tratados com COZAAR^®. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo.
Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências adversas relatadas com COZAAR^® ocorreram em 1% dos pacientes, independentemente da relação com a medicação:

COZAAR^® foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e hipotensão.
COZAAR^® foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas relacionadas à medicação mais comuns foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.
No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de diabetes mellitus com COZAAR^® foi mais baixa quando comparada a observada com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p < 0,001). Como não foi incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico do COZAAR^® ou reação adversa ao atenolol.
COZAAR^® foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas relacionadas à medicação mais comuns foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS, Hipotensão e Desequilíbrio hidroeletrolítico).
Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi raramente relatada.
Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite (relatada raramente).
Hematológico: anemia.
Musculoesquelético: mialgia.
Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca.
Respiratório: tosse.
Pele: urticária, prurido.
ACHADOS DE TESTES LABORATORIAIS
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a administração de COZAAR^®. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com COZAAR^® e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS, Hipotensão e Desequilíbrio de hidroeletrolítico). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.

Superdose.

Os dados disponíveis sobre superdose em humanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia poderia ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se instituir tratamento de suporte.
Nem o losartan, nem o seu metabólito ativo podem ser removidos da circulação por hemodiálise.

Dizeres legais.

Registro MS - 1.0029.0007
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.