AUSTEDO

TEVA

deutetrabenazina

Trat. coreia associada à doença de Huntington.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 6 mg, 9 mg ou 12 mg. AUSTEDO^® (deutetrabenazina) é apresentado em embalagens contendo 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de 6 mg de AUSTEDO^® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina. 6 mg.Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butilhidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio e vermelho allura 129, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.
Cada comprimido revestido de 9 mg de AUSTEDO^® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina 9 mg. Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butilhidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.
Cada comprimido revestido de 12 mg de AUSTEDO^® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina 12 mg. Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butilhidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio e amarelo crepúsculo, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
AUSTEDO^® (deutetrabenazina) é indicado para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington em adultos e discinesia tardia em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Coreia associada à doença de Huntington
Estudo Duplo-Cego, Placebo-Controlado
A eficácia do AUSTEDO^® (deutetrabenazina) como tratamento para coreia associada à doença de Huntington foi primariamente estabelecida no Estudo 1, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, envolvendo 90 pacientes ambulatoriais com coreia manifestada associada à doença de Huntington. O diagnóstico da doença de Huntington foi baseado no histórico familiar, no exame neurológico e no teste genético. A duração do tratamento foi de 12 semanas, incluindo um período de titulação de dose de 8 semanas e um período de manutenção de 4 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. Os pacientes não estavam em caráter cego à descontinuação. AUSTEDO^® foi iniciado na dose de 6 mg por dia e titulado ascendentemente, em intervalos semanais, em incrementos de 6 mg até tratamento satisfatório da coreia ter sido atingido, efeitos colaterais intoleráveis terem ocorrido ou até uma dose máxima de 48 mg por dia. O desfecho de eficácia primário foi o Escore Máximo de Coreia Total (TMC), um item da Escala de Classificação Unificada da Doença de Huntington (UHDRS). Nesta escala, a coreia é classificada de 0 a 4 (com 0 representando sem coreia) em 7 diferentes partes do corpo. O escore total varia de 0 a 28.
Dos 90 pacientes incluídos, 87 concluíram o estudo. A idade média foi de 54 anos (variação de 23 a 74). Os pacientes eram 56% homens e 92% caucasianos. A dose média após a titulação foi de 40 mg por dia. A Tabela 1 e a Figura 1 resumem os efeitos de AUSTEDO^® na coreia com base no Escore TMC. Os Escores TMC dos pacientes recebendo AUSTEDO^® melhoraram em aproximadamente 4,4 pontos da avaliação basal ao período de manutenção (média da Semana 9 e Semana 12), em comparação com aproximadamente 1,9 ponto no grupo de placebo. O efeito do tratamento de -2,5 pontos foi estatisticamente significativo (p < 0,0001). O Desfecho de Manutenção é a média dos Escores TMC para as visitas da Semana 9 e Semana 12. Na visita de acompanhamento da Semana 13 (1 semana após a descontinuação da medicação do estudo), os Escores TMC de pacientes que receberam AUSTEDO^® retornaram ao nível basal (Figura 1).

A Figura 2 mostra a distribuição de valores da alteração no Escore TMC no Estudo 1. Valores negativos indicam uma redução na coreia e números positivos indicam um aumento na coreia.
A Impressão Global da Alteração classificada pelo paciente avaliou como os pacientes classificaram seus sintomas gerais de doença de Huntington. Cinquenta e um por cento dos pacientes tratados com AUSTEDO^® classificaram seus sintomas como "Melhorou Muito" ou "Melhorou Extremamente" no final do tratamento, em comparação com 20% dos pacientes tratados com placebo.
Na Impressão Global Clínica da alteração classificada pelo médico, foi reportado que 42% dos pacientes tratados com AUSTEDO^® melhoraram seus sintomas como "Melhorou Muito" ou "Melhorou Extremamente" no final do tratamento, em comparação com 13% dos pacientes tratados com placebo.
Discinesia tardia
A eficácia do AUSTEDO^® no tratamento de discinesia tardia foi estabelecida em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplocegos, placebo-controlados, de 12 semanas, conduzidos em 335 pacientes adultos ambulatoriais com discinesia tardia causada pelo uso de antagonistas do receptor de dopamina. Os pacientes tinham um histórico de usar um antagonista do receptor de dopamina (antipsicóticos, metoclopramida) durante, no mínimo, 3 meses (ou 1 mês em pacientes de 60 anos de idade e mais velhos). Os diagnósticos concomitantes incluíram esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo (62%) e transtorno de humor (33%). Com respeito ao uso de antipsicótico concomitante, 64% dos pacientes estavam recebendo antipsicóticos atípicos, 12% estavam recebendo antipsicóticos típicos ou de combinação e 24% não estavam recebendo antipsicóticos.
A Escala de Movimentos Involuntários Anormais (AIMS) foi a medida de eficácia primária para a avaliação da severidade de discinesia tardia. A AIMS é uma escala de 12 itens; itens 1 a 7 avaliam a severidade de movimentos involuntários entre as regiões corporais e esses itens foram usados nesse estudo. Cada um dos 7 itens foi classificado em uma escala de 0 a 4, classificada como: 0 = não presentes; 1 = mínimos, podem ser extremamente normais (movimentos anormais ocorrem de forma infrequente e/ou são difíceis de detectar); 2 = leves (movimentos anormais ocorrem de forma infrequente e são fáceis de detectar); 3 = moderados (movimentos anormais ocorrem frequentemente e são fáceis de detectar) ou 4 = severos (movimentos anormais ocorrem quase continuamente e/ou de intensidade extrema). O escore total de AIMS (soma dos itens 1 a 7) poderia, dessa forma, variar de 0 a 28, com uma diminuição no escore indicando melhoria.
No Estudo 1, um estudo placebo-controlado, de dose fixa, de 12 semanas, adultos com discinesia tardia foram randomizados em 1:1:1:1 a 12 mg de AUSTEDO^®, 24 mg de AUSTEDO^®, 36 mg de AUSTEDO^® ou placebo. A duração do tratamento incluiu um período de escalonamento de dose, de 4 semanas e um período de manutenção de 8 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. A dose de AUSTEDO^® foi iniciada em 12 mg por dia e aumentou em intervalos semanais em incrementos de 6 mg/dia a um alvo de dose de 12 mg, 24 mg ou 36 mg por dia. A população (n= 222) tinha de 21 a 81 anos de idade (média de 57 anos), 48% de homens e 79% de caucasianos. No Estudo 1, o escore total de AIMS dos pacientes recebendo AUSTEDO^® demonstrou melhoria estatisticamente significativa, da avaliação basal à semana 12, de 3,3 e 3,2 unidades para os grupos de 36 mg e 24 mg, respectivamente, em comparação com 1,4 unidade no placebo (Estudo 1, Tabela 5). As melhorias no escore total de AIMS durante o curso do estudo são mostradas na Figura 3. Os dados não sugeriram diferenças substanciais na eficácia entre vários grupos demográficos. A distribuição da taxa de resposta ao tratamento, com base na magnitude do escore total de AIMS da avaliação basal à semana 12 é mostrada na Figura 4.
No Estudo 2, placebo-controlado, de dose flexível, de 12 semanas, adultos com discinesia tardia (n = 113) receberam doses diárias de placebo ou AUSTEDO^®, iniciando em 12 mg por dia com aumentos permitidos em incrementos de 6 mg em intervalos de 1 semana até controle satisfatório da discinesia ter sido atingido, até efeitos colaterais intoleráveis terem ocorrido ou até uma dose máxima de 48 mg por dia ter sido atingida. A duração do tratamento incluiu um período de titulação de dose de 6 semanas e um período de manutenção de 6 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. A população tinha de 25 a 75 anos de idade (média de 55 anos), 48% de homens e 70% de caucasianos. A dose média de AUSTEDO^® após o tratamento foi de 38,3 mg por dia. Não houve evidência sugerindo diferenças substanciais na eficácia entre vários grupos demográficos. No Estudo 2, o escore total de AIMS dos pacientes recebendo AUSTEDO^® demonstrou melhoria estatisticamente significativa em 3,0 unidades da avaliação basal ao desfecho (Semana 12), em comparação com 1,6 unidade no grupo de placebo com um efeito de tratamento de -1,4 unidade. A Tabela 2 resume os efeitos do AUSTEDO^® na discinesia tardia com base na AIMS.



Anderson KE, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry. 2017 Aug;4(8):595-604. doi: 10.1016/S22150366(17)30236-5.
Fernandez HH et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study. Neurology. 2017 May 23;88(21):2003-2010. doi: 10.1212/WNL.0000000000003960.
Huntington Study Group. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(1):40-50. doi:10.1001/jama.2016.8655

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de Ação
O mecanismo preciso pelo qual a deutetrabenazina exerce seus efeitos no tratamento da discinesia tardia e coreia em pacientes com doença de Huntington é desconhecido, mas acredita-se estar relacionado ao efeito como um depletor reversível de monoaminas (como dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) a partir dos terminais nervosos. Os principais metabólitos circulantes (a-dihidrotetrabenazina [HTBZ] e b-HTBZ) de deutetrabenazina são inibidores reversíveis de VMAT2, resultando na captação diminuída de monoaminas nas vesículas sinápticas e depleção dos armazenamentos de monoaminas.
Farmacodinâmica
Eletrofisiologia cardíaca
O efeito de uma única dose de 12 mg ou 24 mg de AUSTEDO^® no intervalo de QT foi estudado em um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino saudáveis com moxifloxacina como um controle positivo. Em 24 mg, AUSTEDO^® causou um aumento médio de aproximadamente 4,5 mseg no QTc (IC de 90%: 2,4, 6,5 mseg). Efeitos em maiores exposições ao AUSTEDO^® ou seus metabólitos não foram avaliados.
Ligação à melanina
A deutetrabenazina ou seus metabólitos se ligam aos tecidos contendo melanina (isto é, olhos, pele, pelo) em ratos pigmentados. Após uma dose oral única de deutetrabenazina radiomarcada, a radioatividade ainda foi detectada nos olhos e no pelo em 35 dias após a dosagem (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Farmacocinética
AUSTEDO^® (deutetrabenazina) é um inibidor do transportador de monoamina vesicular tipo 2 (VMAT2) de administração oral. O peso molecular de deutetrabenazina é de 323,46; o pKa é 6,31.
A deutetrabenazina é um derivado de hexahidro-dimetoxibenzoquinolizina e tem o seguinte nome químico: (RR, SS)-1, 3, 4, 6, 7, 11bhexahidro-9, 10-di(metoxi-d³)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona.
A fórmula molecular da deutetrabenazina é C19H21D6NO3. A deutetrabenazina é uma mistura racêmica contendo as seguintes estruturas:

A deutetrabenazina é um pó cristalino branco a levemente amarelo que é moderadamente solúvel em água e solúvel em etanol.
Após a dosagem oral de até 25 mg, concentrações plasmáticas de deutetrabenazina geralmente estão abaixo do limite de detecção devido ao metabolismo hepático extensivo de deutetrabenazina aos dihidro-metabólitos deuterados ativos (HTBZ), a-HTBZ e bHTBZ. Dependência de dose linear de Cmáx e AUC foi observada para os metabólitos ativos após doses únicas ou múltiplas de deutetrabenazina (6 mg a 24 mg e 7,5 mg duas vezes ao dia a 22,5 mg duas vezes ao dia).
Absorção
Após a administração oral de deutetrabenazina, a extensão da absorção é de, pelo menos, 80%. Concentrações plasmáticas de deutetrabenazina geralmente estão abaixo do limite de detecção após a dosagem oral. Concentrações plasmáticas de pico (Cmáx) de aHTBZ e b-HTBZ deuterados são atingidas dentro de 3 a 4 horas após a dosagem.
Efeito dos Alimentos
Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade do AUSTEDO^® (deutetrabenazina) foram estudados em indivíduos que receberam uma dose única com e sem alimentos. Os alimentos não tiveram efeito na área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) de a-HTBZ ou b-HTBZ, embora a Cmáx tenha sido elevada em aproximadamente 50% na presença de alimentos (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Distribuição
O volume de distribuição médio (Vc/F) dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ de AUSTEDO^® (deutetrabenazina) é de aproximadamente 500L e 730L, respectivamente.
Resultados de estudo dePET-scan em humanos mostram que após a injeção intravenosa de ¹¹C-tetrabenazina marcada ou um a-HTBZ, a radioatividade é rapidamente distribuída ao cérebro, com a maior ligação ao corpo estriadoe a menor ligação ao córtex.
A ligação proteica in vitro de tetrabenazina, a-HTBZ e b-HTBZ foi examinada no plasma humano para concentrações variando de 50 a 200 ng/mL. A ligação de tetrabenazina variou de 82% a 85%, a ligação de a-HTBZ variou de 60% a 68% e a ligação de b-HTBZ variou de 59% a 63%.
Eliminação
AUSTEDO^® (deutetrabenazina) é primariamente eliminado por via renal na forma de metabólitos.
A meia-vida total da deutetrabenazina é de aproximadamente 9 a 10 horas.
Os valores de depuração medianos (CL/F) dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ de AUSTEDO^® são de aproximadamente 47 L/hora e 70 L/hora, respectivamente, na população de pacientes com doença de Huntington.
Metabolismo
Experimentos in vitro em microssomas de fígado humano demonstram que a deutetrabenazina é extensivamente biotransformada, principalmente por carbonil reductase, aos seus principais metabólitos ativos, a-HTBZ e b-HTBZ, que são subsequentemente metabolizados primariamente por CYP2D6, com contribuições secundárias de CYP1A2 e CYP3A4/5, para formar diversos metabólitos importantes.
Excreção
Em um estudo de balanço de massa em 6 indivíduos saudáveis, 75% a 86% da dose de deutetrabenazina foram excretadas na urina e recuperação fecal foi responsável por 8% a 11% da dose. A excreção urinária dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ de deutetrabenazina corresponde a menos de 10% da dose administrada. Conjugados de sulfato e glicuronídeo dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ de deutetrabenazina, bem como produtos de metabolismo oxidativo, são responsáveis pela maioria dos metabólitos na urina.
Populações Específicas
Pacientes do Sexo Masculino e do Sexo Feminino
Não há influência aparente do sexo na farmacocinética dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ da deutetrabenazina.
Pacientes com Disfunção Renal
Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da disfunção renal na PK de AUSTEDO^®.
Pacientes com Disfunção Hepática
O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos primários não foi estudado. Entretanto, em um estudo clínico conduzido para avaliar o efeito da disfunção hepática na farmacocinética da tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, a exposição a a-HTBZ e b-HTBZ foi até 40% maior nos pacientes com disfunção hepática e a Cmáx média da tetrabenazina nos pacientes com disfunção hepática foi de até 190 vezes maior do que nos indivíduos saudáveis (vide item 4.CONTRA-INDICAÇÕES).
Metabolizadores de CYP2D6 Fracos
Embora a farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos não tenha sido sistematicamente avaliada em pacientes que não expressam a enzima metabolizadora do medicamento CYP2D6, é provável que a exposição aos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ seria elevada de forma similar a tomar inibidores de CYP2D6 fortes (aproximadamente 3 vezes) (vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Estudos de Interação Medicamentosa
A deutetrabenazina, a-HTBZ e b-HTBZ não foram avaliados em estudos in vitro para indução ou inibição de enzimas CYP ou interação com glicoproteínas P. Os resultados dos estudos in vitro de tetrabenazina não sugerem que a tetrabenazina ou seus metabólitos a-HTBZ ou b-HTBZ são prováveis de resultar em inibição clinicamente significativa de CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A. Estudos in vitro sugerem que nem a tetrabenazina nem seus metabólitos aHTBZ ou b-HTBZ são prováveis de resultar em indução clinicamente significativa de CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Nem a tetrabenazina nem seus metabólitos a-HTBZ ou b-HTBZ são prováveis de serem um substrato ou inibidor de glicoproteína P em concentrações clinicamente relevantes in vivo.
Os metabólitos de deutetrabenazina, ácido 2-metilpropanóico de b-HTBZ (M1) e monohidroxi-tetrabenazina (M4), foram avaliados em um painel de estudos de interação medicamentosa in vitro; os resultados indicam que não se espera que M1/M4 causem interações medicamentosas clinicamente relevantes.
Inibidores da CYP2D6
Estudos in vitro indicam que os metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ da deutetrabenazina são substratos de CYP2D6. O efeito da inibição de CYP2D6 na farmacocinética de deutetrabenazina e seus metabólitos foi estudado em 24 indivíduos saudáveis após uma única dose de 22,5 mg de deutetrabenazina, administrada após 8 dias da administração do inibidor de CYP2D6 forte, paroxetina, a 20 mg diariamente. Na presença de paroxetina, a exposição sistêmica (AUCinf) de a-HTBZ foi 1,9 vez maior e b-HTBZ foi 6,5 vezes maior, resultando em aumento de aproximadamente 3 vezes na AUCinf para (a?b)-HTBZ total. A paroxetina diminuiu a depuração dos metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ do AUSTEDO^® com aumentos correspondentes na meia-vida média de aproximadamente 1,5 e 2,7 vezes, respectivamente. Na presença de paroxetina, as Cmáx de a-HTBZ e b-HTBZ foram 1,2 e 2,2 vezes maiores, respectivamente.
O efeito de inibidores de CYP2D6 moderados ou fracos, como duloxetina, terbinafina, amiodarona ou sertralina na exposição da deutetrabenazina e seus metabólitos não foi avaliado.
Digoxina
AUSTEDO^® não foi avaliado com relação à interação com digoxina. A digoxina é um substrato de glicoproteína P. Um estudo em indivíduos saudáveis mostrou que a tetrabenazina (25 mg duas vezes ao dia durante 3 dias) não afetou a biodisponibilidade da digoxina, sugerindo que nessa dose, a tetrabenazina não afeta a glicoproteína P no trato intestinal. Estudos in vitro também não sugerem que a tetrabenazina ou seus metabólitos são inibidores de glicoproteína P.
Carcinogênese, Mutagênese, Disfunção da Fertilidade
Carcinogênese
Nenhum estudo de carcinogênese foi realizado com deutetrabenazina.
Nenhum aumento nos tumores foi observado nos camundongos p53^+/-transgênicos tratados oralmente com tetrabenazina em doses de 0, 5, 15 e 30 mg/kg/dia durante 26 semanas.
Mutagênese
A deutetrabenazina e seus metabólitos a-HTBZ e b-HTBZ deuterados foram negativos nos ensaios in vitro (mutação reversa bacteriana e aberração cromossômica nos linfócitos do sangue periférico humanos) na presença ou ausência de ativação metabólica e no ensaio de micronúcleo in vivo nos camundongos.
Disfunção da Fertilidade
Os efeitos da deutetrabenazina na fertilidade não foram avaliados. A administração oral de deutetrabenazina (doses de 5, 10 ou 30 mg/kg/dia) a ratos fêmeas durante 3 meses resultou na interrupção do ciclo estral em todas as doses; a menor dose testada foi semelhante à dose humana máxima recomendada (48 mg/dia) em uma base de área da superfície corporal (mg/m²).
A administração oral de tetrabenazina (doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/dia) a ratos fêmeas antes e durante todo o acasalamento e continuando até o dia 7 da gestação, resultou em ciclicidade estral interrompida em doses maiores do que 5 mg/kg/dia. Nenhum efeito no acasalamento e nos índices de fertilidade ou nos parâmetros de esperma (motilidade, contagem, densidade) foi observado quando machos foram tratados oralmente com tetrabenazina em doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/dia antes e durante todo o acasalamento com fêmeas não tratadas.

4. CONTRAINDICAÇÕES
AUSTEDO^® é contraindicado para pacientes:
•Com ideação suicida ou que apresentam depressão não-tratada ou inadequadamente tratada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS EPRECAUÇÕES).
•Com disfunção hepática (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)
•Tomando reserpina. No mínimo, 20 dias devem se passar após interrupção de reserpina antes de iniciar o tratamento com AUSTEDO^® (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
•Tomando inibidores da monoamina oxidase (iMAOs). AUSTEDO^® não deve ser usado em combinação com um iMAO oudentro de 14 dias da descontinuação da terapia com um iMAO (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
•Tomando inibidores de VMAT2, como tetrabenazina ou valbenazina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Depressão e Ideação Suicida em Pacientes com Doença de Huntington
Pacientes com doença de Huntington apresentam risco elevado de depressão e ideação ou comportamentos suicidas (suicidalidade). AUSTEDO^® pode aumentar o risco de suicidalidade em pacientes com doença de Huntington.
Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, de 12 semanas, ideação suicida foi relatada em 2% dos pacientes tratados com AUSTEDO^®, em comparação com nenhum paciente recebendo placebo; nenhuma tentativa de suicídio e nenhum suicídio foram relatados. Depressão foi relatada por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO^®.
Ao considerar o uso de AUSTEDO^®, o risco de suicidalidade deve ser equilibrado com a necessidade de tratamento da coreia. Todos os pacientes tratados com AUSTEDO^® devem ser observados com relação a depressão e/ou suicidalidade nova ou piorada. Se depressão ou suicidalidade não forem resolvidas, considerar a descontinuação do tratamento com AUSTEDO^®.
Os pacientes, seus cuidadores e famílias devem ser informados dos riscos de depressão, piora da depressão e suicidalidade associados com AUSTEDO^® e devem ser instruídos para relatar comportamentos preocupantes prontamente ao médico responsável pelo tratamento. Os pacientes com doença de Huntington que manifestam ideação suicida devem ser avaliados imediatamente.
Piora Clínica e Eventos Adversos em Pacientes com Doença de Huntington
Doença de Huntington é um transtorno progressivo caracterizado por alterações no humor, na cognição, coreia, rigidez e capacidade funcional. Inibidores de VMAT2, incluindo AUSTEDO^®, podem causar uma piora no humor, na cognição, na rigidez e na capacidade funcional.
Os prescritores devem periodicamente reavaliar a necessidade do AUSTEDO^® em seus pacientes, avaliando o efeito na coreia e os possíveis efeitos adversos, incluindo sedação/sonolência, depressão e suicidalidade, parkinsonismo, acatisia, inquietação e declínio cognitivo. Pode ser difícil distinguir entre reações adversas e progressão da doença subjacente; diminuir a dose ou interromper o medicamento pode ajudar o médico a distinguir entre as duas possibilidades. Em alguns pacientes, a própria coreia subjacente pode melhorar com o tempo, diminuindo a necessidade do AUSTEDO^®.
Prolongamento de QTc
Tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, causa um aumento (aproximadamente 8 mseg) no intervalo QT corrigido (QTc).
Um prolongamento de QT clinicamente relevante pode ocorrer em alguns pacientes tratados com AUSTEDO^® que são metabolizadores de CYP2D6 fracos ou recebem a coadministração de um inibidor de CYP2D6 forte (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Para pacientes que são metabolizadores de CYP2D6 fracos ou estão tomando um inibidor de CYP2D6 forte, redução de dose pode ser necessária (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). O uso de AUSTEDO^® em combinação com outros medicamentos que são conhecidos por prolongarem o QTc pode resultar em prolongamentos de QT clinicamente significativos (vide item 6.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Para pacientes exigindo doses de AUSTEDO^® maiores do que 24 mg por dia que estão usando AUSTEDO^® com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o QTc, avaliar o intervalo QTc antes e após aumentar a dose de AUSTEDO^® ou outras medicações que são conhecidas por prolongarem o QTc.
AUSTEDO^® deve também ser evitado em pacientes com síndrome de QT longo congênita e em pacientes com um histórico de arritmias cardíacas. Certas circunstâncias podem aumentar o risco da ocorrência de torsade de pointes e/ou morte súbita em associação com o uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc, incluindo (1) bradicardia, (2) hipocalemia ou hipomagnesemia; (3) uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; e (4) presença de prolongamento congênito do intervalo QT.
Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS)
Um complexo de sintomas potencialmente fatais, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS), foi relatado em associação com medicamentos que reduzem a transmissão dopaminérgica. Enquanto NMS não foi observada em pacientes recebendo AUSTEDO^®, foi observada em pacientes recebendo tetrabenazina (um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado). Os médicos devem ser alertados aos sinais e sintomas associados com a NMS. Manifestações clínicas de NMS são hiperpirexia, rigidez muscular, status mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulsação ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. O diagnóstico de NMS pode ser complicado; outra doença médica séria (por exemplo, pneumonia, infecção sistêmica) e transtornos extrapiramidais inadequadamente tratados podem apresentar sinais e sintomas semelhantes. Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, insolação, febre de origem medicamentosa e patologia do sistema nervoso central primária.
O gerenciamento da NMS deve incluir (1) descontinuação imediata do AUSTEDO^®; (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes para os quais tratamentos específicos estão disponíveis. Não há acordo geral sobre regimes de tratamento farmacológico específicos para NMS.
Recorrência de NMS foi relatada com a retomada da terapia medicamentosa. Se o tratamento com AUSTEDO^® for necessário após a recuperação da NMS, os pacientes devem ser monitorados com relação a sinais de recorrência.
Acatisia, Agitação e Inquietação
AUSTEDO^® pode aumentar o risco de acatisia, agitação e inquietação em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.
Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, de 12 semanas em pacientes com doença de Huntington, acatisia, agitação ou inquietação foram relatadas por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO^®, em comparação com 2% dos pacientes recebendo placebo; em pacientes com discinesia tardia, 2% dos pacientes tratados com AUSTEDO^® e 1% dos pacientes recebendo placebo
apresentaram esses eventos.
Os pacientes recebendo AUSTEDO^® devem ser monitorados com relação a sinais e sintomas de inquietação e agitação, já que estes podem ser indicadores de desenvolvimento de acatisia. Se um paciente desenvolver acatisia durante tratamento com AUSTEDO^®, a dose de deutetrabenazina deve ser reduzida; alguns pacientes podem exigir a descontinuação da terapia.
Parkinsonismo
AUSTEDO^® pode causar parkinsonismo em pacientes com doença de Huntington ou discinesia tardia. Parkinsonismo também foi observado com uso de outros inibidores de VMAT2.
Devido ao fato de rigidez poder se desenvolver como parte do processo de doença subjacente na doença de Huntington, pode ser difícil distinguir entre parkinsonismo induzido por medicamento potencial e progressão da doença de Huntington subjacente. Parkinsonimo induzido por medicamentos tem o potencial de causar mais incapacidade funcional do que coreia não-tratada para alguns pacientes com doença de Huntington.
Casos de pós-comercialização de parkinsonismo em pacientes tratados com AUSTEDO^® para discinesia tardia foram relatados. Sinais e sintomas em casos relatados incluíram bradicinesia, distúrbios da marcha, que levaram a quedas em alguns casos e o surgimento ou a piora de tremor. Na maioria dos casos, o desenvolvimento de parkinsonismo ocorreu dentro das primeiras duas semanas após o início ou o aumento da dose de AUSTEDO^®. Em casos nos quais informações clínicas de acompanhamento estavam disponíveis, parkinsonismo foi relatado como resolvendo-se após a descontinuação da terapia com AUSTEDO^®.
Se um paciente desenvolver parkinsonismo durante tratamento com AUSTEDO^®, sua dose deve ser reduzida; alguns pacientes podem exigir a descontinuação da terapia.
Sedação e Sonolência
A sedação é uma reação adversa limitante da dose comum de AUSTEDO^®. Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, de 12 semanas examinando pacientes com doença de Huntington, 11% dos pacientes tratados com AUSTEDO^® relataram sonolência, em comparação com 4% dos pacientes recebendo placebo e 9% dos pacientes tratados com AUSTEDO^® relataram fadiga em comparação com 4% dos pacientes tratados com placebo.
Para manter a segurança deles ou de outros, os pacientes não devem realizar atividades exigindo alerta mental, como operar um veículo motorizado ou operar maquinário perigoso, até que eles estejam recebendo dose de manutenção de AUSTEDO^® e saberem como o medicamento os afeta.
Hiperprolactinemia
Níveis de prolactina séricos não foram avaliados no programa de desenvolvimento de AUSTEDO^®. A tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, eleva as concentrações de prolactina séricas nos humanos. Após a administração de 25 mg de tetrabenazina a voluntários saudáveis, níveis de picos plasmáticos de prolactina aumentaram 4 a 5 vezes.
Experimentos de cultura tecidual indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama humanos é dependente da prolactina in vitro, um fator de importância potencial se AUSTEDO^® estiver sendo considerado para uma paciente com câncer de mama previamente detectado. Embora amenorreia, galactorreia, ginecomastia e impotência possam ser causadas por concentrações de prolactina sérica elevadas, a significância clínica de concentrações de prolactina sérica elevadas para a maioria dos pacientes é desconhecida.
Aumento crônico nos níveis de prolactina sérica (embora não avaliados nos programas de desenvolvimento do AUSTEDO^® ou da tetrabenazina) foi associado com níveis baixos de estrogênio e risco elevado de osteoporose. Se houver uma suspeita clínica de hiperprolactinemia sintomática, teste laboratorial adequado deve ser realizado e deve-se considerar a descontinuação de AUSTEDO^®.
Ligação aos Tecidos Contendo Melanina
A deutetrabenazina e seus metabólitos se ligam aos tecidos contendo melanina, podendo se acumular nesses tecidos com o tempo. Isso cria a possibilidade de que o AUSTEDO^® possa causar toxicidade nestes tecidos após o uso prolongado. Exames oftalmológicos e exames microscópicos dos olhos não foram conduzidos nos estudos de toxicidade crônica em espécies pigmentadas, como cães. Monitoramento oftalmológico em humanos foi inadequado para excluir a possibilidade de ocorrência de lesão após a exposição de longo prazo.
A relevância clínica da ligação de deutetrabenazina aos tecidos contendo melanina é desconhecida. Embora não haja nenhuma recomendação específica para monitoramento oftalmológico periódico, os prescritores devem estar cientes da possibilidade de efeitosoftalmológicos de longo prazo (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Gravidez
Não há dados sobre o risco de problemas no desenvolvimento fetal associado com o uso de AUSTEDO^® em mulheres grávidas. A administração de deutetrabenazina a ratas durante a organogênese não produziu nenhum efeito adverso claro no desenvolvimento embriofetal. Entretanto, a administração de tetrabenazina as ratas durante toda a gravidez e lactação resultou em um aumento nos natimortos e na mortalidade pós-natal da cria (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Dados em Animais).
Dados em Animais
A administração oral de deutetrabenazina (5, 10 ou 30 mg/kg/dia) ou tetrabenazina (30 mg/kg/dia) em ratas prenhes durante a organogênese não teve nenhum efeito claro no desenvolvimento embriofetal. A maior dose testada foi 6 vezes a dose humana recomendada máxima de 48 mg/dia, em uma base da área da superfície corporal (mg/m²).
Os efeitos da deutetrabenazina quando administrada durante a organogênese a coelhas ou durante a gravidez e lactação às ratas não foram avaliados.
Tetrabenazina não teve efeitos no desenvolvimento embriofetal quando administrada a coelhas prenhes durante o período de organogênese em doses orais de até 60 mg/kg/dia. Quando tetrabenazina foi administrada a ratas prenhes (doses de 5, 15 e 30 mg/kg/dia) do início da organogênese até o período de lactação, um aumento nos natimortos e na mortalidade pós-natal das crias foi observado em 15 e 30 mg/kg/dia e maturação do filhote retardada foi observada em todas as doses.
Lactação
Não há dados sobre a presença de deutetrabenazina ou seus metabólitos no leite materno, os efeitos no bebê lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite.
Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe com relação ao AUSTEDO^® e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê lactente a partir do AUSTEDO^® ou a partir da condição materna subjacente.
Categoria C de risco na gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia de AUSTEDO^® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para o tratamento de coreia associada à Doença de Huntington ou para o tratamento de discinesia tardia.. Síndrome de Tourette AUSTEDO^® não é aprovado para o uso em pacientes pediátricos para o tratamento de Síndrome de Tourette.
AUSTEDO^® foi estudado em dois estudos randomizados, duplo-cego e controlados por placebo em pacientes pediátricos de 6 a 16 anos com síndrome de Tourette. Um estudo avaliou doses fixas de AUSTEDO^® (deutetrabenezina) durante 8 semanas; o outro avaliou doses flexíveis de AUSTEDO^® ao longo de 12 semanas. Os estudos incluíram um total de 274 pacientes pediátricos que receberam pelo menos uma dose de AUSTEDO^® ou placebo. As seguintes reações adversas foram relatadas em frequências de pelo menos 5% dos pacientes pediátricos tratados com AUSTEDO^® (deutetrabenezina) e com maior incidência do que em pacientes pediátricos recebendo placebo (AUSTEDO^® vs placebo): cefaleia (inclui: enxaqueca, enxaqueca com aura e cefaleia; 13 % vs 9%), sonolência (inclui: sedação, hipersonia e sonolência; 11% vs 2%), fadiga (8% vs 3%), aumento do apetite (5% vs < 1%) e ganho de peso (5% vs < 1%).
Uso em idosos
Estudos clínicos do AUSTEDO^® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se essa população responde diferentemente de indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens. No geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, comumente começando na extremidade inferior da variação de dosagem, refletindo a maior frequência da disfunção renal e cardíaca e da doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Insuficiência Renal
Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética da deutetrabenazina.
Disfunção hepática
O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos primários não foi estudado; entretanto, em um estudo clínico conduzido com tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, houve um grande aumento na exposição à tetrabenazina e seus metabólitos ativos em pacientes com disfunção hepática. A significância clínica dessa exposição elevada não foi avaliada, mas devido às preocupações de um maior risco de re

Dizeres legais.

MS n°: 1.5573.0058
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/11/2021.