BYLVAY

IPSEN

odevixibate

Trat. colestase intra-hepática familiar prog..

Apresentações.

Bylvay^® 200 microgramas cápsulas duras
Bylvay^® 400 microgramas cápsulas duras
Bylvay^® 600 microgramas cápsulas duras
Bylvay^® 1200 microgramas cápsulas duras
Bylvay^® é apresentado em um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com uma tampa de polipropileno resistente à abertura por crianças e à prova de violação.
Cada frasco contém 30 cápsulas.
USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 MESES

Composição.

Bylvay^® 200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 200 microgramas de odevixibate
Bylvay^® 400 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 400 microgramas de odevixibate
Bylvay^® 600 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 600 microgramas de odevixibate
Bylvay^® 1200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 1200 microgramas de odevixibate
Excipientes: Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, hipromelose
Bylvay^® 200 mcg e 600 mcg cápsulas duras
-hipromelose
-dióxido de titânio (E171)
-óxido de ferro amarelo (E172)
Bylvay^® 400 mcg e 1200 mcg cápsulas duras
-hipromelose
-dióxido de titânio (E171)
-óxido de ferro amarelo (E172)
-óxido de ferro vermelho (E172)
Tinta de impressão: Goma-laca Propilenoglicol Farm. Eur., Óxido de ferro preto (E172)

Informações técnicas.

1. INDICAÇÃO
Bylvay^® é indicado para o tratamento da colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) em pacientes com 6 meses ou mais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia do Bylvay^® em pacientes com PFIC foi avaliada em dois ensaios fase 3. O ensaio 1 (A4250-005) foi um ensaio de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 62 pacientes com um diagnóstico confirmado de PFIC Tipo 1 ou Tipo 2. Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para placebo, ou 40 ou 120 mcg/kg/dia de odevixibate e estratificados por tipo de PFIC (1 ou 2) e idade (6 meses a 5 anos, 6 a 12 anos, e 13 a ≤ 18 anos). Foram excluídos os pacientes com variações patológicas do gene ABCB11 que predizem a ausência completa da proteína BSEP e aqueles com ALT > 10 × LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina > 10 × LSN. 13% dos pacientes foram submetidos a cirurgia de desvio biliar prévia. Os pacientes que completaram o ensaio A4250-005 foram elegíveis para se inscreverem no ensaio 2 (A4250-008), um ensaio aberto de extensão de 72 semanas. O desfecho primário no ensaio A4250-005 foi a proporção de pacientes com pelo menos 70% de redução nos níveis de ácido biliar em jejum ou que atingiram um nível ≤ 70 mmol/L na semana 24.
A proporção de avaliações positivas de prurido (coceira) no nível do paciente ao longo do período de tratamento de 24 semanas com base em um instrumento de resposta relatado pelo observador (ObsRO) foi um desfecho secundário. Uma avaliação positiva do prurido foi uma pontuação ≤ 1 ou pelo menos 1 ponto de melhora desde o início. As avaliações do prurido foram realizadas pela manhã e à noite usando uma escala de 5 pontos (0-4). Os desfechos secundários adicionais incluíram mudanças do início ao final do tratamento no crescimento, parâmetros do sono (por ObsRO) e ALT.
A idade mediana (faixa) dos pacientes no Ensaio 1 foi de 3,2 (0,5 a 15,9) anos; 50% eram do sexo masculino e 84% eram brancos. 27% dos pacientes tinham PFIC tipo 1 e 73% tinham PFIC tipo 2. No início do estudo, 81% dos pacientes foram tratados com ácido ursodesoxicólico (UDCA), 66% com rifampicina e 89% com UDCA e/ou rifampicina. O comprometimento hepático basal de acordo com a classificação de Child-Pugh foi leve em 66% e moderado em 34% dos pacientes. A média (DP) da TFGe basal foi 164 (30,6) mL/min/1,73 m². A média (DP) dos níveis basais de ALT (TGO), AST (TGP) e bilirrubina foram 99 (116,8) U/L, 101 (69,8) U/L e 3,2 (3,57) mg/dL, respectivamente. A média (DP) do escore de prurido basal (intervalo: 0-4) e dos níveis séricos de ácidos biliares foram semelhantes em pacientes tratados com odevixibate (2,9 [0,089] e 252,1 [103,0] mmol/L, respectivamente) e pacientes tratados com placebo (3,0 [0,143] e 247,5 [101,1] mmol/L, respectivamente).
A Tabela 1 apresenta os resultados da comparação dos principais resultados de eficácia no ensaio A4250-005 entre odevixibate e placebo. Estes dados são exibidos graficamente ao longo do período de tratamento de 24 semanas na Figura 1 (ácidos biliares séricos) e Figura 2 (pontuação de coceira).



De acordo com os resultados de redução do prurido (coceira), o odevixibate reduziu a percentagem de dias em que o paciente necessitou de calmante, e os pacientes necessitaram menos frequentemente de ajuda para adormecer e tiveram menos dias com necessidade de um cuidador para dormir. O tratamento com odevixibate também levou a melhorias nos resultados dos testes de função hepática quando comparado à avaliação basal (Tabela 2). Também é apresentado o efeito de Bylvay^® nos parâmetros de crescimento ao longo de 24 semanas.

O ensaio 2 (A4250-008) é um corte interino de dados de um ensaio aberto de extensão de 72 semanas em andamento em pacientes com PFIC tratados com Bylvay^® 120 mcg/kg/dia. Os 79 pacientes (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] ou PFIC6 [1%]) tratados com 120 mcg/kg/dia durante até 48 semanas experimentaram um efeito duradouro na redução dos ácidos biliares séricos, melhoria da pontuação do prurido, ALT, AST e bilirrubina total. Dos 79 pacientes, 45 tiveram avaliações em ou após 48 semanas de tratamento com odevixibate, incluindo 13, 30, 1 e 1 pacientes com PFIC1, PFIC2, PFIC3, e PFIC6, respectivamente; 9, 21, 4, e 0 pacientes, respectivamente, não tinham atingido 48 semanas de tratamento e estavam em andamento no corte de dados. No total, 7 pacientes com PFIC2 tinham descontinuado antes das 48 semanas de tratamento com odevixibate. As melhorias nos escores-z para altura e peso indicam uma maior velocidade de crescimento e o potencial de crescimento em crianças em crescimento ativo.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Terapia da bílis e do fígado, outros medicamentos para a terapia da bílis, código ATC: A05AX05.
Mecanismo de ação
Odevixibate é um inibidor reversível, potente e seletivo do transportador de ácido biliar ileal (IBAT).
Efeitos farmacodinâmicos
Odevixibate atua localmente no íleo distal para diminuir a recaptação de ácidos biliares e aumentar a liberação de ácidos biliares através do cólon, reduzindo a concentração de ácidos biliares no soro. A extensão da redução dos ácidos biliares no soro não se correlaciona com a farmacocinética sistêmica.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Odevixibate é minimamente absorvido após a administração oral; dados de biodisponibilidade absoluta em humanos não estão disponíveis, e a biodisponibilidade relativa estimada é < 1%. O pico da concentração plasmática de odevixibate (Cmax) é atingido dentro de 1 a 5 horas. Os valores simulados de Cmax em uma população pediátrica de pacientes com PFIC para as doses de 40 e 120 mcg/kg/dia são 0,211 ng/mL e 0,623 ng/mL, respectivamente, e os valores de AUC foram 2,26 ng × h/mL e 5,99 ng × h/mL, respectivamente. Há um acúmulo mínimo de odevixibate após uma dose única diária.
Efeito alimentar
A exposição sistêmica de odevixibate não prediz a eficácia. Portanto, nenhum ajuste de dose para efeitos alimentares é considerado necessário. A administração concomitante de uma refeição rica em gordura (800 - 1.000 calorias com aproximadamente 50% do conteúdo calórico total da refeição de gordura) resultou em diminuições de aproximadamente 72% e 62% na Cmax e AUC0-24, respectivamente, em comparação com a administração sob condições de jejum. Quando o odevixibate foi aspergido em purê de maçã, foram observadas diminuições de aproximadamente 39% e 36% na Cmax e AUC0-24, respectivamente, em comparação com a administração sob condições de jejum. Levando em consideração a falta de relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) e a necessidade de aspergir o conteúdo da cápsula de odevixibate em alimentos para crianças menores, o odevixibate pode ser administrado com alimentos.
Distribuição
Odevixibate está mais de 99% ligado a proteínas plasmáticas humanas. O peso corporal médio ajustado dos volumes aparentes de distribuição (V/F) em pacientes pediátricos para os regimes de dose 40 e 120 mcg/kg/dia é de 40,3 e 43,7 L/kg, respectivamente.
Biotransformação
O odevixibate é minimamente metabolizado em humanos.
Eliminação
Após a administração de uma dose oral única de 3.000 mcg de odevixibate radiomarcado em adultos saudáveis, a porcentagem média de recuperação da dose administrada foi de 82,9% nas fezes; menos de 0,002% foi recuperado na urina. Mais de 97% da radioatividade fecal foi determinada como sendo o odevixibate inalterado.
As depurações totais aparentes CL/F normalizadas pela média de peso corporal em pacientes pediátricos para os regimes de dose de 40 e 120 mcg/kg/dia são 26,4 e 23,0 L/kg/h, respectivamente, e a meia-vida média é de aproximadamente 2,5 horas.
Linearidade/não-linearidade
A Cmax e AUC0-t aumentam com o aumento das doses de forma proporcional à dose; entretanto, devido à alta variabilidade interindividual de aproximadamente 40%, não é possível estimar com acurácia a proporcionalidade da dose.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica
Não se observa nenhuma relação entre exposição sistêmica e efeitos clínicos consistente com o mecanismo e local de ação de odevixibate no trato gastrointestinal,. Além disso, nenhuma relação dose-resposta pode ser estabelecida para a faixa de dose investigada 10-200 mcg/kg/dia e os parâmetros PD C4 e FGF19.
Estudos in vitro
Em estudos in vitro, o odevixibate não inibiu os CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 em concentrações clinicamente relevantes, mas demonstrou ser um inibidor do CYP3A4/5.
O odevixibate não inibe os transportadores P-gp, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), transportador de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportador de cátions orgânicos (OCT2), transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE1 ou MATE2-K).
O odevixibate não é um substrato de BCRP.
Populações especiais
Sexo, Idade e Raça
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do odevixibate com base na idade, sexo ou raça.
Insuficiência hepática
A maioria dos pacientes com PFIC apresentava algum grau de comprometimento hepático por causa da doença. O metabolismo hepático de odevixibate não é um componente importante para a eliminação do odevixibate. A análise dos dados de um estudo controlado por placebo em pacientes com PFIC tipos 1 e 2 não demonstrou um impacto clinicamente importante da função hepática ligeiramente comprometida (Child Pugh A) sobre a farmacocinética do odevixibate. Embora os valores de depuração aparente (CL/F) ajustados para o peso corporal fossem menores e os valores V/F ajustados para o peso corporal fossem maiores em pacientes pediátricos com PFIC com Child Pugh B em comparação com indivíduos saudáveis, o perfil de segurança era comparável entre os grupos de pacientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados.
Insuficiência renal
Não há dados clínicos disponíveis para o uso de odevixibate em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitem de hemodiálise.
Espera-se que o impacto da insuficiência renal seja pequeno devido à baixa exposição sistêmica e ao fato de que odevixibate não é excretado na urina.
Dados de segurança pré-clínicos
As reações adversas não observadas em ensaios clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição similares aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram as seguintes:
Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento
Em coelhas brancas grávidas da Nova Zelândia, o parto precoce /aborto foi observado em duas coelhas recebendo odevixibate durante o período de organogênese fetal em um múltiplo de exposição de ≥ 2.3 da exposição clínica prevista (baseada na AUC0-24 do odevixibate plasmático total). Reduções no peso corporal materno e no consumo alimentar foram observados em todos os grupos de doses (transitórias na exposição múltipla 1,1 da dose antecipada).
A partir da exposição múltipla de 1,1 da exposição humana clínica (baseada na AUC0-24 do odevixibate plasmático total), 7 fetos (1,3% de todos os fetos das ninhadas expostas ao odevixibate) em todos os grupos de dose foram encontrados com defeitos cardiovasculares (ou seja, divertículo ventricular, ventrículo pequeno e arco aórtico dilatado). Nenhuma dessas malformações foi observada quando o odevixibate foi administrado em ratas grávidas. Devido aos achados nos coelhos, um efeito do odevixibate no desenvolvimento cardiovascular não pode ser excluído.
O odevixibate não teve efeito sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade, desenvolvimento embrionário ou estudos de desenvolvimento pré-natal/pós-natal em ratos na exposição múltipla de 133 da exposição clínica prevista (baseada na AUC0-24 do odevixibate plasmático total), incluindo jovens (exposição múltipla de 63 da exposição humana prevista).
Não há informações suficientes sobre a excreção de odevixibate no leite animal.
A presença de odevixibate no leite materno não foi medida em estudos com animais. A exposição foi demonstrada em filhotes de mães lactantes no estudo de toxicidade pré e pós-natal com ratos (3,2-52,1% da concentração plasmática de odevixibate das mães lactantes). Portanto, é possível que o odevixibate esteja presente no leite materno.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Bylvay^® está contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao odevixibate ou aos seus excipientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O mecanismo de ação do odevixibate exige que a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares e o transporte de sal biliar para o canalículo biliar esteja preservado. Condições, medicamentos ou procedimentos cirúrgicos que prejudicam a motilidade gastrointestinal ou a circulação ênterohepática de ácidos biliares, incluindo o transporte de sal biliar para o canalículo biliar, têm o potencial de reduzir a eficácia de odevixibate. Por este motivo, por exemplo, pacientes com PFIC2 que têm uma ausência completa ou falta de função da proteína da Bomba de Exportação de Sais Biliares (BSEP) (ou seja, pacientes com subtipo BSEP3 de PFIC2) não responderão ao odevixibate. Há poucos ou nenhum dado clínico com odevixibate em subtipos de PFIC além de 1 e 2.
Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados. Testes periódicos de função hepática devem ser considerados para pacientes com insuficiência hepática grave.
Anormalidades nos testes hepáticos
Em ensaios clínicos, foram observados níveis aumentados nos testes de função hepática em alguns pacientes que recebiam odevixibate. A avaliação dos testes de função hepática (alaninaaminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina e bilirrubina total) é recomendada para todos os pacientes antes de iniciar o Bylvay^®, com monitoramento por prática clínica padrão.
Para pacientes com elevação do teste de função hepática, deve ser considerado um monitoramento mais frequente.
Diarreia
A diarreia tem sido relatada como uma reação adversa comum quando se toma odevixibate. A diarreia pode levar à desidratação. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para assegurar uma hidratação adequada durante os episódios de diarreia.
Deficiência de vitaminas lipossolúveis
A avaliação dos níveis de vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E) e relação normalizada internacional (INR) é recomendada para todos os pacientes antes de iniciar o Bylvay^®, com monitoramento por prática clínica padrão.
Medicamentos lipofílicos
O tratamento com Bylvay^® pode ter impacto na absorção de medicamentos lipossolúveis.
Mulheres com potencial para engravidar
As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método eficaz de contracepção quando tratadas com Bylvay^®.
A prescrição deste medicamento para mulheres com potencial para engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.
Gravidez
Não existem dados ou existem dados limitados do uso de odevixibate em mulheres grávidas. Estudos com animais têm demonstrado toxicidade reprodutiva. Bylvay^® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial de engravidar que não usam contracepção.
Categoria C de risco de gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.
Lactação
Não há dados da presença de odevixibate no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos sobre a produção de leite.
Um risco para recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Deve ser tomada a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapia com Bylvay^®, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.
Fertilidade
Não há dados de fertilidade disponíveis em humanos. Estudos com animais não indicam nenhum efeito direto ou indireto sobre a fertilidade ou reprodução.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Bylvay^® não tem nenhuma influência ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações mediadas por transportador
Odevixibate é um substrato para o transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp). Em indivíduos adultos saudáveis, a coadministração do forte inibidor de P-gp itraconazol aumentou a exposição plasmática de uma única dose de odevixibate 7.200 mcg em aproximadamente 50-60%. Este aumento não é considerado clinicamente relevante. Nenhuma outra interação potencialmente relevante mediada pelo transportador foi identificada in vitro.
Interações com medicamentos lipofílicos
Em um estudo de interação conduzido em mulheres adultas saudáveis com contraceptivos orais lipofílicos contendo etinilestradiol (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), o uso concomitante de odevixibate não teve impacto na área sob a curva (AUC) do LVN e diminuiu a AUC do EE em 17%, o que não é considerado clinicamente relevante.
Interações mediadas pelo citocromo P450
In vitro, o odevixibate não induziu as enzimas de CYP.
Em estudos in vitro, o odevixibate não inibiu CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 em concentrações clinicamente relevantes, mas demonstrou ser um inibidor do CYP3A4/5.
Em indivíduos adultos saudáveis, o uso concomitante de Bylvay^® diminuiu a área sob a curva (AUC) do midazolam oral (um substrato de CYP3A4) em 30% e a exposição 1-OH-midazolam em menos de 20%, o que não é considerado clinicamente relevante.
Não foram realizados estudos de interação com ácido ursodesoxicólico (UDCA) e rifampicina.
Não foram realizados estudos de interação com contraceptivos hormonais orais ou outros medicamentos lipofílicos. Não se pode excluir que a absorção de contraceptivos orais seja afetada pelo uso concomitante de odevixibate.
Em ensaios clínicos, foram observados níveis reduzidos de vitaminas lipossolúveis em alguns pacientes que recebiam odevixibate. Os níveis de vitaminas lipossolúveis devem ser monitorados.
População pediátrica
Não foram realizados estudos de interação em pacientes pediátricos. Não são esperadas diferenças entre a população adulta e pediátrica.

7. CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Bylvay^® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
Cápsula dura
Bylvay^® 200 mcg cápsulas duras:
- Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa opaca marfim e corpo branco opaco; impresso "A200" com tinta preta.
Bylvay^® 400 mcg cápsulas duras:
- Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa opaca laranja e corpo opaco branco; impresso "A400" com tinta preta.
Bylvay^® 600 mcg cápsulas duras:
- Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa e corpo opacos em marfim; impresso "A600" com tinta preta.
Bylvay^® 1200 mcg cápsulas duras:
- Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa e corpo opaco laranja; impresso "A1200" com tinta preta.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no manejo da PFIC.
Posologia
A dose recomendada de odevixibate é de 40 mcg/kg administrada oralmente uma vez por dia pela manhã. O odevixibate pode ser tomado com ou sem alimentos.
A tabela 3 mostra a concentração e o número de cápsulas que devem ser administradas diariamente com base no peso corporal para uma dose aproximada de 40 mcg/kg/dia.

Recomenda-se a concentração/número de cápsulas em negrito, com base na facilidade de administração prevista.
Escalonamento de dose
A melhora do prurido e a redução dos níveis de ácido biliar sérico podem ocorrer gradualmente em alguns pacientes após o início da terapia com odevixibate. Se uma resposta clínica adequada não tiver sido alcançada após 3 meses de terapia contínua, a dose pode ser aumentada para 120 mcg/kg/dia.
A tabela 4 mostra a concentração e o número de cápsulas que devem ser administradas diariamente com base no peso corporal para uma dose aproximada de 120 mcg/kg/dia, com uma dose máxima diária de 7.200 mcg por dia.

O tratamento alternativo deve ser considerado em pacientes para os quais nenhum benefício de tratamento pode ser estabelecido após 6 meses de tratamento diário contínuo com odevixibate.
Dose perdida
Se uma dose de odevixibate for perdida, o paciente deve tomar a dose esquecida o mais rápido possível, sem exceder uma dose por dia.
População especial
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de odevixibate em crianças com menos de 6 meses ainda não foi estabelecida. Não há dados disponíveis.
Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Não há dados clínicos disponíveis para o uso de odevixibate em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitem de hemodiálise.
Insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.
Não há dados disponíveis para pacientes com PFIC com insuficiência hepática grave (Child Pugh C). O monitoramento adicional para reações adversas pode ser necessário nestes pacientes quando o odevixibate é administrado.
Pacientes geriátricos
A segurança e eficácia de Bylvay^® para o tratamento de prurido de colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) em pacientes adultos, incluindo aqueles com 65 anos ou mais, não foram estabelecidas.
Método de Administração
Bylvay^® é para uso oral. Para ser tomado com ou sem comida pela manhã.
As cápsulas maiores de 200 mcg e 600 mcg destinam-se a ser abertas e aspergidas sobre os alimentos, mas podem ser engolidas inteiras. As cápsulas menores de 400 mcg e 1.200 mcg destinam-se a ser engolidas inteiras, mas podem ser abertas e aspergidas sobre os alimentos.
Se a cápsula for para ser engolida inteira, o paciente deve ser instruído a tomá-la com um copo de água pela manhã.
Para que as cápsulas sejam abertas, o paciente ou cuidador deve ser instruído a fazê-lo:
-colocar uma pequena quantidade (30 mL/2 colheres de sopa) de alimentos macios (iogurte, purê de maçã, mingau de aveia, purê de banana, purê de cenoura, pudim de chocolate ou pudim de arroz) em uma tigela. Os alimentos devem estar em temperatura ambiente ou abaixo dela.
-segurar a cápsula horizontalmente em ambas as extremidades, torcer em sentidos opostos e puxar para esvaziar os grãos para dentro da tigela de alimentos macios. A cápsula deve ser suavemente batida para garantir que todos os grãos saiam.
-repetir a etapa anterior se a dose exigir mais de uma cápsula.
- misturar gentilmente os grãos com uma colher nos alimentos macios.
-administrar a dose inteira imediatamente após a mistura. Não armazenar a mistura para uso futuro.
-beber um copo de água após a dose.
-descartar todas as cápsulas vazias.

9. REAÇÕES ADVERSAS
A reação adversa mais comumente referida foi a diarreia, relatada em (7%) dos pacientes.
Lista tabulada de reações adversas
A tabela lista as reações adversas identificadas em ensaios clínicos em pacientes com PFIC entre 4 meses e 25 anos de idade (mediana de 3 anos e 7 meses).
As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de sistemas e órgãos, utilizando a seguinte convenção:
-Muito comum (≥ 1/10)
-Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
-Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100)
-Rara (≥ 1/10 000 a < 1/1.000)
-Muito rara ( < 1/10.000)
-Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Descrição de reações adversas selecionadas
Reações adversas gastrointestinais
As reações adversas gastrointestinais ocorreram a uma frequência de 11% em pacientes tratados com Bylvay^®. As reações adversas de diarreia, dor abdominal e fezes moles foram de curta duração com a maioria dos eventos ≤ 5 dias de duração; o tempo mediano para o primeiro início foi de 16 dias. Todos os relatos foram de gravidade leve a moderada e não sério. Dois pacientes tiveram uma reação adversa de diarreia clinicamente significativa definida como diarreia que persistiu por 21 dias ou mais sem qualquer outra etiologia, foi severa em intensidade, requereu hospitalização ou foi considerada um evento médico importante, ou apresentada com desidratação concomitante requerendo tratamento com reidratação oral ou intravenosa e/ou outra intervenção de tratamento. A interrupção do tratamento foi relatada para diarreia em 4% dos pacientes e a descontinuação de Bylvay^® devido a diarreia foi relatada em 1%.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Uma superdose pode resultar em sintomas resultantes de um exagero dos efeitos farmacodinâmicos conhecidos do medicamento, principalmente diarreia e efeitos gastrointestinais.
A dose máxima administrada a indivíduos saudáveis em ensaios clínicos foi 10.000 mcg de odevixibate como dose única, sem quaisquer consequências adversas.
No caso de uma superdose, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e instituídas medidas de apoio, conforme necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Dizeres legais.

Registro: 1.6977.0005
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/04/2024.