BISINTEX

ABBOTT

trastuzumabe

Anticorpo monoclonal. Antineoplásico.

BISINTEX^®é um medicamento biossimilar desenvolvido para ser altamente semelhante ao Herceptin^®. O desenvolvimento do BISINTEX^®demonstrou que ele é comparável ao Herceptin^®em termos de qualidade, segurança e eficácia.

Apresentações.

BISINTEX^® (trastuzumabe) 150 mg: embalagem com 01 frasco-ampola de dose única contendo 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. BISINTEX^®(trastuzumabe) 440 mg: embalagem com 01 frasco-ampola multidose contendo 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Cada frasco-ampola de dose única de BISINTEX^®150 mg contém: trastuzumabe 150 mg*
*O concentrado de trastuzumabe 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe. Excipientes: cloridrato de L-histidina monoidratado, L-histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.
Cada frasco-ampola de dose múltipla de BISINTEX^® 440 mg contém: trastuzumabe 440 mg*
*O concentrado de trastuzumabe 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL** de trastuzumabe
**A quantidade rotulada de 440 mg considera um excesso de 3% de modo a garantir que pelo menos 420mg de trastuzumabe possam ser extraídos de cada frasco. Excipientes: cloridrato de L-histidina monoidratado, L-histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Câncer de mama metastático BISINTEX^®(trastuzumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:
• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas; ·
• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
BISINTEX^®é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com
BISINTEX^®para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
BISINTEX^®em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
BISINTEX^®foi desenvolvido como um medicamento biossimilar em comparação ao medicamento de referência Herceptin^®(trastuzumabe).
O estudo HLX02 - HV01 foi originalmente subdividido em duas etapas, sendo a parte 1 do estudo conduzida com 12 participantes saudáveis garantindo assim eficácia e segurança suficientemente necessários para a condução da parte 2 do estudo com 111 participantes saudáveis. Ambos os estudos tiveram como objetivo primário a avaliação de segurança e tolerabilidade entre diferentes doses de trastuzumabe e objetivo secundário a avaliação de imunogenicidade. A definição de perfil farmacocinético da molécula foi realizada exclusivamente na parte 1 do estudo.
O estudo HLX02 - BC01 foi um estudo clínico fase III conduzido com 649 pacientes com câncer de mama metastático que teve como objetivo primário comparar a eficácia da molécula desenvolvida quando comparada ao medicamento comparador (Herceptin^®) fabricado na Europa, os objetivos secundários foram avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia adicional, avaliação da exposição e imunogenicidade de versus o Herceptin^® fabricado na Europa em combinação com Docetaxel. De forma exploratória foi avaliado a farmacocinética populacional para os produtos e Herceptin^®fabricado na Europa.

O estudo HLX02 - BC01, foi um estudo multicêntrico, randomizado, 2 braços, duplo cego, conduzido na China, Ucrânia, Filipinas e Polônia. Dos 649 pacientes incluídos um total de 608 concluíram o estudo.

Resultados de eficácia:
Todos os estudos de comparabilidade entre BISINTEX^®e o medicamento comparador (Herceptin^®) foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes locais/regionais sobre a realização de estudos clínicos.
Após até 8 ciclos de tratamento na Semana 24, as proporções de pacientes com o melhor tempo de resposta completa foram 17/324 (5,2%) no grupo versus 12/325 (3,7%) no grupo Herceptin^®. Proporção semelhante de pacientes em ambos os grupos tiveram melhor tempo de resposta parcial; 214 (66,0%) pacientes no grupo e 220 (67,7%) pacientes no grupo grupo Herceptin^®. No estudo HLX02 -BC01, a taxa de resposta geral até a semana 24 foi de 71,3% no grupo de tratamento e 71,4% no grupo de tratamento com Herceptin^®. Na população geral, a eficácia do endpoint primário: taxa de resposta geral na semana 24 (após tratamento de 8 ciclos), foi avaliado por intervalo de confiança com base no conjunto intenção de tratar sendo semelhante para BISINTEX^®e Herceptin^®após a conclusão de até 8 ciclos de tratamento não foi observada diferença estatística entre os 2 grupos de tratamento (p=0,983) e a diferença geral de risco em taxa de resposta (menos Herceptin^®) entre os 2 tratamentos foi (-0,1% [95% CI: -7,0%, 6,9%]) o tratamento pôde ser considerado equivalente ao referência de mercado porque o IC de 95% de 2 lados da diferença estava completamente contido dentro do margem pré-definida [0,1350; 0,1350]. A equivalência terapêutica de BISINTEX^®e Herceptin^®foi estatisticamente apoiada pelo estudo primário bem como os resultados de eficácia na população por protocolo. Taxa de resposta geral na semana 24 (após tratamento de 8 ciclos) por resposta completa foi de 74,2% no tratamento e 73,2% no grupo de tratamento com Herceptin^®, sua diferença de risco (95% CI) foi de 1,0% (-6,0%, 7,9%). Ao comparar esses resultados com os resultados da primeira análise intermediária, houve um aumento de um paciente com o melhor tempo de resposta parcial no grupo de tratamento (um paciente chinês asiático, aumentando os números de 213 para 214). Como resultado a taxa de resposta geral na semana 24 (após tratamento de 8 ciclos), conforme avaliado pelo investigador principal, foi de 71,0% no grupo de tratamento e 68,0% no grupo de tratamento com Herceptin^®. Nenhuma diferença estatística foi encontrada entre os 2 grupos de tratamento (p=0,402). Como o intervalo de confiança de 95% bilateral do risco diferença nas 2 proporções (3,0% [-4,1%, 10,1%]) foi completamente contida dentro limites de equivalência predefinidos [-0,1350; 0,1350], foi possível concluir a equivalência entre os tratamentos. Nenhuma diferença estatística foi encontrada entre os 2 grupos de tratamento (p=0,262). O tempo de sobrevida sem progressão mediana nos grupos de tratamento e Herceptin^®foi de 11,73 meses versus 10,55 meses, nenhuma diferença estatística foi encontrada entre os 2 grupos de tratamento (p=0,158). A relação da ausência de eventos em 12 meses foi de 46,9% no grupo de tratamento e 42,8% no grupo Herceptin^®a taxa livre de progressão da doença em um ano foi de 54% para BISINTEX^®vs 51% para Herceptin^®. A relação da ausência de eventos em 12 meses foi de 88,9% no grupo de tratamento e 88,4% no grupo Herceptin^®. A relação da ausência de eventos em 24 meses foi de 71,4% no grupo de tratamento e 67,6% no grupo de tratamento com Herceptin^®. A relação da ausência de eventos em 36 meses foi de 57,5% em grupo de tratamento e 54,0% no grupo de tratamento Herceptin^®.
Ambos os grupos de tratamento em todas as populações (no geral, asiáticos versus não asiáticos, chineses versus não chineses) tiveram valores semelhantes de taxa de benefício clínico, taxa de controle da doença, duração da resposta, tempo livre de progressão e tempo de sobrevida. Para todos esses parâmetros acima citados, nenhuma diferença significativa foi observada entre os 2 grupos de tratamento. Os resultados primários e secundários gerados no estudo HLX02-BC01 podem ser considerados comparáveis aos resultados obtidos em ensaios com pacientes com câncer de mama metastáticos de trastuzumabe recentemente aprovado o biossimilar (BISINTEX^®). Conclui-se que os resultados da variável de eficácia primária obtidos em HLX02-BC01 são bastante semelhantes aos resultados da variável de eficácia primária obtidos nos dois estudos recentes de câncer de mama metastático conduzido com outro biossimilar de trastuzumabe (BISINTEX^®). Todas as análises secundárias de eficácia apoiaram a conclusão geral da equivalência terapêutica, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os 2 grupos de tratamento.
Resultados de Eficácia do Comparador -Herceptin^®Câncer de mama metastático
Herceptin^®como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.¹Herceptin^®também foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.²Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m², com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin^®. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin^®até a progressão da doença.²A monoterapia com Herceptin^®, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.¹A utilização de Herceptin^®em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com Herceptin^®e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin^®em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.²Herceptin^®também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin^®com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).³Câncer de mama inicial
No tratamento adjuvante, Herceptin^®foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:
• O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin^®a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente, uma comparação de tratamento com Herceptin^®por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para Herceptin^®receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um⁴ou dois⁸anos.
• Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de Herceptin^®IV com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de Herceptin^®após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de Herceptin^®IV com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro. Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir:

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico prédeterminado no protocolo para a comparação estatística de um ano de Herceptin^®versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com Herceptin^®.
A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Herceptin^®por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com Herceptin^®.⁸Nessa análise final, a extensão do tratamento com Herceptin^®por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p = 0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).⁸Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal).
Herceptin^®foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado conforme segue: -paclitaxel intravenoso: 80 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas; ou -paclitaxel intravenoso: 175 mg/m², na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de Herceptin^®à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (Herceptin^®).
A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).
A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na tabela a seguir.

No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2 -3 ou idade < 35 anos. Herceptin^® foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).
O docetaxel foi administrado conforme segue:
-docetaxel intravenoso: 100 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente);
ou
-docetaxel intravenoso: 75 mg/m², na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente); que foi seguido por:
-carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30 - 60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.
Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas a seguir:

AC=>D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e
trastuzumabe; IC = intervalo de confiança
No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transformase em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin^®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin^®) comparados a AC→D.
Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.
No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin^®foi avaliado em um estudo Fase III:
• O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com Herceptin^®, ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com Herceptin^®, até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.

O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de Herceptin^®com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d'orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).
Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de Herceptin^®foi 3,8 anos.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de Herceptin^®à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Herceptin^®para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com Herceptin^®.⁵Câncer gástrico avançado
Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na tabela 7. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente.⁶A sobrevida global foi significativamente maior no braço Herceptin^®+ capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin^® + capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95% (0,60-0,91)] para pacientes no braço com Herceptin^®, comparado ao braço com capecitabina/5-FU.⁶Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin^® + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.6

Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância ( > 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.⁷

Referências do Herceptin^®1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
²Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
³Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
⁴Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
⁵Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384.
⁶Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.
⁷Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
⁸Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No. 1044055. March 2013
⁹Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.

HLX02 - HV01 - Estudo Clínico Fase I:
O estudo HLX02 - HV01 foi originalmente subdividido em duas etapas, sendo a parte 1 do estudo conduzida com 12 participantes saudáveis garantindo assim eficácia e segurança suficientemente necessários para a condução da parte 2 do estudo com 111 participantes saudáveis. Ambos os estudos tiveram como objetivo primário a avaliação de segurança e tolerabilidade entre diferentes doses de HLX02 e objetivo secundário a avaliação de imunogenicidade. A definição de perfil farmacocinético da molécula foi realizada exclusivamente na parte 1 do estudo.
HLX02 - BC01 - Estudo Clínico Fase III:
O estudo HLX02 - BC01 foi um estudo clínico fase III conduzido com 649 pacientes com câncer de mama metastático que teve como objetivo primário comparar a eficácia da molécula desenvolvida quando comparada ao medicamento comparador (Herceptin^®) registrado na Europa, os objetivos secundários foram avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia adicional, avaliação da exposição e imunogenicidade de HLX02 versus o Herceptin^®registrado na Europa em combinação com Docetaxel. De forma exploratória foi avaliado a farmacocinética populacional para os produtos BISINTEX^®e Herceptin^®fabricado na Europa. O estudo HLX02 - BC01, foi um estudo multicêntrico, randomizado, 2 braços, duplo cego, conduzido na China, Ucrânia, Filipinas e Polônia. Dos 649 pacientes incluídos um total de 608 concluíram o estudo.

3. CARACATERISTICAS FARMACOLÓGICAS E FARMACODINÂMICA
Mecanismo de Ação
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano. O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada. Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2. Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem superexpressão do HER2.

FARMACOCINÉTICA DO HERCEPTIN^®A farmacocinética de trastuzumabe foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados de 1582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Herceptin^®IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado. Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5° - 95°) e do parâmetro farmacocinético em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmín) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas tabelas a seguir.

T: (11) 5536-7000

Washout de trastuzumabe
O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin^®usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 mg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.

SEGURANÇA NÃO CLÍNICA CARCINOGENICIDADE
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Herceptin^®.

DIMINUIÇÃO DA FERTILIDADE
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin ^®IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

TOXICIDADE REPRODUTIVA
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin ^®IV e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).

LACTAÇÃO
Um estudo realizado em macacas Cynomolgus entre os dias 120 e 150 de gestação, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin^®IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite após o parto. A exposição de trastuzumabe no útero e a presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.
FARMACOCINÉTICA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS
Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática
População geriátrica Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").

RESULTADOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARATIVOS (BISINTEX^®VERSUS HERCEPTIN^®):
O desenvolvimento do produto incluiu 123 voluntários saudáveis (Fase I-parte 1: 12 sujeitos e Fase I-parte 2:111 indivíduos) e 649 indivíduos com superexpressão recorrente de HER2 ou não tratados anteriormente câncer de mama metastático. O programa de desenvolvimento clínico para demonstrar a comparabilidade farmacocinética e eficácia clínica/semelhança de segurança entre BISINTEX^®e o medicamento comparador (Herceptin), consistiu em dois ensaios:
-Semelhança farmacocinética: Fase I, duas partes [Parte 1 -estudo aberto, dose única ascendente avaliar segurança, tolerabilidade, imunogenicidade e farmacocinética em diferentes doses (2, 4, 6, ou 8 mg/kg) de ];
Parte 2 -estudo randomizado, duplo-cego, controlado em paralelo de 3 braços, estudo de dose única (6 mg/kg infundindo durante 90 minutos) para a comparabilidade de farmacocinética, segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de e dois medicamentos de referência, trastuzumabe (Herceptin^®, de origem europeia, fabricado na Alemanha e Herceptin^®de origem Chinesa fabricado nos EUA) ensaio clínico em indivíduos do sexo masculino] (Estudo HLX02-HV01).
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DO BISINTEX^®:
Absorção: o fármaco administrado por via intravenosa atinge uma biodisponibilidade de 100%. O Tmax foi de aproximadamente 2 a 3 horas entre as moléculas avaliadas.
Proporcionalidade: para a ASCinf o aumento foi aparentemente maior que ao aumento de dose proporcional esperado. Já para os parâmetros farmacocinéticos secundários de ASC0-t, ASCall, Cmax e T1/2 todos aumentaram de maneira dependente da dose, enquanto Tmax e Vz foram semelhantes nos 4 grupos de tratamento.
Eliminação: o T1/2 observado aumenta de acordo com a dose administrada. Para a dose de 8mg/kg foi observado uma meia-vida de 172,9±29,18 horas. No mais, a depuração diminuiu com a dose.
FARMACOCINÉTICA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS/ ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS COMPARATIVOS (BISINTEX^®VERSUS HERCEPTIN^®):
No estudo Fase III com 649 pacientes foi administrado por via intravenosa o BISINTEX^®ou Herceptin^®fabricado na Europa. Inicialmente em uma dose de ataque de 8 mg/kg durante 90 minutos no Dia 1, Ciclo 1, seguido por uma dose de 6 mg/kg uma vez a cada 3 semanas em ciclos de 3 semanas por até um máximo de 12 meses. Docetaxel de 75 mg/m²foi coadministrado por via intravenosa (após o BISINTEX^®ou Herceptin^®fabricado na Europa) uma vez a cada 3 semanas por pelo menos 8 ciclos e, posteriormente, a critério do investigador por até um máximo de 12 meses. Uma análise farmacocinética populacional foi realizada com base em um conjunto de dados de 754 indivíduos com 5.882 amostras do estudo HLX02-BC01 e do estudo HLX02-HV01 para estimar valores típicos e variabilidade interindividual dos parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2, recorrente ou não tratado anteriormente, e para determinar os efeitos de covariáveis demográficas, fisiopatológicas e relacionadas à imunogenicidade na farmacocinética de BISINTEX^®e Herceptin^®para entender melhor os fatores clínicos que podem afetar a exposição em pacientes individuais. Em resumo, um modelo de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem descreveu adequadamente a farmacocinética do BISINTEX^®e Herceptin^®. A depuração estimada do clearance (CL) foi de 0,0172 L/h, 0,0155 L/h, o volume do compartimento central (Vc) foi de 3,23 L, 2,94 L, a depuração intercompartimental foi de 0,0442 L/h, 0,0480 L/h e o volume de compartimento periférico foram 0,759 L, 0,839 L para BISINTEX^®e Herceptin^®, respectivamente. A variabilidade interindividual do clearance corporal e volume do compartimento central foi de 19,5% e 9,44%, respectivamente. O peso corporal basal, a clivagem proteolítica do antígeno e o estado de saúde foram identificados como covariáveis significativos em clearance corporal, o peso corporal foi identificado como uma covariável significativa no volume do compartimento central. Outras covariáveis, como idade, raça, albumina, bilirrubina, depuração de creatinina, formulação etc. não mostraram impacto estatisticamente significativo na farmacocinética de BISINTEX^®e Herceptin^®. As exposições em estado estacionário estimadas post-hoc indicaram que 1) as exposições em estado estacionário em voluntários saudáveis foram significativamente menores do q

ue em pacientes para BISINTEX^®e Herceptin^®fabricado na Europa, e a diferença do estado de saúde na exposição entre os dois produtos foi inferior a 8%; 2) os indivíduos com clivagem proteolítica do antígeno mais alta demonstraram exposições mais baixas em BISINTEX^®e Herceptin^®, e a diferença de clivagem proteolítica do antígeno depositado a exposição entre BISINTEX^®e Herceptin^®fabricado na Europa foi inferior a 15%; 3) as exposições em estado estacionário em asiáticos foram significativamente menores ( < 15%) do que em não asiáticos, o que foi parcialmente atribuído ao menor peso corporal em asiáticos e pelo ajuste do peso corporal, a diferença de exposição foi mitigada. Além disso, com ou sem ajuste de peso corporal, os 90% intervalo de confiança dos parâmetros de exposição (ASCss e Cmax,ss) razões geométricas médias caem dentro de 80% -125%, tanto para o BISINTEX^®quanto para o Herceptin^®; 4) e Herceptin^®fabricado na Europa tiveram exposição farmacocinética semelhante (diferença não superior a 13% para ASCss e Cmax,ss) e impacto de covariável semelhante na exposição farmacocinética neste estudo.

4. CONTRAINDICAÇÕES
BISINTEX^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A terapia com trastuzumabe deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.
Reações relacionadas à infusão (RRI)
Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide item "Reações adversas").
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade. Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Reações graves relacionadas à infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item "Reações adversas"). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.

Reações pulmonares
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe.
Disfunção cardíaca
Considerações gerais
Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item "Reações adversas"). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).
Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe (vide item "Farmacocinética"). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com trastuzumabe também podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.
Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.
Candidatos para o tratamento com trastuzumabe, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de trastuzumabe.

Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, trastuzumabe deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de trastuzumabe deve ser fortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos.
Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, a menos que julgue que os benefícios ao paciente superam os riscos.
A segurança da manutenção ou reintrodução de trastuzumabe em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com trastuzumabe, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. Em estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um betabloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com trastuzumabe continuou o tratamento com trastuzumabe sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.
Câncer de mama metastático
O trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.
Câncer de mama inicial
Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses a partir da última administração de trastuzumabe. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de trastuzumabe ou mais, caso seja observada uma diminuição contínua da FEVE. Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoris com necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca com necessidade de medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com trastuzumabe.
Tratamento adjuvante
O trastuzumabe e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante. Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando trastuzumabe foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina à base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando trastuzumabe foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.
Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvância incluem idade avançada ( > 50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE ( < 55%), FEVE baixa antes ou após
o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com trastuzumabe e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam trastuzumabe após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com trastuzumabe e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m²).
Tratamento neoadjuvante-adjuvante
Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com trastuzumabe concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m²(doxorrubicina) ou 360 mg/m²(epirrubicina). Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e trastuzumabe na neoadjuvância, a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia. A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade
- Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O trastuzumabe deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe, alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com trastuzumabe e por 7 meses após o término do tratamento (vide item "Farmacocinética"). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com trastuzumabe, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com trastuzumabe ou dentro do período de 7 meses após a última dose de trastuzumabe, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de BISINTEX^®, por favor, reporte imediatamente ao Serviço de Atendimento ao Consumidor Abbott 0800 703 1050. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao BISINTEX^®. Não se sabe se trastuzumabe pode afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item "Toxicidade reprodutiva").
Lactação
Informe ao seu médico se estiver amamentando. Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com trastuzumabe.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.
Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgiãodentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.
Uso geriátrico, pediátrico e em outros grupos de risco

Uso geriátrico
Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética em populações de idosos. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de trastuzumabe não se altera com a idade (vide item "Farmacocinética em populações especiais"). Nos estudos clínicos, pacientes idosos não receberam doses reduzidas de trastuzumabe.
Uso pediátrico A segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência renal
Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.
Pacientes com insuficiência hepática
Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.
Hematotoxicidade
Neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia ocorreram muito comumente. A frequência de ocorrência de hipoprotrombinemia não é conhecida. O risco de neutropenia pode ser ligeiramente aumentado quando o trastuzumabe é administrado com docetaxel após terapia com antraciclinas.
- Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
BISINTEX^®possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com trastuzumabe (vide item "Reações Adversas"). Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão, vide item "Advertências e Precauções", devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.
Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.
Até o momento, não há informações de que trastuzumabe possa causar doping.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com trastuzumabe em humanos. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item "Farmacocinética"). Em estudos os quais trastuzumabe foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada. As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabólitos 6-a hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não foram alteradas na presença de trastuzumabe.
No entanto, o trastuzumabe pode aumentar a exposição global de um metabólito da doxorrubicina (7desoxi-13 di-hidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento desse metabólito não são claros. Não foram observadas alterações nas concentrações de trastuzumabe na presença de paclitaxel e doxorrubicina.
Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumabe sugerem que a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Antes de aberto, BISINTEX^®deve ser armazenado em geladeira (entre 2 e 8°C). Proteger da Luz.
Cuidados de conservação da solução reconstituída e diluída Frasco-ampola de uso único de 150 mg:
Reconstituição e diluição asséptica
Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada fisica e quimicamente por 48 horas de 2°C a 8°C e, depois disso, deve ser descartada.
A solução reconstituída não deve ser congelada.
A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é física e quimicamente estável durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30°C).
Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para infusão de BISINTEX^®deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura de 2°C a 8°C.
Frasco-ampola de uso único de 440 mg:
Reconstituição e diluição asséptica
Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada fisica e quimicamente por 48 horas de 2°C a 8°C e, depois disso, deve ser descartada.
A solução reconstituída não deve ser congelada.

A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é física e quimicamente estável durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30°C).

Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para infusão de BISINTEX^®deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo eas condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura de 2°C a 8°C.

Prazo de validade
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 48 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.
BISINTEX^®em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente opalescente.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validada vencida.
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes: agulhas e seringas não devem ser reutilizadas; descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Minimização de risco para potenciais de Erros de medicação
É obrigatório avaliar o status HER2 antes de iniciar a terapia com BISINTEX^®.
BISINTEX^®deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.
É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que o medicamento a ser administrado está consistente com o que foi prescrito para o paciente.
Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas.
Para evitar erros na medicação, é importante:
- Verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é BISINTEX^®(trastuzumabe) e não Kadcyla^® (trastuzumabe entansina), evitando potencialmente à administração de uma dose incorreta de trastuzumabe.
Modo de usar
BISINTEX^®não deve ser administrado pela via subcutânea.
Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de reconstituído, deve ser diluído com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado. Não administrar rapidamente como injeção intravenosa ou em bolus.
A infusão intravenosa de BISINTEX^®deve ser administrada por um profissional de saúde preparado para administrar a anafilaxia e um kit de emergência deve estar disponível. Os pacientes devem ser observados durante pelo menos seis horas após o início da primeira infusão e durante duas horas após o início das infusões subsequentes para sintomas como febre e calafrios ou outros sintomas relacionados com a infusão (vide item "Advertências e Precauções" e item "Reações Adversas"). A interrupção ou desaceleração da taxa de infusão podem ajudar a controlar esses sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.
Reconstituição
BISINTEX^®deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de espuma excessiva durante a reconstituição ou a agitação da solução de BISINTEX^®reconstituído pode resultar em problemas com a quantidade da solução de BISINTEX^®que pode ser retirada do frasco-ampola.
- Instruções de reconstituição
Trastuzumabe 150mg
1) Usando seringa estéril, injete lentamente 7,2 mL da água para injetáveis estéril no frasco-ampola que
contém o pó liofilizado de BISINTEX^®, direcionando a corrente para a parte liofilizada. 2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE<33>

A leve formação de espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco-ampola ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. BISINTEX^®reconstituído resulta em uma solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.
Recomenda-se a utilização de agulha de injeção com calibre máximo de 1,20 x 40 mm

Trastuzumabe 440 mg
A reconstituição de trastuzumabe é realizada com 20mL de água para injetáveis. Isso resulta em uma solução de, aproximadamente, 20,6 mL (volume do diluente adicionado ao pó liofilizado) para uso múltiplo, que contém, aproximadamente, 21 mg/mL de trastuzumabe (440 mg / 20,6 mL), com pH de aproximadamente 6,0. O uso de outros solventes para a reconstituição deve ser evitado.
1) Usando seringa estéril, injete lentamente 20 mL da água estéril para injeção no frasco-ampola que contém o pó liofilizado de trastuzumabe, direcionando a corrente para a parte liofilizada. 2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE<33>
A leve formação de espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco-ampola ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. BISINTEX^®reconstituído resulta em uma solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.
Recomenda-se a utilização de agulha de injeção com calibre máximo de 1,20 x 40 mm

Diluição da solução reconstituída
Determine o volume necessário da solução
- Baseado em uma dose de ataque de 4 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou em uma dose semanal subsequente de 2 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo:

- Baseado em uma dose de ataque de 8 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou uma dose subsequente, a cada três semanas, de 6 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo.

A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola utilizando seringa e agulha estéreis, e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Dispositivos de transferência de sistema fechado (closed system transfer devices -CSTD) não são recomendados para a preparação de trastuzumabe, uma vez que existem evidências insuficientes sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) e glicose (vide item "Incompatibilidades"). A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução e evitar a formação de espuma. Devem ser tomados cuidados e técnicas assépticas adequadas para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Os medicamentos de infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações da cor antes da administração. Uma vez preparada, a solução para infusão deve ser administrada imediatamente (vide item "Cuidados de armazenamento do medicamento").
Posologia
Câncer de mama
Uso semanal
As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.
Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. BISINTEX^®deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.
Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de BISINTEX^®é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.
Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel
Nos estudos clínicos pivotais (H0648g, M77001), o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de trastuzumabe e imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe se a dose anterior de trastuzumabe foi bem tolerada.
Câncer gástrico
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.
Incompatibilidades
Não foram constatadas incompatibilidades entre BISINTEX^®e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) ou glicose, visto que ela causa agregação da proteína. BISINTEX^®não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.
Duração do tratamento
Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com BISINTEX^®até progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com BISINTEX^®durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.
Doses não recebidas
Se o paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe IV no prazo de uma semana ou menos, a dose de manutenção habitual de trastuzumabe (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg) deve ser administrada o mais rápido possível. Não esperar até o próximo ciclo programado. Doses de manutenção subsequentes de trastuzumabe IV devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente. Se o paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe IV durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (reataque) de trastuzumabe IV deve ser administrada o mais brevemente possível durante, aproximadamente, 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime a cada três semanas:8 mg/kg). Doses de manutenção subsequentes de trastuzumabe IV (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg, respectivamente) devem ser 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente.
Modificação da dose
Se os pacientes desenvolverem reações relacionadas à infusão (RRI), a taxa de infusão de traztuzumabe pode ser reduzida ou interrompida (vide item "Advertências e Precauções). Não foram realizadas reduções na dose de BISINTEX^® durante os estudos clínicos. Os pacientes podem continuar a terapia com BISINTEX^® durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.

9. REAÇÕES ADVERSAS
A Tabela 10 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos pivotais. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos pivotais.
Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.
A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara ( < 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Imunogenicidade
No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós-nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV.
A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas
Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade
As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio insuficiência respiratória, foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.
O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.
No câncer de mama mestastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe em comparação com 5% a 6% no braço comparador.
No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.
No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com trastuzumabe IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.
Disfunção cardíaca
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 ou redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").
Câncer de mama metastático
Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% -4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe o índice foi de 6% -9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% -10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.
Câncer de mama inicial (adjuvância)
Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC = > P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC = > P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC = > D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC = > DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DcarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC= > D, AC = > DH e DcarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC = > D e DcarbH. Com relação aos braços de tratamento AC = > D e DcarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC = > DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC = > D e DcarbH).
Quando trastuzumabe foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.
No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.
A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.
Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção

ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.
Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância)
No estudo clínico pivotal MO16432, trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m²). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com trastuzumabe.
No estudo clínico pivotal BO22227, trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m²); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe IV.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48% -90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50% -86%) no braço trastuzumabe + fluoropirimidina/cisplatina (H+FP). A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hematológica
Câncer de mama
A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de trastuzumabe IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia grau 3, segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades grau 4, segundo os critérios da OMS.
Houve aumento na toxicidade hematológica graus 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (34% versus 21%).
A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam trastuzumabe e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus 22% de neutropenia grau 3 / 4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe e docetaxel (23% versus 17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).

Usando o critério NCI-CTC, no estudo BO16348, 0,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe apresentou mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.

Câncer gástrico avançado
Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.
Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática e renal
Câncer de mama
Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.
Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam trastuzumabe IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isolado (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observadas entre dois braços de tratamento.
Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam trastuzumabe IV que aqueles no braço F+P (3% e 2%, respectivamente).
Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3: hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior em pacientes que receberam trastuzumabe IV que naqueles no braço F+P (1% e < 1%, respectivamente).

Diarreia
Câncer de mama
Dos pacientes tratados com trastuzumabe como monoterapia, para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado em pacientes que receberam trastuzumabe em combinação com paclitaxel em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.
No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo trastuzumabe versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.
Infecção
Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca significância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe.

Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe.

Eventos adversos
A Tabela 15 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam trastuzumabe. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre trastuzumabe e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Estudos Clínicos Comparativos de BISINTEX^®Os resultados do programa de estudos clínicos de BISINTEX^®dão suporte aos perfis de segurança comparáveis entre BISINTEX^®e Herceptin^®(vide item "Resultado de Eficácia").
Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Não existe experiência com superdose nos estudos clínicos em humanos. Não foram testadas doses únicas maiores que 10 mg/kg, de trastuzumabe; uma dose de manutenção de 10 mg/kg após uma dose inicial de 8 mg/kg foi estudada em um ensaio clínico com pacientes com câncer gástrico avançado. As doses até este nível foram bem toleradas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Dizeres legais.

Registro: 1.0553. 0398
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 28/11/2025.

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