COLLECTRO

VIATRIS

oxaliplatina

Antineoplásico.

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Apresentações.

Solução injetável 50 mg: cartucho com 01 frasco-ampola de 10 mL.
Solução injetável 100 mg: cartucho com 01 frasco-ampola de 20 mL.
USO INTRAVENOSO (IV). USO ADULTO.

Composição.

Cada frasco-ampola de Collectro contém: oxaliplatina 5,0 mg, excipiente q.s.p. 1,0 mL
(água para injetáveis)

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Collectro em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Collectro está indicado em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral.
Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.
Collectro em combinação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em combinação com epirrubicina e capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica, localmente avançado (inoperável) ou metastático, não tratado previamente.
Collectro em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil é indicado para tratamento de primeira linha de tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m2 repetida a cada duas semanas) em associação com 5-fluorouracil/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos:
- no tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);
- em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (N=275) ou associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);
- por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado.



Em pacientes pré-tratados (EFC4584), que foram sintomáticos no estado basal, uma proporção mais elevada daqueles pacientes tratados com oxaliplatina e 5-FU/FA apresentaram uma melhora significativa destes sintomas relacionados à doença comparados com aqueles tratados com 5-FU/FA isolado (27,7% vs 14,6% p=0,0033).
Em pacientes não pré-tratados (EFC2962), não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento para qualquer dimensão de qualidade de vida.
Entretanto, os números de qualidade de vida foram geralmente melhores no braço controle quanto à avaliação do status de saúde e dor global e piores no braço da oxaliplatina com relação à náusea/vômito.
No cenário adjuvante, o estudo MOSAIC comparativo, de fase III (EFC3313), randomizou 2246 pacientes (899 estágio II/Duke's B2 e 1347 estágio III/ Duke's C) após ressecção completa do tumor primário do câncer de cólon para receber tanto 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=1123) (B2/C = 448/675) quanto a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

O estudo demonstrou uma vantagem significativa global na sobrevida livre de doença em 3 anos para a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4) sobre 5-FU/FA isolado (LV5FU2).

Sobrevida global (análise ITT):
No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU2. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançando significância estatística (hazard ratio = 0,90).
Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Duke's B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na sub-população com estágio III (Duke's C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente.
Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor.
NCI/ Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável.
Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe):
A eficácia de oxaliplatina combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático.
O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente.
Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (N = 699), em relação aos grupos tratados com placebo (N = 701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazard ratio = 0,83; intervalo de confiança de 97,5% = 0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe.
O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes).
Câncer gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (oxaliplatina/epirrubicina/5-FU ou oxaliplatina/epirrubicina/capecitabina):
Dados de um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, comparando capecitabina a 5-FU e oxaliplatina à cisplatina em pacientes com câncer gastroesofágico localmente avançado ou metastático previamente não-tratado suportam o uso de oxaliplatina para o tratamento de primeira linha de câncer gastroesofágico avançado (REAL-2). Neste estudo, 1002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2 x 2 para um dos 4 braços seguintes:

A análise primária de eficácia na população per-protocol demonstrou não-inferioridade na sobrevida global para os regimes baseados em capecitabina versus 5-FU (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,80-0,99) e para os regimes baseados em oxaliplatina versus cisplatina (hazard ratio: 0,92; IC 95%: 0,80-1,10). A sobrevida global mediana foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e 9,6 meses em regimes baseados em 5-FU. A sobrevida global mediana foi de 10,0 meses em regimes baseados em cisplatina e 10,4 meses em regimes baseados em oxaliplatina. Sobrevidas mediana e de um ano foram maiores para o grupo EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina) (46,8% e 11,2 meses; hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,66-0,97) em comparação ao grupo ECF (37,7% e 9,9 meses; p=0,02).
As taxas de resposta foram 47,9% para EOX, 42,4% para EOF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU), 46,4% para ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), e 40,7% para ECF (sem diferença significativa entre os quatro braços de tratamento).
Quando comparada com cisplatina, oxaliplatina foi associada com significativamente menos ocorrências de neutropenia e alopecia Grau 3/4, porém com significativamente mais ocorrências de diarreia e neuropatia periférica Grau 3/4. Houve um pequeno aumento de ocorrência de estomatite no grupo EOF e letargia aumentada no grupo EOX, em comparação ao grupo ECF. Houve uma tendência para níveis menos elevados de creatinina durante o tratamento nos grupos tratados com oxaliplatina, em comparação aos grupos tratados com cisplatina (p=0,003). A taxa global de eventos tromboembólicos foi de 11,4% (IC 95%: 9,4-13,4) e a taxa foi significativamente mais baixa nos grupos tratados com oxaliplatina do que nos grupos cisplatina (7,6% versus 15,1%, p < 0,001). Em 60 dias, as taxas de morte por qualquer causa não diferiram significativamente entre os quatro grupos de estudo.
Os regimes baseados em oxaliplatina foram, em geral, bem-tolerados, com menor incidência de neutropenia, alopecia e nefrotoxicidade severas, porém com maior incidência de neuropatia periférica e diarreia severas.
Regime de tratamento com FOLFIRINOX (oxaliplatina, leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil)
Em pacientes com adenocarcinoma metastático de pâncreas sem tratamento quimioterápico prévio, a oxaliplatina foi avaliada no estudo PRODIGE 4/ACCORD 11 (N=342). A população com intenção de tratamento (intention-to-treat) incluiu 171 pacientes em cada grupo e a população de segurança (todos os pacientes que receberam tratamento) incluiu 167 pacientes no grupo FOLFIRINOX e 169 pacientes no grupo gemcitabina.
Pacientes foram randomizados centralmente numa proporção 1:1 com estratificação pelo site, performance status (0 vs. 1) e localização do tumor primário (cabeça vs. corpo ou cauda) para receber FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, irinotecano 180 mg/m2, 5-fluorouracil 400 mg/m2 em bolus seguido de 2.400 mg/m2 em infusão contínua por 46 horas, a cada 14 dias) ou gemcitabina (1.000 mg/m2 em 30 minutos por infusão intravenosa, semanalmente, durante 7 semanas seguida de 1 semana de descanso e depois, semanalmente por 3 semanas subsequentes em ciclos de 4 semanas). Cada ciclo foi definido como sendo um período de 2 semanas, para ambos os regimes. Seis meses de quimioterapia foram recomendados para pacientes que tivessem resposta.
A mediana de ciclos de tratamento administrados foi 10 (variando de 1 a 47) no braço FOLFIRINOX e 6 (variando de 1 a 26) no braço gemcitabina (p < 0,001). A mediana de duração do acompanhamento dos pacientes foi de 26,6 meses (IC 95%: 20.5 à 44.9). A mediana de intensidade de dose relativa de fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina e gencitabina foi de 82%, 81%, 78% e 100% respectivamente. Mais pacientes no grupo gencitabina apresentaram progressão de doença antes de completar 12 ciclos (6 meses) de tratamento (79,9% vs. 54,6% no grupo FOLFIRINOX, p < 0,001).
A mediana de sobrevida global foi significativamente maior entre os pacientes tratados com FOLFIRINOX (11,1 meses vs. 6,8 meses, RR = 0,57, IC 95%: 0,45 a 0,73; p < 0,001). As taxas de sobrevida global aos 6, 12 e 18 meses foram todas superiores para os pacientes tratados com FOLFIRINOX (76%, 48% e 18,6% respectivamente), comparados com 58%, 21% e 6%, respectivamente, para aqueles tratados com gencitabina.
A sobrevida livre de progressão foi superior entre os pacientes recebendo o regime com múltiplas drogas (6,4 meses vs. 3,3 meses, RR = 0,47, IC 95%: 0,37 a 0,59; p < 0,001). A taxa de resposta objetiva foi 31,6% no grupo FOLFIRINOX versus 9,4% no grupo gencitabina (p < 0,001). O efeito benéfico do FOLFIRINOX foi semelhante em todos os subgrupos de pacientes. Estes dados estão resumidos na tabela 2.

Eventos Adversos
Os pacientes que receberam FOLFIRINOX apresentaram taxas significativamente maiores de neutropenia graus 3 e 4 (45,7% vs. 21%), neutropenia febril (5,4% vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1% vs. 3,6%), diarreia (12,7% vs. 1,8%) e neuropatia sensorial (9% vs. 0%). Não foi observada colangite em qualquer dos grupos. Filgrastina foi administrada em 42,5% dos pacientes que receberam FOLFIRINOX e em 5,3% dos pacientes que receberam gencitabina.
Qualidade de vida
A despeito da elevada incidência de eventos adversos associada ao regime FOLFIRINOX, observou-se um aumento significante no tempo até a deterioração definitiva da qualidade de vida no grupo FOLFIRINOX quando comparado ao grupo com gencitabina.
Em 6 meses, 31% dos pacientes no grupo FOLFIRINOX apresentaram queda definitiva de seus scores nas escalas de Status de Saúde Global e Status de Qualidade de Vida comparados aos 66% no grupo Gemcitabina (RR = 0,47, IC: 95%: 0.30 - 0.70; p = 0,001). No grupo FOLFIRINOX, o tempo até a deterioração definitiva foi maior em todos os itens do questionário EORTC QLQ-C30, exceto o tempo de queda definitiva de seus scores, associados a insônia, diarreia e dificuldades financeiras causadas pela condição física ou médica do tratamento, ao qual não há diferenças significativas entre os regimes de tratamento.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Agente citotóxico.
A oxaliplatina é um agente antineoplásico, pertencente a uma nova classe de compostos de platina, onde o átomo de platina é complexado com 1,2- diaminociclohexano ("DACH") e um grupo oxalato. A oxaliplatina é o único enantiômero, cis-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina-N,N'] oxalato (2-)-O,O'] platina.
A oxaliplatina exibe um amplo espectro da atividade citotóxica "in vitro" e atividade antitumoral "in vivo" em vários sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de câncer colorretal nos seres humanos.
A oxaliplatina também demonstra atividades "in vitro" e "in vivo" em várias linhagens celulares resistentes à cisplatina.
Foi demonstrada atividade citotóxica sinérgica com 5-fluorouracil "in vitro" e "in vivo".
Estudos do mecanismo de ação, embora não completamente elucidados, demonstram que os derivados hidratados resultantes da biotransformação da oxaliplatina interagem com DNA para formar ligações cruzadas na mesma fita e na fita complementar, resultando numa interrupção da síntese do DNA, levando às atividades citotóxicas e antitumorais.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies de platina não-conjugada, ativa e inativa, seguida de duas horas de infusão de oxaliplatina a 130 mg/m2 a cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m2 a cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, conforme descrito abaixo:

Ao final de uma infusão de 2 horas, 15% da platina administrada é encontrada na circulação sistêmica e o restante, 85%, é rapidamente distribuído nos tecidos ou excretados na urina. A ligação irreversível às hemácias e plasma resulta na meiavida destas matrizes que estão próximos ao movimento de regeneração natural das hemácias e da albumina sérica. Não foi observado acúmulo de platina no plasma ultrafiltrável após a infusão de 85 mg/m2 a cada 2 semanas ou 130 mg/m2 a cada 3 semanas e o estado de equilíbrio foi alcançado durante o ciclo 1 desta matriz. A variabilidade inter e intra-individuais é geralmente baixa.
"In vitro", os metabólitos resultam a partir da degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 do anel diaminociclohexano (DACH).
A oxaliplatina sofre biotransformação extensiva e o fármaco intacto não foi detectável no plasma ultrafiltrável no final de 2 horas de infusão. Vários metabólitos citotóxicos, incluindo as formas monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH de espécies de platina foram identificadas na circulação sistêmica junto com um número de conjugados inativos nos pontos de tempo posteriores.
A platina é principalmente excretada na urina e seu "clearance" predomina durante 48 horas após a administração.
No 5° dia, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e menos que 3% nas fezes. Foi observada uma redução significativa no "clearance", de 17,6 ± 2,18 L/h para 9,95 ± 1,91 L/h nos pacientes com insuficiência renal junto com uma redução estatisticamente significativa no volume de distribuição de 330 ± 40,9 para 241 ± 36,1 L. Não foi avaliado o efeito da insuficiência renal severa no "clearance" da platina.
Pacientes com insuficiência renal
A disposição da oxaliplatina foi estudada em pacientes com variados níveis de função renal. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com o "clearance" de creatinina. O "clearance" total corpóreo da platina plasmática ultrafiltrável foi reduzido em pacientes com insuficiência renal, em 34% para insuficiência renal leve (CLcr = 50 a 80 mL/min), 57% para insuficiência renal moderada (CLcr = 30 a 49 mL/min) e 79% para insuficiência renal severa (CLcr < 30 mL/min), em comparação a pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Houve uma tendência de meias-vidas beta e gama aumentadas de platina plasmática ultrafiltrável com grau aumentado de insuficiência renal e principalmente no grupo com insuficiência renal severa. Entretanto, os resultados não foram conclusivos devido à ampla variabilidade interpacientes e o pequeno número (4) de pacientes com insuficiência renal severa. A excreção urinária de platina e o "clearance" renal de platina plasmática ultrafiltrável também diminuíram com insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo de usar e item 5. Advertência e Precauções).
Dados de segurança pré-clínica
Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongos, ratos, cães e/ou macacos) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, sistema gastrintestinal, rins, testículos, sistema nervoso e coração. As toxicidades nos órgãos alvos observados em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção dos efeitos provocados no coração. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal, foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem toleradas nos seres humanos. Os estudos pré-clínicos realizados nos sensores dos neurônios no rato sugeriram que os sintomas neurossensoriais agudos causados pela oxaliplatina poderiam estar ligados a uma interação com canais de sódio dependente de voltagem.
A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células de mamíferos e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato.
Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.

4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso de Collectro é contraindicado nos pacientes:
- que estejam amamentando;
- com histórico de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
- com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
- neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de tratamento.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Collectro somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.
Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide item 8. Posologia e modo de usar - Pacientes com insuficiência renal).
Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência do Collectro, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução de Collectro nestes pacientes é contraindicada.
No caso de extravasamento de Collectro, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de Collectro.
A neurotoxicidade sensorial periférica de Collectro deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de Collectro, baseado na duração e gravidade destes sintomas:
- se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de Collectro deve ser reduzida em 25%;
- se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com Collectro deve ser interrompido;
- se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com Collectro, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.
Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide item 9. Reações Adversas), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com Collectro deve ser administrada durante um período de seis horas.
Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de Collectro.
Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide item 9. Reações Adversas). O diagnóstico da Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imaginológica do cérebro.
A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética (vide item 9. Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até distúrbios renais podem estar associados com diarreia/êmese severa, particularmente quando Collectro é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU).
Casos de isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com Collectro. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com Collectro deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas (vide item 9. Reações Adversas).
Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiada até que a contagem sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.
Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração concomitante de Collectro e 5-fluorouracil (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada.
Para administração concomitante de Collectro e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.
Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L), neutropenia febril (febre de origem desconhecida sem infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada com uma contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 109 / L, uma única temperatura > 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com Collectro deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose de Collectro deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.
Sepse, sepse neutropênica e choque séptico foram relatados em pacientes tratados com oxaliplatina, incluindo desfechos fatais (vide item 9. Reações Adversas). Se qualquer um desses eventos ocorrer, Collectro deve ser descontinuado.
A coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo casos fatais, foi relatada em associação com o tratamento com Collectro. Se ocorrer a CID, o tratamento com Collectro deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser administrado (vide item 9. Reações Adversas).
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispneia, estertores crepitantes ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com Collectro deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide item 9. Reações Adversas).
Síndrome hemolítica urêmica (SHU) é uma reação adversa com risco de vida (vide item 9. Reações Adversas). A oxaliplatina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica microangiopática, como a queda rápida de hemoglobina com concomitante trombocitopenia, elevação da bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, ou LDH. A insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e diálise pode ser necessária.
No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados.
O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes, que pode ser fatal (vide item 9. Reações Adversas). Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Em caso de prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido (vide item 6. Interações Medicamentosas e item 9. Reações Adversas).
Os relatórios de pós-comercialização com uso de oxaliplatina incluem síndrome coronariana aguda (incluindo infarto do miocárdio, arteriospasmo coronário e parada cardíaca). Em caso de síndrome coronariana aguda, o tratamento com Collectro deve ser interrompido ou descontinuado com base na avaliação benefício-risco individual (vide item 9. Reações Adversas).
Os relatórios de pós-comercialização de oxaliplatina incluem arritmias cardíacas (incluindo bradiarritmia, taquicardia e fibrilhação auricular). Em caso de arritmias cardíacas, o tratamento com Collectro o tratamento com Collectro deve ser interrompido ou descontinuado com base na avaliação benefício-risco individual (vide item 9. Reações Adversas).
A rabdomiólise foi relatada em pacientes tratados com Collectro incluindo desfechos fatais. No caso de dores musculares e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escurecida, o tratamento com Collectro deve ser descontinuado. Se a rabdomiólise for confirmada, devem ser tomadas as medidas adequadas. Recomenda-se precaução se medicamentos associados à rabdomiólise são administrados concomitantemente com Collectro (vide item 6. Interações Medicamentosas e Reações Adversas).
O tratamento com Collectro pode causar úlcera duodenal (UD) e potenciais complicações, como úlcera duodenal hemorrágica e perfuração, as quais podem ser fatais. No caso de úlcera duodenal, o tratamento com Collectro deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser adotadas (vide item 9. Reações Adversas).
Não use Collectro por via intraperitoneal. Pode ocorrer hemorragia peritoneal quando Collectro é administrado por via intraperitoneal (via de administração não registrada).
Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações correspondentes contidas na bula deste produto.
Ao utilizar Collectro em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil deve ser observado além das informações contidas na bula do Collectro, também deve ser verificado informações nas bulas de cada um dos outros medicamentos que fazem parte da terapia combinada.
Incompatibilidades
- NÃO misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão.
- NÃO utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas.
Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
- NÃO use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
- NÃO use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.
Pacientes pediátricos
Collectro como agente único foi avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (166 pacientes). Um total de 235 pacientes pediátricos (7 meses - 22 anos de idade) com tumores sólidos foram tratados.
Num estudo de fase I/II, oxaliplatina foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, em 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recaídos, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito (28) pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose-limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada por via IV nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados com a dose recomendada de 90 mg/m2 por via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e os principais eventos adversos observados foram: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, oxaliplatina foi administrado em 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) em 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, oxaliplatina 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados com 160 mg/m2 de oxaliplatina. A DR foi 130 mg/m2 a cada 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 a cada 2 semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, oxaliplatina 130 mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) foi utilizado nos estudos de fase II subsequentes.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos com tumores do SNC embrionários recorrentes ou refratários foram tratados por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (taxa de resposta objetiva: 2,3%).
Num segundo estudo de fase II, 123 pacientes pediátricos foram tratados para tumores sólidos recorrentes, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes com idade inferior a 12 meses, a dose de oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentada (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observadas respostas.
Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo.
O "clearance" médio nos pacientes pediátricos, estimado pela análise farmacocinética da população, foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do "clearance" da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCinf de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL com 85 mg/m2 de oxaliplatina e Cmáx de 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL com 130 mg/m2 de oxaliplatina.
As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos que foram avaliados pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de pacientes pediátricos.
Não foi estabelecida a

Dizeres legais.

MS: 1.8830.0061
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 21/01/2021.