CLENIL COMPOSITUM HFA

CHIESI

beclometasona, dipropionato + salbutamol

Antiasmático.

Apresentações.

Suspensão pressurizada para inalação (spray).
Aerossol dosimetrado contendo 200 doses (jatos), acompanhado de bocal (dispositivo para aplicação oral em forma de L).
Cada dose contém 50 mcg de dipropionato de beclometasona e 100 mcg de salbutamol.
USO INALATÓRIO (ORAL)
USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

Composição.

Cada dose (jato) contém: Dipropionato de beclometasona 50 mcg. Salbutamol (na forma de sulfato de salbutamol) 100 mcg. Excipientes: álcool etílico, ácido oléico e HFA-134a (norflurano)

Indicações.

Clenil^® Compositum HFA é destinado ao tratamento da asma brônquica e da DPOC (doenças pulmonares obstrutivas crônicas), com componente asmático.

Resultados de eficácia.

Há duas grandes classes de terapia inalatória para o tratamento de doença obstrutiva das vias respiratórias: agentes broncodilatadores e anti-inflamatórios. Entre os agentes anti-inflamatórios atualmente disponíveis, o dipropionato de beclometasona (BDP), é um glicocorticosteroide ativo sintético estabelecido e amplamente utilizado topicamente em inalação desde 1972. O salbutamol é um broncodilatador utilizado mundialmente há décadas e esses dois medicamentos são os únicos medicamentos antiasmáticos incluídos na lista medicamentos essenciais da WHO.
A utilização de corticosteroides inalatórios (ICS) como tratamento de primeira linha para pacientes, exceto aqueles com asma intermitente, é firmemente estabelecida pelas diretrizes atuais (GINA, 2008) e comumente utilizado na clínica diária. Contudo, muitos pacientes tratados com ICS continuam apresentando sintomas e exacerbações de asma.
O uso do ICS no estágio precoce, com a adição de broncodilatadores de ação rápida (medicamentos de resgate), é agora reconhecido como uma abordagem bem estabelecida ao tratamento de asma com anti-inflamatórios, no intuito de prevenir a longo prazo o comprometimento irreversível da função pulmonar. De acordo com as diretrizes internacionais, esses medicamentos devem ser utilizados como terapia de primeira linha tanto para adultos quanto para crianças, com exceção de casos muito leves da condição (GINA, 2008).
O uso de um corticosteroide ativo para aplicação tópica em associação com um broncodilatador b₂ adrenérgico encontra sua justificativa, principalmente, no fato de que dois princípios ativos são capazes de antagonizar distintamente dois tipos de eventos que são estritamente interdependentes, a saber: eventos inflamatórios, celulares e proliferativos e os eventos associados à anafilaxia e broncoespasmo. A relação próxima entre as duas classes de eventos representa o estado da hiperreatividade e hiperresponsividade.
Há muitas razões que formam a justificativa farmacodinâmica para associar o BDP com salbutamol para a administração por inalação. A validade da justificativa também foi confirmada por seu sucesso estabelecido por mais de uma década de prática clínica.
Os seguintes fatores contribuem para a justificativa da combinação:
a) O efeito broncodilatador de b₂ estimulantes é reforçado pelos corticosteroides (Geddes et al, 1974; Lampa et al, 1985).
b) Os corticosteroides reduzem a dessensibilização do receptor b devido ao uso prolongado de b agonistas, um fator que pode reduzir ou inibir completamente não apenas a respostas aos b agonistas, como também pode causar mau uso ou superdose. Este efeito é exercido tanto por meios bioquímicos (aumento de cAMP) quanto pelo aumento do número de receptores b (Svedmir, 1982; Davies et al, 1983).
c) O BDP pode aumentar a densidade do adrenorreceptor b₂ e prevenir sua regulação para baixo causada pela exposição prolongada aos b₂ agonistas e/ou inflamação grave das vias aéreas, enquanto o salbutamol pode promover a localização nuclear de receptores de glicocorticoides com consequente aumento da supressão de liberação de mediadores inflamatórios (Davies et al, 1983; Profita et al, 2005).
d) A redução no broncoespasmo "agudo" produzido pelos b agonistas após a inalação também favorece a penetração de esteroides na árvore brônquica e especialmente nas vias respiratórias menores, melhorando assim sua efetividade tópica e seu efeito anti-inflamatório durante o tratamento.
e) A ação anti-inflamatória do corticosteroide permite que o b estimulante exerça ação de maneira mais rápida e eficaz.
f) O sinergismo entre os dois componentes antagoniza a anafilaxia e a liberação dos mediadores responsáveis pela broncoconstrição, e produz efeito anti-inflamatório e antiedema.
g) A administração simultânea dos dois ingredientes ativos diferentes reduz os riscos de abuso ou superdose devido a uma ingestão excessiva do b estimulante isolado (dessensibização, tolerância).
Além disso, recentemente, um estudo clínico (Papi et al, 2007) demonstrou que, em pacientes com asma leve, o uso do BDP inalado (250 mcg) e salbutamol (100 mcg) em um único inalador (usando o propelente CFC) é tão efetivo quanto o uso regular de BDP inalado (250 mcg duas vezes ao dia) e está associado com a dose cumulativa menor de 6 meses do ICS.
Referências Bibliográficas:
Global Initiative for Asthma (GINA 2008).
Geddes BA, Jones TR, Dvorsky RJ, Lefcoe NM: Interaction of glucocorticoids and bronchodilators on isolated guinea pig tracheal and human bronchial smooth muscle. Am Rev Respir Dis 1974; 110 (4): 420-427.
Davies AO, Lefkowitz RJ: In vitro desensitization of beta adrenergic receptors in human neutrophils. Attenuation by corticosteroids. J Clin Invest 1983; 71 (3): 565-571.
Papi A, Caramori G, Adcock IM, Barnes PJ: Rescue treatment in asthma. More than as-needed bronchodilation. Chest 2009; 135 (6): 1628-1633.
Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, Paggiaro P, Olivieri D, Pozzi E, Crimi N, Vignola AM, Morelli P, Nicolini G, Fabbri LM; BEST Study Group.
Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356 (20): 2040-2052.
Profita M, Gagliardo R, Di Giorgi R, Pompeo F, Gjomarkaj M, Nicolini G, Bousquet J, Vignola AM: Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics. Allergy 2005; 60 (3): 323-329.
Svedmir N: Effects of glucocorticoids on the airways. Eur J Resp Dis 1982: 63 (Suppl. 122): 48.

Caract. farmacológicas.

Propriedades farmacodinâmicas
Clenil^® Compositum HFA é uma associação de broncodilatador, o salbutamol, com um corticosteroide de ação tópica, o dipropionato de beclometasona. O salbutamol é caracterizado por uma rápida e segura ação antiespasmódica brônquica, que determina uma pronta melhora da função respiratória. A ação do salbutamol se dá efetivamente na musculatura brônquica, sem provocar efeito cardiocirculatório indesejável.
De outra parte, o dipropionato de beclometasona controla a hiperatividade brônquica, reduzindo o edema e a hipersecreção, inibindo progressivamente o surgimento do broncoespasmo. Portanto, os dois princípios ativos se completam e se potencializam.
A atividade do dipropionato de beclometasona é limitada ao nível da árvore brônquica sem causar efeito geral e, portanto, sem inibir a função suprarrenal. A fim de obter pleno sucesso terapêutico, é importante que o paciente siga atentamente a instrução de uso e aprenda a inalar corretamente o medicamento.
Clenil^® Compositum HFA é indicado no tratamento regular da asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica, com componente asmático, para prevenir o aparecimento e aumento da frequência de ataques asmáticos.
Propriedades farmacocinéticas
Após a inalação de salbutamol (0,04 a 0,10 mg), o pico plasmático aparece por volta de 3 a 5 horas. Cerca de 83% da dose inalada é excretada na urina, sendo 70% na forma de salbutamol e 30% na forma de seu metabólito salbutamol-o-fenil-glicuronídeo. Os estudos cinéticos mostraram que após uma inalação de uma dose elevada de beclometasona, somente 20 a 25% do medicamento é absorvido. Uma parte da dose é ingerida e excretada nas fezes e, a quantidade absorvida na circulação é metabolizada pelo fígado para monopropionato e beclometasona álcool, sendo posteriormente excretada como metabólitos inativos na bile e urina.
Clenil^® Compositum HFA, devido à presença do ativo salbutamol, tem início de ação rápido, dentro de 3 a 5 minutos, que se prolonga em média por 4 horas. Por sua vez, os efeitos relacionados ao dipropionato de beclometasona se manifestam em um prazo maior (1 a 2 semanas) depois do início do tratamento, com importante ação sobre o processo inflamatório e prevenindo a ocorrência de broncoconstrição.
Segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
DL50 (ratos, por via intratraqueal): a maior dose possível (6,2 mg / kg de BDP + 12,4 mg / kg de S). A associação não apresenta toxicidade;
DL50 (ratazana, por IV): 51,3 mg / kg de BDP + 102,7 mg / kg de S;
DL50 (rato, oral): 1407 mg / kg de BDP + 2814 mg / kg de S.
Toxicidade crônica
A administração da associação por via inalatória em ratos (n=26), e em cães (n=26), foi bem tolerada até doses muito acima das previstas na terapia.
A administração do aerossol por 14 dias em cães não apresentou qualquer manifestação de intolerância local.
Toxicidade fetal e estudo dos efeitos sobre a fertilidade
Estudos realizados em ratos e coelhos demonstraram que a combinação do medicamento Clenil^® Compositum HFA inalado não causa nenhum efeito adverso sobre a atividade reprodutiva.
Mutagênese O produto não é mutagênico.
Dados pré-clínicos sobre o propelente HFA-134a não revelam riscos especiais para os seres humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e potencial carcinogênico.

Contraindicações.

Clenil^® Compositum HFA é contraindicado para pacientes sensíveis a quaisquer dos princípios ativos ou demais componentes da fórmula. Hipersensibilidade ao álcool.
Deve-se evitar o uso do produto em pacientes com infecções virais ou tuberculose pulmonar.
Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos de idade.
O medicamento não é recomendado para uso nos três primeiros meses de gravidez e durante a lactação. A relação risco/benefício deverá ser avaliada pelo médico.
Categoria B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências e precauções.

Alguns pacientes, quando usarem Clenil^® Compositum HFA pela primeira vez, podem notar que o sabor é levemente diferente (alcóolico) em comparação à antiga formulação de Clenil^® Compositum contendo CFC. Porém, esta diferença no sabor não traz nenhuma consequência em termos de segurança e eficácia da nova formulação. As formulações são intercambiáveis para todos os propósitos práticos.
Clenil^® Compositum HFA deve ser usado apenas no período inicial e não para o tratamento prolongado (não é recomendado para uso contínuo por mais de dez dias).
O uso, especialmente por períodos prolongados, pode levar a fenômenos de sensibilização e, excepcionalmente, a efeitos colaterais sistêmicos. Em qualquer um dos casos, é necessário suspender o tratamento e estabelecer terapia adequada.
O uso de corticoide por via inalatória não deve ultrapassar as doses aconselhadas: em caso de broncoespasmo persistente, é oportuno utilizar beta2-agonista se necessário.
A conduta do tratamento, em pacientes que já utilizam corticoides, exige precauções especiais e o médico deve fazer o acompanhamento do tratamento.
Depois de altas doses do medicamento, por períodos prolongados, pode-se observar certo grau de atrofia adrenal.
Simpaticomiméticos devem ser utilizados com precaução em doentes que podem ser particularmente sensíveis aos seus efeitos.
Em pacientes com doenças cardíaca coronariana, arritmia, hipertensão arterial, glaucoma, hipertireoidismo, feocromocitoma, diabetes e hipertrofia prostática, o produto deve ser usado somente quando absolutamente necessário.
Existem evidências na literatura de raros casos de isquemia miocárdica associada ao uso de salbutamol. Pacientes com problemas cardíacos já existentes (por exemplo, doenças isquêmicas do coração, taquiarritmias ou insuficiência cardíaca grave), que recebem salbutamol para tratamento de doenças respiratórias, devem ser aconselhados a notificar ao médico casos de dor no peito ou sintomas de agravamento da doença cardíaca.
É importante que a dose de corticóide inalatório seja determinada com o objetivo de adequação de uma dose mínima eficaz, para controle da asma, e esta seja revisada regularmente.
Os possíveis efeitos sistêmicos, tais como a supressão adrenal, incluindo o atraso do crescimento, em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma, podem ocorrer após o tratamento com corticosteróides inalados em doses elevadas por longos períodos.
Ocorreram raros casos de crise adrenal aguda em crianças expostas a doses mais elevadas do que o recomendado (cerca de 1000 mcg / dia) por períodos prolongados (vários meses ou anos). Os primeiros sintomas de insuficiência adrenal são inespecíficos e incluem anorexia, dor abdominal, perda de peso, fadiga, cefaleias, náuseas, vômitos. Por sua vez, os sintomas específicos, em caso de tratamento com corticosteroides inalados, incluem hipoglicemia, com diminuição do estado de consciência e / ou convulsões.
Situações que poderiam resultar em crise adrenal são: trauma, cirurgia, infecção e redução rápida da dose. Os pacientes que recebem altas doses devem ser cuidadosamente avaliados e ter sua dose gradualmente reduzida. A monitorização da função supra-renal também pode ser necessária.
Os doentes devem ser advertidos de que este produto contém uma pequena quantidade de etanol (cerca de 8 mg por dose), porém a quantidade normal de dosagem de etanol é irrelevante e não constitui um risco para o paciente.
O uso prolongado poderá permitir a instalação de monilíase orofaríngea, que poderá ser tratada normalmente com alcalinizantes ou antimicóticos locais, sem a interrupção do tratamento.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas:
Estudos clínicos comparativos não demonstraram evidências que Clenil^® Compositum HFA produza alterações da atenção, na capacidade de reação e na habilidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas potencialmente perigosas e que exijam atenção.
Administração durante a gravidez ou aleitamento:
Clenil^® Compositum HFA não é recomendado para uso nos três primeiros meses de gravidez. A decisão de administração ao paciente deverá ser avaliada em relação ao risco/benefício.
Não recomendado para uso durante a lactação.
Não há nenhuma experiência ou dados sobre a segurança de propelente HFA-134a na gravidez ou durante o aleitamento em seres humanos. No entanto, estudos sobre os efeitos do HFA-134a na função reprodutiva e desenvolvimento embrionário em animais não mostraram efeitos adversos clinicamente significativos.
Portanto, é improvável que ocorram efeitos adversos nos seres humanos.
O medicamento não é recomendado para uso nos três primeiros meses de gravidez e durante a lactação. A relação risco/benefício deverá ser avaliada pelo médico.
Categoria B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Clenil^® Compositum HFA contém uma pequena quantidade de álcool (etanol). Existe a possibilidade teórica de uma interação com dissulfiram ou metronidazol, em pessoas que são particularmente sensíveis ao tratamento com esses medicamentos.
Este medicamento pode causar doping.

Interações medicamentosas.

Há um potencial teórico de interação particularmente em pacientes sensíveis utilizando dissulfiram ou metronidazol, pois Clenil^® Compositum HFA contem álcool e sua interação com dissulfiram pode causar vermelhidão e com metronidazol pode ocorrer vermelhidão, vômitos e taquicardia.
Clenil^® Compositum HFA possui interação medicamentosa com medicamentos beta bloqueadores (por exemplo, propranolol).
Os pacientes devem ser avisados que o medicamento contém pequena porcentagem de álcool. Em doses normais, não há risco para os pacientes.
Não existem interações conhecidas com álcool e nicotina até o momento. Não foram detectadas até o momento alteração em exames laboratoriais, possivelmente por ser um medicamento de ação local com pequena absorção sistêmica.

Cuidados de armazenamento.

Guarde o medicamento em temperatura ambiente (15°C a 30°C). A lata de Clenil^® Compositum HFA é pressurizada; não tentar furá-la, quebrá-la ou queimá-la mesmo quando vazia. Não expor a fontes de calor.
O prazo de validade é de 24 meses.
Se o seu inalador é novo ou não tiver sido utilizado por três dias ou mais, agitar bem e liberar um jato para se certificar que está funcionando perfeitamente.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Clenil^® Compositum HFA é uma lata pressurizada cujo jato, uma névoa incolor, tem leve odor e sabor alcoólico.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

Para permitir a aplicação do medicamento Clenil^® Compositum HFA é necessário a utilização de um dispositivo. O dispositivo adequado deverá ser indicado em relação a cada caso.
LEIA ATENTAMENTE AS INSTRUÇÕES PARA O USO CORRETO.
Instruções de uso do Dispositivo em L:

1. Encaixar o frasco no dispositivo e tirar a tampa de proteção;
2. Segurar o medicamento, entre o polegar e o indicador, mantendo o bocal para baixo, como indicado na figura;
3. Agitar energicamente, sem apertar;
4. Fazer uma expiração completa (tirar o máximo de ar dos pulmões que conseguir) e colocar o bocal entre os lábios bem fechados;
5. Inspirar demoradamente e profundamente, somente com a boca e simultaneamente apertar uma só vez. Terminada a inspiração, segurar a respiração o maior tempo possível;
Terminada a inalação, fechar o dispositivo com a tampa de proteção. Realizar a limpeza do dispositivo com água morna, após a retirada do frasco metálico de aerossol. O dispositivo deverá ser conservado sempre limpo.
Limpeza:
É importante limpar o dispositivo pelo menos uma vez por semana, de acordo com as instruções abaixo, para garantir um bom funcionamento:
- retirar o recipiente de metal do dispositivo e remover a tampa;
- lavar o dispositivo e a tampa com água quente. Não colocar o recipiente de metal na água;
- deixar secar em temperatura ambiente. Evitar aquecimento excessivo;
- colocar o recipiente e tampa no dispositivo.
Posologia:
Em relação à duração do tratamento, Clenil^® Compositum HFA deve ser usado apenas no período inicial e não para o tratamento prolongado (não é recomendado para uso contínuo por um período de mais de dez dias).
O medicamento é de USO INALATÓRIO (ORAL).
Crianças (com idade superior a 6 anos): Recomenda-se utilizar de 1 a 2 doses de 12 em 12 horas (2 vezes ao dia), ou de 8 em 8 horas (3 vezes ao dia), ou de 6 em 6 horas (4 vezes ao dia). O tratamento em crianças deve ser realizado sob a supervisão de adultos.
O limite máximo diário recomendado é de 8 doses ao dia.
Adultos: Recomenda-se utilizar 2 doses de 6 em 6 horas (4 vezes ao dia) ou de 4 em 4 horas (6 vezes ao dia).
O limite máximo diário recomendado é de 12 doses ao dia.
Se ingerir duas doses de uma vez não utilizar novamente antes de 4 horas.

Reações adversas.

Não foram relatados quaisquer efeitos colaterais graves relacionados ao uso de Clenil^® Compositum HFA na dose recomendada, apenas alguns pacientes queixaram-se de rouquidão ou disfonia.
Ocasionalmente pode ocorrer candidíase na boca ou na garganta. A incidência aumenta com doses maiores do que 400 mcg do produto por dia. Pode-se reduzir ou prevenir essa reação, realizando-se uma lavagem bucal com água após cada inalação. Essa infecção deve ser tratada com antifúngicos tópicos e não é necessária a interrupção do tratamento.
Com doses elevadas, alguns pacientes podem apresentar efeitos colaterais transitórios (pequeno aumento da frequência cardíaca, tremores musculares leves), que desaparecem após os primeiros dias de tratamento, reduzindo a dose se necessário.
Efeitos colaterais sistêmicos são extremamente improváveis. Entretanto, sua ocorrência está relacionada ao uso por tempo prolongado. Cuidado especial deve ser tomado ao usar o medicamento por tempo prolongado, o paciente deve ser monitorado para notificar quaisquer efeitos colaterais sistêmicos (osteoporose, úlcera péptica, sinais de insuficiência adrenal secundária).
Em altas doses, utilizadas por longos períodos, pode ocorrer supressão adrenal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma.
Como em qualquer terapêutica inalatória, pode ocorrer broncoespasmo paradoxal. Nesse caso, o paciente deve ser tratado imediatamente, a fim de evitar um edema de glote. O medicamento deve ser imediatamente descontinuado, o paciente deve ser avaliado e, se necessário, uma terapia alternativa deve ser iniciada.
Muito raramente foram relatadas arritmias cardíacas (incluindo fibrilação auricular, taquicardia supraventricular e extrassístoles), isquemia miocárdica.
Reação muito comum ( > 1/10): Candidíase na boca e garganta.
Reação comum ( > 1/100 e < 1/10): broncoespasmo paradoxal.
Reação incomum ( > 1/1.000 e < 1/100): pequeno aumento da frequência cardíaca, tremores musculares leves.
Reação rara ( > 1/10.000 e < 1.000): supressão adrenal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma.
Reação muito rara (1/10.000): efeitos colaterais sistêmicos (osteoporose, úlcera péptica, sinais de insuficiência adrenal secundária) e arritmias cardíacas (incluindo fibrilação auricular, taquicardia supraventricular e extrassístoles), isquemia miocárdica.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

Com doses elevadas, em alguns pacientes, podem ocorrer efeitos colaterais transitórios (pequeno aumento da frequência cardíaca, tremores musculares leves) que desaparecem após os primeiros dias de tratamento, reduzindo a dose se necessário.
Se algum paciente utilizar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento, poderá ocorrer taquicardia, tremores musculares, agitação, náuseas, etc.
Neste caso, além do acompanhamento dos sinais e sintomas clínicos do paciente, o uso de um agente betabloqueador cardiosseletivo pode ser necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0058.0116
Farm. Resp.: Dra. C. M. H. Nakazaki
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (28/10/2011).