COSOPT^®

MUNDIPHARMA

dorzolamida + timolol

Antiglaucomatoso.

Apresentações.

COSOPT^® (cloridrato de dorzolamida/maleato de timolol), MSD é apresentado em frascos contendo 5,0 mL ou 10 mL de solução oftálmica estéril de cloridrato de dorzolamida a 2,0 % e maleato de timolol a 0,5 %.
Uso Oftálmico.
Uso Adulto.

Composição.

Ingredientes ativos. Cada mL de COSOPT^® contém 20,00 mg de dorzolamida (22,26 mg de cloridrato de dorzolamida) e 5,00 mg de timolol (6,83 mg de maleato de timolol). Ingredientes inativos. Citrato de sódio diidratado, hietelose, hidróxido de sódio, manitol, água para injeção e cloreto de benzalcônio (0,0075%) como conservante.

Informações técnicas.

COSOPT^® Solução Oftálmica é a primeira combinação de um inibidor da anidrase carbônica e um agente bloqueador de receptores beta-adrenérgicos, ambos de uso tópico.

Indicações.

COSOPT^® é indicado para o tratamento da pressão intra-ocular elevada de pacientes com hipertensão ocular, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma pseudo-esfoliativo ou outros glaucomas secundários de ângulo aberto, quando o tratamento combinado for adequado.

Resultados de eficácia.

Foram conduzidos estudos clínicos de até 15 meses de duração para comparar o efeito redutor da PIO de COSOPT^® 2x/dia (administrado pela manhã e à noite) com o efeito de timolol a 0,5% e da dorzolamida a 2,0% administrados individual e concomitantemente a pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular para os casos em que o tratamento combinado fosse indicado. Esses casos incluem tanto pacientes não tratados como pacientes controlados de forma inadequada com a monoterapia com timolol. O efeito redutor da PIO de COSOPT^® 2x/dia foi maior do que o da monoterapia de dorzolamida a 2% 3x/dia ou de timolol a 0,5% 2x/dia. O efeito redutor da PIO de COSOPT^® 2x/dia foi equivalente ao do tratamento combinado com dorzolamida 2x/dia e timolol 2x/dia.
Comparação com o Tratamento Combinado (Pacientes tratados inicialmente com timolol)
Em um estudo clínico de grupos paralelos, randômico, duplo-mascarado e com duração de 3 meses, os pacientes que receberam COSOPT^® 2x/dia (n= 151) foram comparados aos pacientes que receberam timolol a 0,5% 2x/dia mais dorzolamida a 2,0% 2x/dia concomitantemente (n= 148).Na concentração de vale matutina (hora 0) e na concentração de pico matutina (hora 2), os pacientes que receberam COSOPT^® apresentaram redução da PIO equivalente à observada em pacientes que receberam os componentes individuais concomitantemente. Foram observadas as seguintes reduções a seguir de PIO em relação ao período basal, obtidas após 2 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia:

Comparação com a Monoterapia (Pacientes submetidos a washout) do tratamento )
Um estudo clínico de grupos paralelos, randômico, duplo-mascarado e com duração de 3 meses comparou COSOPT^® 2x/dia (n= 114) com a monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 112) e a monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 109) em pacientes para os quais o tratamento combinado fosse indicado. Após um período de washout de 3 semanas de todas as medicações hipotensoras oculares anteriores, os pacientes que receberam COSOPT^® apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam cada um dos componentes isoladamente.

Comparação com a Monoterapia (Pacientes que iniciaram o tratamento com timolol)
Em um estudo clínico de grupos paralelos, randômico, duplo-mascarado, com duração de 3 meses e conduzido em pacientes com PIO elevada controlada de forma inadequada após 3 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia, os pacientes que receberam COSOPT^® 2x/dia (n= 104) apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam tanto com monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 98) como monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 51).

Estudos a Longo Prazo
Foram conduzidas extensões em regime aberto de dois estudos, por até 12 meses. Durante este período, demonstrou-se o efeito redutor da PIO de COSOPT^® 2x/dia durante todo o dia e esse efeito foi mantido durante a administração de longo prazo.

Caract. farmacológicas.

Mecanismo de ação
COSOPT^® é constituído de dois componentes: cloridrato de dorzolamida e maleato de timolol. Cada um desses dois componentes diminui a pressão intra-ocular elevada, por meio da redução da secreção de humor aquoso, mas com diferentes mecanismos de ação.
O cloridrato de dorzolamida é um potente inibidor da anidrase carbônica tipo II humana. A inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares do olho reduz a secreção do humor aquoso, presumivelmente por diminuir a formação de íons bicarbonato com redução subseqüente do transporte de sódio e de fluido. O maleato de timolol é um bloqueador não-seletivo dos receptores beta-adrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizante da membrana) significativa. O efeito combinado desses dois agentes resulta em redução adicional da pressão intra-ocular, quando comparada à administração de cada componente isoladamente.
Após a administração tópica, COSOPT^® reduz a pressão intra-ocular elevada, associada ou não ao glaucoma. A pressão intra-ocular elevada é um importante fator de risco na patogênese do dano ao nervo óptico e da perda do campo visual no glaucoma. Quanto mais elevada a pressão intra-ocular, maior a probabilidade de perda do campo visual e dano ao nervo óptico glaucomatoso. COSOPT^® reduz a pressão intra-ocular sem os efeitos adversos comuns aos mióticos, tais como cegueira noturna, espasmo de acomodação e constrição pupilar.
Farmacocinética e farmacodinâmica
Cloridrato de dorzolamida
Ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica para uso oral, a administração tópica de cloridrato de dorzolamida permite que a medicação atue diretamente no olho em doses substancialmente menores e, portanto, com menos exposição sistêmica. Em estudos clínicos, esse fato resultou na redução da pressão intra-ocular sem os distúrbios ácido-base ou as alterações eletrolíticas características dos inibidores da anidrase carbônica por via oral.
Quando aplicada por via tópica, a dorzolamida atinge a circulação sistêmica. Para avaliar o potencial de inibição sistêmica da anidrase carbônica após a administração tópica, foram avaliadas as concentrações da medicação e de seus metabólitos nas hemácias e no plasma e a inibição da anidrase carbônica nas hemácias. A dorzolamida se acumula nas hemácias durante a administração crônica como resultado da ligação seletiva à anidrase carbônica tipo II, embora sejam mantidas concentrações extremamente baixas de medicação livre no plasma. O composto original forma um único metabólito N-desetil, que inibe a anidrase carbônica tipo II com potência inferior à do composto original, mas também inibe uma isoenzima menos ativa (anidrase carbônica tipo I). O metabólito também se acumula nas hemácias, onde se liga principalmente à anidrase carbônica tipo I. A dorzolamida se liga moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%); é excretada principalmente na urina, de forma inalterada; e seu metabólito também é excretado pela urina. Ao final da administração, a dorzolamida é eliminada das hemácias de forma não-linear, o que resulta em rápido declínio inicial da concentração da medicação, seguido por uma fase de eliminação mais lenta, com meia-vida de aproximadamente 4 meses.
Quando a dorzolamida foi administrada por via oral para simular a exposição sistêmica máxima após administração tópica ocular prolongada, o estado de equilíbrio foi alcançado em 13 semanas. No estado de equilíbrio, praticamente não havia medicação livre ou metabólito no plasma; a inibição da anidrase carbônica nas hemácias foi menor do que a supostamente necessária para produzir efeito farmacológico na função renal ou respiração. Resultados farmacocinéticos similares foram observados após administração tópica crônica de cloridrato de dorzolamida. Entretanto, alguns pacientes idosos com disfunção renal (clearance de creatinina estimado em 30-60 mL/min) apresentaram concentrações mais altas de metabólitos nas hemácias, mas a diferença significativa na inibição da anidrase carbônica ou os efeitos adversos sistêmicos clinicamente significativos não foram diretamente atribuídos a esse achado.
Maleato de timolol
Em um estudo da concentração plasmática da medicação envolvendo 6 indivíduos, a exposição sistêmica ao timolol foi determinada após administração tópica de solução oftálmica de maleato de timolol a 0,5% duas vezes ao dia. O pico médio da concentração plasmática foi de 0,46 ng/mL após a administração pela manhã e de 0,35 ng/mL após a administração vespertina.

Contraindicações.

COSOPT^® é contra-indicado para pacientes com:
- asma brônquica ou histórico de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
- bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogênico;
- hipersensibilidade a qualquer componente do produto.Essas contra-indicações têm como base os componentes e não são específicas da associação.

Advertências.

Reações cardiorrespiratórias:
A exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. O timolol é um betabloqueador; portanto, os mesmos tipos de reações adversas observadas com a administração sistêmica dos betabloqueadores podem ocorrer com a administração tópica.
Por causa da presença do maleato de timolol, a insuficiência cardíaca deve ser adequadamente controlada antes de se iniciar o tratamento com COSOPT^®. Em pacientes com histórico de doença cardíaca grave, deve-se pesquisar sinais de insuficiência cardíaca e verificar a freqüência cardíaca.
Reações respiratórias e cardíacas, incluindo morte por broncoespasmo em pacientes com asma e raramente morte em associação com insuficiência cardíaca, foram relatadas após a administração da solução oftálmica de maleato de timolol.
Disfunção renal e hepática:
COSOPT^® não foi estudado em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min). Uma vez que o cloridrato de dorzolamida e seus metabólitos são excretados predominantemente pelos rins, COSOPT^® não é recomendado para esses pacientes. COSOPT^® não foi estudado em pacientes com disfunção hepática, portanto, deve ser usado com cautela nesses pacientes.
Imunologia e hipersensibilidade:
A exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. A dorzolamida é uma sulfonamida; portanto, os mesmos tipos de reações adversas observadas durante a administração sistêmica de sulfonamidas podem ocorrer com a administração tópica. Caso ocorram sinais de reações graves ou hipersensibilidade, o uso da preparação deve ser suspenso.
Em estudos clínicos, efeitos adversos oculares locais, principalmente conjuntivite e reações palpebrais, foram relatados com a administração crônica de solução oftálmica de cloridrato de dorzolamida. Algumas dessas reações tiveram aparência e curso clínico de reações do tipo alérgicas e desapareceram com a suspensão do tratamento medicamentoso. Reações semelhantes foram relatadas com COSOPT^®. Se tais reações forem observadas, deve ser considerada a suspensão do tratamento com COSOPT^®.
Enquanto estiverem recebendo betabloqueadores, pacientes com histórico de atopia ou reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos à estimulação repetida acidental, diagnóstica ou terapêutica com tais alérgenos. Esses pacientes podem não apresentar resposta às doses usuais de epinefrina usadas para tratar reações anafiláticas.
Tratamento combinado:
Existe a possibilidade de efeito aditivo sobre os efeitos sistêmicos conhecidos da inibição da anidrase carbônica em pacientes que recebem inibidores orais e tópicos da anidrase carbônica concomitantemente. A administração concomitante de COSOPT^® e de inibidores da anidrase carbônica por via oral não foi estudada e não é recomendada.
Pacientes que já estão recebendo bloqueadores betadrenérgicos sistêmicos e começam a utilizar COSOPT^® devem ser observados quanto ao possível efeito aditivo sobre a pressão intra-ocular ou sobre os efeitos sistêmicos conhecidos do bloqueio betadrenérgico. O uso de dois bloqueadores betadrenérgicos tópicos não é recomendado.
Outros:
O controle de pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado requer outras intervenções terapêuticas além de agentes oculares hipotensores. COSOPT^® não foi estudado em pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado.
Foi relatado descolamento da coróide com a administração de tratamento supressor de humor aquoso (por exemplo, timolol, acetazolamida, dorzolamida) após procedimentos de filtração.
Pacientes com baixa contagem de células endoteliais são mais propensos ao desenvolvimento de edema de córnea. Deve-se tomar precauções quando TRUSOPT^® for prescrito para esse grupo de pacientes.
Uso de lentes de contato:
COSOPT^® contém o conservante cloreto de benzalcônio, que pode depositar-se nas lentes de contato gelatinosas; portanto, COSOPT^® não deve ser administrado quando essas lentes estiverem sendo utilizadas. As lentes devem ser retiradas antes da aplicação das gotas e só devem ser recolocadas 15 minutos depois.
Gravidez
Categoria C
Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. COSOPT^® deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Nutrizes
Não se sabe se o cloridrato de dorzolamida é excretado no leite materno. O maleato de timolol é excretado no leite materno. Uma vez que reações adversas graves podem ocorrer em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar o aleitamento ou a medicação, levando-se em consideração sua importância para a mãe.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Do número total de pacientes dos estudos clínicos com COSOPT^®, 49% tinham 65 anos ou mais, enquanto 13% tinham 75 anos ou mais. No geral, nenhuma diferença na eficácia ou na segurança foi observada entre esses pacientes e pacientes mais novos, mas o aumento da sensibilidade individual em alguns idosos não pode ser desconsiderado.
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Interações medicamentosas.

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas específicos com COSOPT^®.
Em estudos clínicos, COSOPT^® foi usado concomitantemente com as seguintes medicações sistêmicas, sem evidência de interações adversas: inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, antiinflamatórios não esteróides, incluindo aspirina e hormônios (por exemplo, estrogênio, insulina, tiroxina).
Entretanto, é possível que ocorram efeitos aditivos e hipotensão e/ou bradicardia acentuada quando a solução oftálmica de maleato de timolol for administrada concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio, medicações depletoras de catecolamina ou bloqueadores betadrenérgicos por via oral.
Há relato de potencialização de bloqueio betadrenérgico sistêmico (por exemplo, diminuição da freqüência cardíaca, depressão) durante tratamento concomitante com inibidores da CYP2D6 (ex. quinidina, inibidores da recaptação de serotonina) e timolol.
O componente dorzolamida de COSOPT^® é um inibidor da anidrase carbônica e, embora administrado por via tópica, é absorvido por via sistêmica. Em estudos clínicos, a solução oftálmica de cloridrato de dorzolamida não foi associada a distúrbios ácido-base. Entretanto, esses distúrbios foram relatados com inibidores orais da anidrase carbônica e, algumas vezes, resultaram em interações medicamentosas (por exemplo, toxicidade associada ao tratamento com altas doses de salicilato). Portanto, a possibilidade de tais interações medicamentosas deve ser considerada em pacientes que estejam recebendo COSOPT^®.
Agentes bloqueadores betadrenérgicos orais podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ocorrer após a suspensão de clonidina.

Cuidados de armazenamento.

Mantenha o frasco fechado e em temperatura entre 15 e 30°C. Proteja da luz.
Não use este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Mantenha o frasco fechado e em temperatura entre 15 e 30C. Proteja da luz.
Esse medicamento não deve ser usado após 28 dias da abertura do frasco. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
A dose é de uma gota de COSOPT^® no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.
Quando COSOPT^® for substituir outro(s) agente(s) oftálmico(s) antiglaucomatoso(s), descontinue o(s) outro(s) agente(s) após a administração apropriada em um dia, e comece a administrar COSOPT^® no dia seguinte.
Se outro agente oftálmico tópico estiver sendo usado, COSOPT^® e o outro agente devem ser administrados com um intervalo de, pelo menos, 10 minutos.
O número de gotas por mililitro (mL) de COSOPT^® é de aproximadamente 24. Instruções para uso
1. Antes de utilizar a medicação pela primeira vez, o paciente deve certificar-se de que a fita de segurança na parte frontal do frasco está intacta. A existência de um espaço entre o frasco e a tampa é normal quando o frasco ainda não foi aberto.

2. A fita de segurança deve ser rompida para quebrar o lacre.

3. Para abrir o frasco, gire a tampa na direção indicada pelas setas. Não puxe a tampa diretamente para cima, afastando-a do frasco, pois isso pode fazer com que o dispensador não funcione corretamente.

4. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.

5. Inverta o frasco, apertando-o com o dedo polegar ou indicador sobre a área para apertar com o dedo, como demonstrado na figura a seguir. Pressione levemente até que uma única gota seja dispensada no olho, como orientado pelo seu médico.



NÃO TOQUE A PONTA DO FRASCO NOS OLHOS OU NAS PÁLPEBRAS.
Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar infecções oculares. O uso de medicamentos oftálmicos contaminados pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Se você suspeitar que seu medicamento possa estar contaminado, ou se você desenvolver uma infecção ocular, contate seu médico imediatamente.
6. Se tiver dificuldade para aplicar o medicamento depois de abrir o frasco pela primeira vez, recoloque a tampa no frasco, aperte-a (NÃO APERTE COM FORÇA) e a seguir, retire-a, girando a tampa na direção oposta, como indicado pelas setas no topo da tampa.
7. Repita os passos 4 e 5 para aplicar o medicamento no outro olho, caso seu médico tenha recomendado.
8. Recoloque a tampa, rosqueando-a até que esteja tocando firmemente o frasco. A seta no lado esquerdo da tampa deve estar alinhada com a seta do lado esquerdo do rótulo do frasco para fechamento apropriado. Não aperte demais, você pode danificar o frasco e a tampa.
9. A ponta gotejadora foi desenhada para liberar uma única gota; portanto, NÃO alargue o furo da ponta gotejadora.
10. Após ter utilizado todas as doses, irá sobrar um pouco de COSOPT^® no frasco. Não se preocupe, pois foi acrescentada uma quantidade extra de COSOPT^® no frasco e você utilizará a quantidade integral de COSOPT^® prescrita por seu médico. Não tente remover o excesso de medicamento do frasco.

Reações adversas.

Em estudos clínicos, COSOPT^® foi geralmente bem tolerado; não foram observadas reações adversas peculiares a essa combinação. As reações adversas foram limitadas àquelas relatadas anteriormente com cloridrato de dorzolamida e/ou maleato de timolol. Em geral, as reações adversas foram leves e não requereram a descontinuação do tratamento.
Durante os estudos clínicos, 1.035 pacientes receberam COSOPT^®. Aproximadamente 2,4% de todos os pacientes descontinuaram o tratamento com COSOPT^® por reações adversas oculares locais. Aproximadamente 1,2% de todos os pacientes descontinuaram o tratamento em razão de reações adversas locais sugestivas de alergia ou hipersensibilidade. As reações adversas relacionadas à medicação relatadas com mais freqüência foram: ardor e dor aguda oculares, alteração do paladar, erosão corneana, hiperemia conjuntival, visão embaçada, lacrimejamento e prurido ocular. Urolitíase foi raramente relatada.
Após a comercialização, foram relatadas as seguintes reações adversas: dispnéia, insuficiência respiratória, dermatite de contato, bradicardia, bloqueio cardíaco, descolamento da coróide após procedimentos cirúrgicos de filtração e náuseas.

Superdose.

Não há dados disponíveis a respeito da superdose em humanos por ingestão acidental ou proposital de COSOPT^®.
Há relatos de superdose acidental com solução oftálmica de maleato de timolol, a qual resultou em efeitos sistêmicos semelhantes aos observados com bloqueadores betadrenérgicos sistêmicos, tais como tontura, cefaléia, falta de ar, bradicardia, broncoespasmo e parada cardíaca. Os sinais e sintomas mais comuns que podem ocorrer com a superdosagem de dorzolamida são desequilíbrio eletrolítico, desenvolvimento de estado acidótico e, possivelmente, efeitos no sistema nervoso central.
O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Os níveis séricos de eletrólitos (particularmente potássio) e o pH sangüíneo devem ser monitorados. Estudos têm mostrado que o timolol não é dializado prontamente.

Dizeres legais.

Registro MS - 1.0029.0023.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.