BLINCYTO

AMGEN

blinatumomabe

Apresentações.

Pó liofilizado para solução injetável de 38,5 mcg em embalagem com 1 frasco-ampola e 1 frasco-ampola de 10 mL de Solução Estabilizante IV.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

Composição.

Cada frasco-ampola contém:

Cada frasco de Solução Estabilizante IV contém:

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
BLINCYTO é indicado para o tratamento de adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
No Estudo 1, a segurança e a eficácia de BLINCYTO em comparação com o standard of care (SOC) foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico. Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada ou refratária (tinham > 5% de blastos na medula óssea e alguma recidiva em qualquer momento após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH-alo), primeira recidiva não tratada com a duração da primeira remissão < 12 meses ou refratária após a última terapia).
Os pacientes foram randomizados em uma razão 2:1 para receber BLINCYTO ou 1 de 4 regimes de quimioterapia padrão pré-especificada (SOC), selecionada pelo investigador. A randomização foi estratificada por idade ( < 35 anos versus. ≥ 35 anos de idade), terapia de resgate anterior (sim versus. não) e TCTH-alo anterior (sim versus. não), conforme avaliado no momento do consentimento. Os dados demográficos e características basais foram bem equilibrados entre os dois braços (vide Tabela 1).

BLINCYTO foi administrado como uma infusão intravenosa contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi possível em caso de eventos adversos. Dos 267 pacientes que receberam BLINCYTO, o número mediano de ciclos de tratamento foi 2 (variação: 0 a 9 ciclos); dos 109 pacientes que receberam quimioterapia padrão (SOC), o número mediano de ciclos de tratamento foi 1 (variação: 1 a 4 ciclos).
O desfecho primário foi sobrevida global (SG). O estudo demonstrou melhora estatisticamente significativa na SG para os pacientes tratados com BLINCYTO em comparação com a quimioterapia padrão (SOC). Em pacientes com 0 terapias de resgate anteriores, a razão de risco para SG foi 0,60 (0,39, 0,91), em pacientes com 1 terapia de resgate anterior, a razão de risco para SG foi 0,59 (0,38, 0,91) e em pacientes com mais de 2 terapias de resgate anteriores, a razão de risco para SG foi 1,13 (0,64, 1,99). O benefício de SG foi independente de transplante; resultados consistentes foram observados após recenseamento no momento do TCTH. Ver Figura 1 e Tabela 2 para os resultados de eficácia do Estudo 1.


No Estudo 2, a segurança e a eficácia de BLINCYTO foram avaliadas em um estudo em regime aberto, multicêntrico, de braço único. Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo (recidivada com a duração da primeira remissão ≤ 12 meses no primeiro resgate ou recidivada ou refratária após a primeira terapia de resgate ou recidivada dentro de 12 meses do TCTH alogênico, e tinham ≥ 10% de blastos na medula óssea).
BLINCYTO foi administrado como uma infusão intravenosa contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi possível em caso de eventos adversos. A população tratada incluiu 189 pacientes que receberam pelo menos uma infusão de BLINCYTO; o número mediano de ciclos de tratamento foi dois (variação: 1 a 5). Os pacientes que responderam a BLINCYTO, mas recidivaram posteriormente tiveram a opção de ser tratados novamente com BLINCYTO. Entre os pacientes tratados, a idade mediana era de 39 anos (variação: 18 a 79 anos), 64 dos 189 (33,9%) haviam sido submetidos a um TCTH antes de receber BLINCYTO e 32 dos 189 (16,9%) haviam recebido mais de 2 terapias de resgate anteriores.
O desfecho primário foi a taxa de RC/RCh* dentro de dois ciclos de tratamento com BLINCYTO. Oitenta e um dos 189 (42,9%) pacientes alcançaram RC/RCh* dentro dos primeiros dois ciclos de tratamento com a maioria das respostas (64 de 81) ocorrendo dentro do ciclo 1 de tratamento. Ver Tabela 3 e Figura 2 para os resultados de eficácia do Estudo 2. Quatro pacientes alcançaram RC durante os ciclos subsequentes, resultando em uma taxa de RC cumulativa de 35,4% (67 de 189; IC 95%: 28,6% a 42,7%). Trinta e dois dos 189 (16,9%) pacientes foram submetidos a um TCTH alogênico em RC/RCh* induzida com BLINCYTO.


Para avaliar melhor a sobrevida, foi conduzida uma análise com ponto de referência pré-especificado comparando respondedores e não respondedores na semana 5 dos ciclos 1 e 2. A sobrevida global mediana foi de 11,2 meses (IC 95%: 7,8 meses para não estimável) entre os pacientes que alcançaram RC/RCh* (N = 60) e 3,0 meses (IC 95%: 2,4 a 4 meses) entre não respondedores (N = 101) na análise do ciclo 1. A sobrevida global mediana foi de 9,9 meses (IC 95%: 6,8 meses para não estimável) entre os indivíduos que alcançaram RC/RCh* (N = 79), e 2,7 meses (IC 95%: 1,6 a 4,5 meses) entre os não respondedores (N = 50) na análise do ciclo 2.
Em uma análise exploratória pré-especificada, 60 dos 73 pacientes avaliáveis com DRM com RC/RCh* (82,2%) também tinham uma resposta DRM (definida como DRM por PCR < 1 x 10^-4).
No Estudo 3, a segurança e a eficácia de BLINCYTO foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, de escalonamento de dose em 36 pacientes (incluindo 23 pacientes tratados em uma dose equivalente à dose proposta no registro) ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada e/ou refratária (primeira ou maior recidiva, refratária, ou recidiva após transplante de células-tronco hematopoiéticas [TCTH]). Quinze dos 36 (41,7%) pacientes haviam passado por transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico antes de receber BLINCYTO. A taxa de remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RC/RCh*) foi de 69,4% [25 dos 36 pacientes (IC 95%: 51,9% a 83,7%): 15 (41,7%; IC 95%: 25,5% a 59,2%) RC; 10 (27,8%; IC 95%: 14,2% a 45,2%) RCh*]. Vinte e dois dos 25 (88%) pacientes com RC hematológica também tiveram respostas Doença Residual Mínima (DRM) (definida como DRM por PCR < 1 x 10^-4). A duração mediana da remissão foi de 8,9 meses, a sobrevida livre de recidiva (SLR) mediana foi de 7,6 meses. A sobrevida global (SG) mediana foi de 9,8 meses.
No Estudo 4, BLINCYTO foi avaliado em um estudo de confirmação, multicêntrico, de braço único em 116 pacientes ≥ 18 anos de idade com DRM incluindo 5 pacientes (4,3%) com LLA Philadelphia positivo. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram resposta DRM completa definida pela ausência de DRM após um ciclo de tratamento com BLINCYTO. A percentagem de pacientes que alcançaram resposta DRM completa após um ciclo de tratamento foi de 77,9% (IC 95%: 69,1% a 85,1%).
Uma análise agrupada de dados multicêntricos e históricos (Estudo 5) em pacientes adultos com LLA recidivada ou refratária (n = 694 com dados de RC disponíveis; n = 1.112 com dados de SG disponíveis) foi realizada para fornecer um resumo dos principais resultados clínicos entre pacientes que receberam terapia de resgate. A definição da RC incluiu pacientes que experimentaram recuperação completa da medula óssea com recuperação completa da contagem sanguínea periférica bem como alguns pacientes em alguns centros com recuperação parcial da contagem sanguínea periférica. Os dados históricos incluíram pacientes com LLA recidivada ou refratária que tiveram recaída dentro de 12 meses do tratamento inicial, foram refratários a tratamento(s) anterior(s), recaíram dentro de 12 meses de um TCTH alogênico, ou estavam em um segundo ou posterior tratamento de resgate. Entre esses pacientes, a taxa de RC, ajustada ao perfil do paciente no Estudo 2 foi de 23,8% (IC 95%: 19,8% a 27,5%) e a SG mediana foi de 3,3 meses (IC 95%: 2,8 a 3,6 meses).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Foram observadas respostas farmacodinâmicas imunes consistentes nos pacientes estudados. Durante a infusão intravenosa contínua ao longo de 4 semanas, a resposta farmacodinâmica foi caracterizada pela ativação e redistribuição inicial das células T, rápida depleção das células B periféricas, e elevação transitória das citocinas.
A redistribuição das células T periféricas (ou seja, adesão das células T ao endotélio dos vasos sanguíneos e/ou a transmigração para os tecidos) ocorreu após o início da infusão de BLINCYTO ou do escalonamento de dose. As contagens de células T inicialmente declinaram dentro de 1 a 2 dias e em seguida voltaram aos valores basais dentro 7 a 14 dias na maioria dos pacientes. O aumento das contagens de células T acima da fase basal (expansão das células T) foi observado em poucos pacientes.
As contagens de células B periféricas diminuíram rapidamente a valores indetectáveis durante o tratamento nas doses ≥ 5 mcg/m²/dia ou ≥ 9 mcg/dia na maioria dos indivíduos. Não foi observada recuperação da contagem de células B periféricas durante o período de 2 semanas sem tratamento com BLINCYTO entre os ciclos de tratamento. Ocorreu depleção incompleta das células B nas doses de 0,5 mcg/m²/dia e 1,5 mcg/m²/dia e em poucos não respondedores em doses mais altas.
As citocinas incluindo IL-2, IL-4, IL -6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-a, e IFN-c foram medidas, e IL-6, IL-10, e IFN-c estavam mais elevadas. A elevação transitória das citocinas foi observada nos primeiros 2 dias após o início da infusão de BLINCYTO. As concentrações elevadas de citocinas voltaram ao valor basal dentro de 24 a 48 horas durante a infusão. Nos ciclos de tratamento subsequentes, a elevação das citocinas ocorreu em menos pacientes com menor intensidade em comparação com as 48 horas iniciais do primeiro ciclo de tratamento.
Classe farmacológica
Anticorpo bispecífico ativador das células T (BiTE^®).
Mecanismo de ação
Blinatumomabe é um anticorpo bispecífico ativador das células T (BiTE^®) que se liga especificamente ao CD19 expresso na superfície das células de origem da linhagem B e ao CD3 expresso na superfície das células T. Ele ativa as células T endógenas conectando o CD3 no complexo do receptor de células T (TCR) com o CD19 nas células B benignas e malignas. A atividade antitumoral da imunoterapia com blinatumomabe não é dependente das células T contendo um TCR específico ou de antígenos peptídicos apresentados pelas células cancerosas, mas é de natureza policlonal e independente das moléculas do antígeno leucocitário humano (HLA) das células-alvo. Blinatumomabe medeia a formação de uma sinapse citolítica entre a célula T e a célula tumoral, liberando enzimas proteolíticas para matar tanto as células-alvo em proliferação quanto as que estão em repouso. Blinatumomabe é associado com regulação positiva transitória das moléculas de adesão celular, produção de proteínas citolíticas, liberação de citocinas inflamatórias, e proliferação de células T, e resulta na eliminação de células CD19+.
Imunogenicidade
Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. A imunogenicidade de BLINCYTO foi avaliada usando um imunoensaio de rastreamento com tecnologia de detecção eletroquimioluminescence (ECL) para a detecção da ligação de anticorpos antiblinatumomabe. Para pacientes cujos soros foram positivos no teste de imunoensaio, foi realizado um ensaio biológico in vitro para detectar anticorpos neutralizantes.
Nos estudos clínicos de pacientes adultos com LLA tratados com BLINCYTO, menos de 2% tiveram teste positivo para anticorpos antiblinatumomabe. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antiblinatumomabe, a maioria teve atividade neutralizante in vitro.
A formação de anticorpos antiblinatumomabe pode afetar a farmacocinética de BLINCYTO.
Se houver suspeita de formação dos anticorpos antiblinatumomabe com um efeito clinicamente significativo, o Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) da Amgen deverá ser contactado.
A detecção da formação de anticorpos antiblinatumomabe é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de formação de anticorpos (incluindo anticorpo neutralizante) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, a manipulação da amostra, o tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes, e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos antiblinatumomabe com a incidência de anticorpos a outros produtos pode não ser correta.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de blinatumomabe parece linear ao longo de uma variação de dose de 5 a 90 mcg/m²/dia (aproximadamente equivalente a 9 a 162 mcg/dia) em pacientes adultos. Após infusão intravenosa contínua, a concentração sérica no estado de equilíbrio dinâmico (C_ss) foi alcançada dentro de um dia e permaneceu estável ao longo do tempo. O aumento nos valores médios de C_ss foi aproximadamente proporcional à dose na variação testada. Nas doses clínicas de 9 mcg/dia e 28 mcg/dia para o tratamento de LLA recidivada/refratária, a C_ss média (DP) foi de 211 (258) pg/mL e 621 (502) pg/mL, respectivamente.
Distribuição
O volume de distribuição médio estimado baseado na fase terminal (Vz) foi de 4,52 (2,89) L com infusão intravenosa contínua de blinatumomabe.
Metabolismo
A via metabólica de blinatumomabe não foi caracterizada. Tal como outras terapias com proteínas, espera-se que BLINCYTO seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos pelas vias catabólicas.
Eliminação
O clearance sistêmico médio estimado com infusão intravenosa contínua em pacientes recebendo blinatumomabe nos estudos clínicos foi de 2,92 (2,83) L/h. A meia vida média foi de 2,11 (1,42) horas. Quantidades insignificantes de blinatumomabe foram excretadas na urina nas doses clínicas testadas.
Peso corpóreo, Área de superfície corpórea, Sexo, e Idade
Uma análise farmacocinética da população foi realizada para avaliar os efeitos das características demográficas sobre a farmacocinética de blinatumomabe. Os resultados sugerem que idade (18 a 80 anos de idade), sexo, peso corpóreo (44 a 134 kg), e área de superfície corpórea (1,39 a 2,57 m²) não influenciam a farmacocinética de blinatumomabe.
Comprometimento renal
Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética de blinatumomabe em pacientes com comprometimento renal.
A análise farmacocinética mostrou uma diferença de aproximadamente 2 vezes nos valores médios de clearance de blinatumomabe entre indivíduos com disfunção renal moderada e função renal normal. Visto que foi observada elevada variabilidade intraindividual (CV% até 95,6%), e os valores de clearance em indivíduos com comprometimento renal ficaram essencialmente dentro da variação observada em indivíduos com função renal normal, não é esperado impacto da função renal clinicamente significativo na evolução clínica.
Dados de Segurança Pré-Clínica/Toxicologia não clínica
Blinatumomabe apresenta reação cruzada apenas no chimpanzé. Consequentemente, os dados de segurança pré-clínica com blinatumomabe são limitados. Uma molécula substituta murina com atividade biológica semelhante em camundongos foi desenvolvida para uso em testes não clínicos. Dados de estudos de duração de até 13 semanas com a molécula substituta murina em camundongos revelaram os efeitos farmacológicos esperados incluindo liberação de citocinas, redução nas contagens de leucócitos, depleção de células B, reduções nas células T, e redução da celularidade em tecidos linfoides. Estas alterações foram revertidas após a cessação do tratamento.
Mutagenicidade
Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade com blinatumomabe; contudo, não é esperado que blinatumomabe altere o DNA ou os cromossomos.
Carcinogenicidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com blinatumomabe.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade
BLINCYTO é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a blinatumomabe ou a qualquer componente da formulação do produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Eventos Neurológicos
Eventos neurológicos foram observados em pacientes recebendo BLINCYTO. Entre os pacientes que apresentaram um evento neurológico, o tempo mediano até o primeiro evento esteve dentro das primeiras duas semanas de tratamento com BLINCYTO e a maioria dos eventos se resolveu. Em raros casos, um evento neurológico levou à descontinuação do tratamento. Eventos neurológicos de Grau 3 ou superior (grave ou que ameace a vida) após o início da administração de BLINCYTO incluíram encefalopatia, convulsões, distúrbios da fala, perturbações da consciência, confusão e desorientação, e distúrbios de coordenação e de equilíbrio. Alguns eventos foram relatados com um desfecho fatal.
Há experiência limitada com BLINCYTO em pacientes com LLA ativa no sistema nervoso central (SNC) ou uma história de eventos neurológicos. Os pacientes com uma história ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante foram excluídos dos estudos clínicos.
Pacientes recebendo BLINCYTO devem ser clinicamente monitorados para sinais e sintomas de eventos neurológicos. O manejo desses sinais e sintomas pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Infecções
Pacientes com LLA são imunocomprometidos e consequentemente têm maior risco de infecções graves. Em pacientes recebendo BLINCYTO, foram observadas infecções graves, incluindo sépsis, pneumonia, bacteremia, infecções oportunistas, e infecções no local do cateter, algumas das quais que ameaçam a vida ou fatais. Pacientes com performance status da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 experimentaram uma maior incidência de infecções graves em comparação aos pacientes com performance status ECOG < 2. Há experiência limitada com BLINCYTO em pacientes com uma infecção ativa não controlada.
Monitore os pacientes para sinais e sintomas de infecção e trate adequadamente. O manejo das infecções pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
BLINCYTO deve ser preparado por profissionais treinados adequadamente em manipulações assépticas e em misturas de drogas oncológicas. A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante a preparação da solução para infusão e ao realizar os cuidados com o cateter de rotina ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Síndrome de Liberação de Citocinas
A Síndrome de liberação de citocinas (SLC), que pode ameaçar a vida ou ser fatal, foi relatada em pacientes recebendo
BLINCYTO.
Eventos adversos sérios que podem ser associados com a SLC incluíram pirexia, astenia, cefaleia, hipotensão, aumento da bilirrubina total, e náusea; esses eventos raramente levaram à descontinuação de BLINCYTO. Em alguns casos, foram relatadas coagulação intravascular disseminada (CIVD), síndrome de permeabilidade capilar (SPC), e histiocitose hemofagocítica/síndrome da ativação do macrófago (LHH/SAM) no cenário da SLC. Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas desses eventos.
Para mitigar o risco de SLC, é importante iniciar BLINCYTO (ciclo 1, dias 1 a 7) na dose inicial recomendada. O manejo de eventos de SLC pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Reações à infusão
As reações à infusão podem ser clinicamente indistinguíveis de manifestações da síndrome de liberação de citocinas (SLC) ver
"REAÇÕES ADVERSAS".
Os pacientes devem ser observados de perto para reações à infusão, especialmente durante a primeira infusão do primeiro ciclo, e tratados adequadamente. O manejo das reações à infusão podem requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Síndrome de Lise Tumoral
A síndrome de lise tumoral (SLT), que pode ameaçar a vida ou ser fatal, foi observada em pacientes recebendo BLINCYTO.
Medidas profiláticas adequadas incluindo hidratação devem ser usadas para a prevenção da SLT durante o tratamento com BLINCYTO. Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas da SLT. O manejo desses eventos pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Neutropenia e Neutropenia Febril
Neutropenia e neutropenia febril, incluindo casos que ameaçam a vida, foram observadas em pacientes recebendo BLINCYTO. Monitore os parâmetros laboratoriais (incluindo, mas não limitando a contagem das células brancas do sangue e contagem absoluta de neutrófilos) durante a infusão de BLINCYTO e trate adequadamente.
Erros de Medicação
Foram observados erros de medicação no tratamento com BLINCYTO. É muito importante que as instruções para a preparação (incluindo a mistura) e administração sejam rigorosamente seguidas para minimizar erros de medicação (incluindo subdosagem e superdosagem) ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Elevação das Enzimas Hepáticas
O tratamento com BLINCYTO foi associado com elevações transitórias nas enzimas hepáticas. A maioria desses eventos foi observada dentro da primeira semana do início de BLINCYTO e não necessitou interrupção ou descontinuação de BLINCYTO.
Monitore a alanina aminotransferase (ALT), o aspartato aminotransferase (AST), a gama-glutamil transferase (GGT), e a bilirrubina total do sangue antes do início e durante o tratamento com BLINCYTO.
Pancreatite
Pancreatite, de risco à vida ou fatal, foi relatada em pacientes recebendo BLINCYTO em estudos clínicos e na configuração pós-comercialização. A terapia com altas doses de esteroides pode ter contribuído, em alguns casos, para a pancreatite.
Avaliação de pacientes que desenvolveram sinais e sintomas de pancreatite. O manejo da pancreatite pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação de BLINCYTO ver "POSOLOGIA E MODO DE USAR".
Leucoencefalopatia
Foram observadas alterações nas imagens da ressonância magnética (RM) de crânio mostrando leucoencefalopatia em pacientes recebendo BLINCYTO, especialmente em pacientes com tratamento anterior com irradiação craniana e quimioterapia antileucêmicas (incluindo metotrexato em dose sistêmica elevada ou citarabina intratecal). A significância clínica dessas alterações de imagem é desconhecida.
Interações com Outros Medicamentos e Outras Formas de Interação
Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com BLINCYTO. Não é esperado que BLINCYTO afete as atividades das enzimas do CYP450 ver "Propriedades farmacocinéticas".
Imunização
A segurança da imunização com vacinas com vírus vivos durante ou após a terapia com BLINCYTO não foi estudada. A vacinação com vacinas com vírus vivos não é recomendada por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com BLINCYTO, durante o tratamento e até a recuperação dos linfócitos B até os valores normais após o último ciclo de BLINCYTO.
Precauções Especiais
Gravidez
A segurança e a eficácia de BLINCYTO em mulheres grávidas não foram estabelecidas. Em um estudo de toxicidade conduzido em camundongos usando uma molécula substituta murina, não houve indicação de toxicidade materna, embriotoxicidade, ou teratogenicidade. As depleções esperadas das células B e T foram observadas nas camundongas grávidas, mas os efeitos hematológicos não foram avaliados nos fetos.
Estudos com animais nem sempre são preditivos da resposta humana. Portanto, não é conhecido se BLINCYTO pode causar dano ao feto quando administrado a uma mulher grávida e BLINCYTO deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o feto.
Mulheres que podem engravidar devem usar anticoncepcionais durante e por pelo menos 48 horas após o tratamento com BLINCYTO.
Devido ao potencial de depleção dos linfócitos B em lactentes após a exposição a BLINCYTO durante a gravidez, os linfócitos B do lactente devem ser monitorados antes de iniciar a administração de vacinas com vírus vivos. Vacinas com vírus vivos podem ser administradas quando os linfócitos B estiverem dentro do intervalo normal.
Categoria B para gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
Não é conhecido se os ingredientes no BLINCYTO passam para o leite materno. Em função do potencial de BLINCYTO em causar efeitos adversos em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante e por pelo menos 48 horas após o tratamento com BLINCYTO.
Fertilidade
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de BLINCYTO sobre a fertilidade. Não houve efeitos sobre os órgãos reprodutivos do rato macho ou fêmea nos estudos de toxicidade de 13 semanas com a molécula substituta murina.
Pediatria
A segurança e a eficácia de BLINCYTO ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Não use a dose fixa recomendada para o adulto em pacientes pediátricos.
Há experiência limitada em pacientes pediátricos. BLINCYTO está sendo avaliado em pacientes pediátricos com LLA de linhagem B recidivada ou refratária durante um estudo de escalonamento/avaliação de dose. A idade mediana é de 6 anos (variação: 2 a 17 anos). Para cada ciclo de tratamento, BLINCYTO está sendo administrado como infusão intravenosa contínua por 4 semanas seguida por um intervalo livre de tratamento de 2 semanas. O regime selecionado foi de 5 mcg/m²/dia para a semana 1 e 15 mcg/m²/dia para as semanas 2 até 4 do ciclo 1; e 15 mcg/m²/dia nos ciclos subsequentes. Em uma dose mais alta, ocorreu um evento de insuficiência cardíaca fatal no cenário da síndrome de liberação de citocinas (SLC) e síndrome de lise tumoral (SLT) que ameaça a vida ver "ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES".
Idosos
Em geral, a segurança e a eficácia foram similares entre os pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) e os pacientes com idade inferior a 65 anos tratados com BLINCYTO. Contudo, os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis a eventos neurológicos sérios, como distúrbio cognitivo, encefalopatia e confusão.
Comprometimento Hepático
Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética utilizando BLINCYTO em pacientes com comprometimento hepático.
Comprometimento Renal
Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética utilizando BLINCYTO em pacientes com comprometimento renal ver
"Propriedades farmacocinéticas".
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de BLINCYTO sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas. Contudo, devido ao potencial para eventos neurológicos, os pacientes recebendo BLINCYTO devem abster-se de dirigir, envolver-se em ocupações perigosas ou atividades como operar maquinário pesado ou potencialmente perigoso enquanto BLINCYTO estiver sendo administrado. Os pacientes devem ser alertados de que podem experimentar eventos neurológicos.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os resultados de um teste in vitro nos hepatócitos de seres humanos sugerem que blinatumomabe não afetou a atividade das enzimas do CYP450.
A elevação transitória das citocinas pode afetar a atividade das enzimas do CYP450. Com base nos modelos farmacocinéticos baseados fisiologicamente (PBPK), o efeito da elevação transitória das citocinas sobre a atividade das enzimas do CYP450 é inferior a 30%, com duração inferior a uma semana; o efeito sobre as exposições a substratos CYP450 sensíveis são menores que 2 vezes. Assim, a elevação das citocinas mediada por blinatumomabe parece ter um baixo potencial de interação medicamentosa clinicamente significativa.

7. CUIDADOS NO ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Incompatibilidades
BLINCYTO é compatível com bolsas de infusão/bomba de poliolefina, PVC não dietilhexilftalato (não DEHP), ou de etil vinil acetato (EVA).
Frasco de BLINCYTO: manter sob refrigeração (2°C a 8°C).
Frasco de Solução Estabilizante IV: manter sob refrigeração (2°C a 8°C).
Prazo de validade: 48 meses.

Precauções Especiais para Armazenamento
Enquanto armazenado, proteger os frascos de BLINCYTO e de Solução Estabilizante IV da luz. Não congelar.
Armazenar e transportar a bolsa IV preparada contendo solução para infusão de BLINCYTO em 2°C a 8°C. Enviar na embalagem que foi validada para manter a temperatura dos conteúdos em 2°C a 8°C. Não congelar.
Natureza e Conteúdo do Recipiente
Tamanho da embalagem: 1 frasco de BLINCYTO e 1 frasco de Solução Estabilizante IV
Cada embalagem de BLINCYTO contém:
BLINCYTO fornecido em um frasco de uso único como um pó liofilizado branco a esbranquiçado, estéril, sem conservantes, (38,5 mcg/frasco) e
Solução Estabilizante IV fornecida em um frasco de vidro de 10 mL de uso único como uma solução clara, incolor a ligeiramente amarela, estéril, sem preservantes.
Não usar a Solução Estabilizante IV para reconstituir BLINCYTO.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem
BLINCYTO é administrado como uma infusão intravenosa contínua liberada em uma taxa de fluxo constante usando uma bomba de infusão. Um ciclo único de tratamento tem 4 semanas de infusão contínua. Cada ciclo de tratamento é separado por um intervalo de 2 semanas livres de tratamento. Os pacientes podem receber 2 ciclos de tratamento de indução seguidos por 3 ciclos adicionais de tratamento de consolidação com BLINCYTO.
As bolsas de infusão de BLINCYTO devem ser misturadas para infundir por 24 horas, 48 horas, 72 horas, ou 96 horas.
Dose Inicial
A dose inicial recomendada de BLINCYTO no primeiro ciclo é de 9 mcg/dia para a semana 1 (primeiros 7 dias) de tratamento.
Dose Subsequente
Aumento da dose para 28 mcg/dia iniciando na semana 2 até a semana 4 do primeiro ciclo. Todos os ciclos subsequentes devem ser administrados na dose de 28 mcg/dia por todas as 4 semanas do período de tratamento.
Recomenda-se hospitalização no mínimo pelos primeiros 9 dias do primeiro ciclo e pelos primeiros 2 dias do segundo ciclo. Para todos os inícios e reinícios de ciclos subsequentes (por exemplo, se o tratamento for interrompido por 4 horas ou mais), recomenda-se supervisão por um profissional de saúde ou hospitalização.
Recomendações de Pré-Medicação e Medicação Adicional
Pré-medicar com 20 mg de dexametasona por via intravenosa 1 hora antes do início de cada ciclo de terapia com BLINCYTO.
Quimioterapia intratecal profilática é recomendada antes e durante a terapia com BLINCYTO para prevenir a recidiva da LLA no sistema nervoso central.
Tratamento Pré-fase para Pacientes com Elevada Carga Tumoral
Para pacientes com ≥ 50% de blastos leucêmicos ou > 15.000/microlitros nas contagens de blastos leucêmicos do sangue periférico tratar com dexametasona (não exceder 24 mg/dia).
Ajustes de Dose
Parar a dose se ocorrer uma das situações seguintes:
Eventos neurológicos de Grau 3* (graves) na dose de 28 mcg/dia
Eventos não neurológicos de Grau 4* (com risco de morte)
Eventos Neurológicos de Grau 3* (graves): Após melhora para Grau 1* (leve) ou retorno para a fase basal, reiniciar o tratamento com 9 mcg/dia com a supervisão de um profissional de saúde. A dose pode ser aumentada para 28 mcg/dia. Para o reinício, pré-medicar com 24 mg de dexametasona com um regime de retirada de 4 dias. Como profilaxia secundária, considerar medicamento anticonvulsivante apropriado.
Eventos Não neurológicos de Grau 4* (com risco de morte): Após melhora para Grau 1* (leve) ou retorno à fase basal, reiniciar o tratamento com 9 mcg/dia ou 28 mcg/dia sob a supervisão de um profissional de saúde. Se reiniciado com 9 mcg/dia, a dose pode ser aumentada para 28 mcg/dia. Se a interrupção do tratamento for menor que 1 semana, retomar o ciclo para completar 4 semanas com BLINCYTO. Se a interrupção do tratamento for maior que 1 semana, iniciar um novo ciclo.
Para eventos não neurológicos de Grau 4* (com risco de morte), é recomendada uma avaliação de risco-benefício para reiniciar ou descontinuar permanentemente o tratamento com BLINCYTO.
Considerar a descontinuação permanente se ocorrer o seguinte:
Evento neurológico de Grau 4* (com risco de morte)
Mais de uma convulsão
Evento neurológico levando a interrupção do tratamento que necessite mais de uma semana para se resolver ou melhorar para o Grau 1* (leve)
Evento neurológico de Grau 3* (grave) que ocorre com a dose de 9 mcg/dia levando à interrupção do tratamento
*Classificação baseada nos Critérios de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0
Preparação e Administração
É muito importante que as instruções para a preparação (incluindo mistura) e administração fornecidas nesta seção e em "Instruções Especiais para Uso e Manipulação" sejam rigorosamente seguidas para minimizar os erros de medicação (incluindo a subdosagem e a superdosagem) ver "ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES".
Preparação Asséptica
A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada durante a preparação da solução para infusão visto que os frascos de BLINCYTO não contêm conservantes antimicrobianos. Para evitar a contaminação acidental, prepare BLINCYTO de acordo com as normas de assepsia.
Considerações especiais para auxiliar uma preparação precisa
A Solução Estabilizante IV é fornecida com a embalagem de BLINCYTO e é usada para revestir a bolsa IV preenchida antes da adição de BLINCYTO reconstituído para evitar a aderência de BLINCYTO às bolsas IV e aos cateteres IV. Não use Solução Estabilizante IV para a reconstituição de BLINCYTO.
Todo o volume do BLINCYTO misturado será maior que o volume administrado ao paciente (240 mL) para permitir o preenchimento do cateter IV e para assegurar que o paciente receberá a dose completa de BLINCYTO.
Ao preparar uma bolsa IV, retire o ar da bolsa IV. Isso é particularmente importante para a utilização com uma bomba de infusão ambulatorial.
Use os volumes específicos descritos nas instruções de mistura ver "Instruções Especiais para Uso e Manipulação" para minimizar erros nos cálculos.
Preparação da Solução para Infusão de BLINCYTO usando uma Bolsa IV Preenchida com 250 mL de Cloreto de Sódio 0,9%
As instruções específicas de mistura são fornecidas abaixo para cada dose e tempo de infusão. Verifique a dose prescrita e o tempo de infusão de BLINCYTO e identifique a seção de preparação de dose adequada listada abaixo. Siga as etapas para reconstituir BLINCYTO e preparar a bolsa IV.
Ver seção Preparação de BLINCYTO item A para 9 mcg/dia infundidos durante 24 horas em uma taxa de 10 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item B para 9 mcg/dia infundidos durante 48 horas em uma taxa de 5 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item C para 9 mcg/dia infundidos durante 72 horas em uma taxa de 3,3 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item D para 9 mcg/dia infundidos durante 96 horas em uma taxa de 2,5 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item E para 28 mcg/dia infundidos durante 24 horas em uma taxa de 10 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item F para 28 mcg/dia infundidos durante 48 horas em uma taxa de 5 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item G para 28 mcg/dia infundidos durante 72 horas em uma taxa de 3,3 mL/h
Ver seção Preparação de BLINCYTO item H para 28 mcg/dia infundidos durante 96 horas em uma taxa de 2,5 mL/h
Método de Administração
Para instruções sobre a manipulação e preparação do produto medicinal, ver "Instruções Especiais para Uso e Manipulação".
Infusão Contínua:
A solução para infusão de BLINCYTO é administrada por infusão intravenosa contínua usando uma bomba de infusão.
Nota Importante: Não lave os cateteres de infusão no paciente, visto que isso causará um bolus inadvertido do medicamento a ser administrado. BLINCYTO deve ser infundido através de um lúmen exclusivo.
A solução para infusão de BLINCYTO deve ser administrada usando cateteres IV que contenham um filtro em linha, estéril, apirogênico, de baixa ligação a proteínas de 0,2 micra.
Uma dose terapêutica de 9 mcg/dia ou 28 mcg/dia deve ser administrada ao paciente pela infusão de um total de 240 mL de solução para infusão de BLINCYTO em uma das seguintes taxas de infusão constantes:
Taxa de infusão de 10 mL/h por uma duração de 24 horas
Taxa de infusão de 5 mL/h por uma duração de 48 horas
Taxa de infusão de 3,3 mL/h por uma duração de 72 horas
Taxa de infusão de 2,5 mL/h por uma duração de 96 horas
Ao final da infusão, qualquer solução de BLINCYTO não usada na bolsa IV e nos cateteres IV deve ser descartada de acordo com as exigências locais.
Troca da bolsa IV
A bolsa IV deve ser trocada pelo menos a cada 24 a 96 horas por um profissional de saúde por razões de esterilidade.
Especificações da Bomba
A bomba de infusão usada para administrar a solução para infusão de BLINCYTO deve ser programável, bloqueável, não elastomérica, e ter um alarme.
Informação de Incompatibilidade
BLINCYTO é incompatível com bolsas de dietilhexilftalato (DEHP) devido a possibilidade de formação de partículas que levam a turbidez da solução.
Use bolsas de infusão/cassetes de bomba de poliolefina livre de PVC DEHP, ou etil vinil acetato (EVA)
Use cateteres de poliolefina livre de PVC DEHP, ou EVA IV
Instruções Especiais para Uso e Manipulação
Reúna os Suprimentos
NOTA: 1 embalagem de BLINCYTO incl